Лекарственные поражения печени – «темная сторона» медикаментозной терапии

Статья в формате PDF

За последние десятилетия распространенность лекарственных поражений печени (ЛПП) многократно возросла, стойкая тенденция к дальнейшему росту сохраняется и в настоящий момент. Поскольку ЛПП является диагнозом исключения и часто воспринимается лечащим врачом как побочный эффект, то лечение либо отсутствует, либо назначается с большим опозданием.

Отличить симптомы основного заболевания от побочных эффектов терапии порой бывает действительно непросто, и во многих случаях ЛПП диагностируются поздно или вообще рассматриваются вне связи с при­емом медикаментов. Однако, согласно имеющимся в литературе сведениям, ЛПП встречаются в общей медицинской практике с частотой как минимум 1 случай на 1 тыс. пролеченных пациентов, составляя 10% всех побочных реакций медикаментозной терапии. В структуре нежелательных явлений, связанных с приемом препаратов, частота лекарственных гепатитов варьирует в пределах от 1 до 28%. Истинная распространенность ЛПП представляется еще более высокой. Примерно у 2% больных, госпитализированных по поводу желтухи, ее причиной оказываются лекарства. В США в 25% случаев фульминантная печеночная недостаточность обусловлена применением медикаментов (Полунина Т. Е., Маев И. В., 2011; Еремина Е. Ю., 2012). При обследовании больных с хроническим гепатитом неясной этиологии в 10% случаев изменение лабораторных показателей можно связать с приемом лекарств. Среди больных старше 50 лет этот показатель достигает 40% (Хомерики С. Г., Хомерики Н. М., 2012).

Достаточно высокие показатели распространенности ЛПП во многом связаны со свободным доступом населения к безрецептурным лекарственным средствам. С одной стороны, продвижение многих безрецептурных препаратов подкреплено достаточно агрессивной рекламой, с другой – большинство конечных потребителей (и, к сожалению, некоторые врачи) уверены в безопасности средств, отпускаемых без рецепта (например, фитопрепаратов), и не располагают информацией о возможных побочных эффектах. Между тем, в 2014 году в The American Journal of Gastroenterology были опубликованы клинические рекомендации по ведению пациентов с ЛПП (Chalasani N. P., Hayashi P. H. et al., 2014). В данных рекомендациях подчеркивается, что противомикробные средства, фитопрепараты и биологически активные пищевые добавки (БАД) занимают лидирующие позиции среди причин ЛПП в западных странах. Антибиотики как основной класс лекарственных средств, приводящих к ЛПП, отмечены и другими авторами (Devarbhabi H., 2012). Наибольшее значение в развитии ЛПП вследствие приема антибактериальных препаратов имеют аминопенициллины (табл.).

Поскольку ЛПП – это диагноз исключения, важно тщательное изучение анамнеза. В этой связи врачу необходимо помнить, что любое лекарственное средство, растительный препарат или БАД могут привести к развитию ЛПП (Еремина Е. Ю., 2012). Помимо антибиотиков, растительных препаратов и БАД, ЛПП наиболее часто обусловливают гормональные контрацептивы, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антигистаминные, пероральные сахароснижающие, системные противогрибковые и противотуберкулезные средства. Некоторые препараты не вызывают клиническую картину острого лекарственного гепатита или холестаза, а приводят к прогрессирующему в течение месяцев и лет повреждению печени. К таким препаратам относятся метотрексат, азатиоприн, оральные контрацептивы, тамоксифен (Devarbhabi H., 2012).

Факторы риска ЛПП чрезвычайно многообразны и условно разделены на внешние и внутренние. К внешним относятся употребление алкоголя, одновременный прием нескольких медикаментов, аллергические реакции на лекарственное средство в анамнезе. Отдельное значение имеют доза, длительность и способ введения препарата, особенности его фармакокинетики и иммуногенность. К внутренним факторам риска можно причислить женский пол, генетическую предрасположенность (различия в активности ферментов, метаболизирующих лекарства), возраст старше 40 лет, беременность, ожирение, кахексию, сопутствующие хронические заболевания печени, почек, сердца. Одну из ключевых ролей в возникновении ЛПП играет полипрагмазия. Так, при одновременном приеме 6 препаратов вероятность ЛПП достигает 80%, а нерациональные сочетания лекарственных средств являются причиной 35% ЛПП.

Имеется определенная специфика развития ЛПП у различных категорий пациентов. У детей ЛПП развиваются редко. У женщин в постменопаузе печень особенно чувствительна к НПВП, у молодых пациентов – к парацетамолу и ацетилсалициловой кислоте, у пожилых – к противотуберкулезным препаратам, нитрофуранам и другим антибиотикам. Пациенты, имеющие хронические заболевания печени (неалкогольный стеатоз, вирусный гепатит и т.  д.), более подвержены гепатотоксическому воздействию лекарственных средств и их метаболитов. Группу риска также составляют беременные, особенно с различными формами гестозов, жировым гепатозом, внутрипеченочным холестазом, принимавшие ранее пероральные контрацептивы, перенесшие процедуру экстракорпорального оплодотворения. В литературе имеются данные о том, что потенциально фатальное осложнение, наблюдаемое у данного контингента, – острая жировая печень беременных, – в 21% случаев ассоциируется с приемом лекарств (Еремина Е. Ю., 2012).

Холестаз – одно из самых частых проявлений ЛПП. В отличие от лекарственных гепатитов холестатический вариант ЛПП характеризуется меньшей летальностью и является более доброкачественным. Однако именно холестатические варианты ЛПП чаще приобретают затяжное и хроническое течение (Devarbhabi H., 2012). В ряде случаев к нарушению оттока желчи присоединяется поражение желчных протоков по типу острого или хронического холангита. Различают канальцевый, паренхиматозно-канальцевый и внутрипротоковый холестаз. ЛПП по типу канальцевого холестаза часто связано с приемом гормональных препаратов, имеющих в своем составе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо (андрогенов и эстрогенов), а также циклоспорина А. Клинически у таких пациентов наблюдаются кожный зуд при незначительном уровне билирубинемии и транзиторное увеличение трансаминаз. Повышение щелочной фосфатазы регистрируется не всегда, часто ее концентрация остается в пределах нормы. Для внутрипротокового холестаза характерно заполнение протоков и канальцев сгустками концентрированной желчи без воспалительной реакции в окружающих тканях. Данный тип ЛПП встречается довольно редко.

Паренхиматозно-канальцевый холестаз – наиболее частый вариант холестатического синдрома у пациентов с ЛПП, которому наряду с нарушением оттока желчи присуще значительное повреждение гепатоцитов, что связывают с иммунным поражением клеток печени. При этом варианте холестатического синдрома клинические проявления холестаза могут сохраняться в течение нескольких месяцев и даже лет, несмотря на отмену причинного препарата. Паренхиматозно-канальцевый холестаз чаще всего вызывают хлорпромазин, сульфанил­амиды, полусинтетические и синтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин), некоторые пероральные сахароснижающие препараты (гликлазид, глибенкламид) (Хомерики С. Г., Хомерики Н. М., 2012).

Перечисленные выше медикаменты широко используются в клинической практике у пациентов всех возрастов и категорий. Это означает, что врач любой специальности потенциально может столкнуться с ЛПП на фоне стандартной, адекватно назначенной терапии. Пациенты с установленным ЛПП должны проходить клиническое и биохимическое обследование до полного разрешения процесса. К сожалению, примерно у 15-20% пациентов острое ЛПП приобретает хроническое течение, поэтому отмены препарата, вызвавшего данное состояние, недостаточно; требуется профильное лечение.

Как показывают клинические наблюдения, лечение тяжелых ЛПП кортикостероидами (в режиме пульс-терапии или последовательного снижения дозы) и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) является безопасным методом и приводит к более быстрому снижению уровней билирубина и транс­аминаз, чем отсутствие соответствующей терапии (Wree A. et al., 2011). УДХК (наряду с аллопуринолом и мелатонином) обладает терапевтическим потенциалом в защите от циклоспорининдуцированного повреждения печени (Akbulut S. et al., 2015). УДХК также зарекомендовала себя как эффективный гепатопротектор при ЛПП, вызванном амоксициллином/клавуланатом (El-Sherbiny G.A. et al., 2009). Эти данные позволяют рекомендовать УДХК в качестве препарата выбора при ЛПП, сопровождающихся холестазом.

Урсохол – современный препарат УДХК отечественного производства, который обладает широким спектром терапевтических эффектов, в том числе холеретическим, литолитическим, гипохолестеринемическим, цитопротекторным, антиапоптотическим, антифиб­ротическим, антиоксидантным, иммуномодулирующим. Молекула УДХК способна встраиваться в фосфолипидный слой клеточной мембраны, делая ее более устойчивой по отношению к повреждающим факторам. Урсохол снижает всасывание холестерина в кишечнике, его синтез в печени и экскрецию в желчь, уменьшает литогенность и улучшает реологические свойства желчи.

Антихолестатические свойства Урсохола реализуются путем снижения концентрации токсичных для печеночной клетки желчных кислот через активацию Са²⁺-зависимой протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах. Кроме того, Урсохол как холеретик индуцирует выделение желчи, богатой бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и более активному выведению токсичных желчных кислот через кишечник. Литолитическую активность Урсохол демонстрирует путем формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, что предупреждает образование и стимулирует растворение холестериновых камней. Снижение всасывания холестерина в кишечнике и уменьшение его синтеза в печени объясняют гипохолестеринемическое действие препарата. Иммуномодулирующий эффект Урсохола обусловлен уменьшением экспрессии антигенов гистосовместимости HLA‑1 на гепатоците и HLA‑2 на холангиоците, нормализацией активности естественных киллеров, снижением продукции сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксичных Т-лимфоцитов и уменьшением повреждения печеночной паренхимы иммуноглобулинами. Антифибротическое влияние выражается в снижении апоптозиндуцированной активации звездчатых клеток печени, ответственных за фиброгенез, уменьшении уровня маркеров фиброгенеза, стабилизации цитохрома Р450 и щелочной фосфатазы, подавлении коллагенообразования. УДХК достоверно замедляет прогрессирование фиброза у пациентов с первичным билиарным циррозом и снижает риск развития варикозного расширения вен пищевода. Благодаря блокаде высвобождения свободных радикалов и торможению процессов перекисного окисления липидов Урсохол оказывает антиоксидантный эффект.

Описанные эффекты позволяют рекомендовать Урсохол к применению в лечении пациентов с медикаментозным повреждением печени и синдромом холестаза, поскольку молекула УДХК эффективно воздействует на все патогенетические звенья ЛПП.

Таким образом, ЛПП – серьезная проблема современной медицины, которая выходит за рамки гепатологии. К ЛПП может приводить прием антибактериальных средств, гормональных контрацептивов, сахароснижающих, антигистаминных медикаментов, а также растительных препаратов и БАД. Синдром холестаза – одно из наиболее частых клинических проявлений ЛПП. Учитывая иммунно-воспалительный патогенез холестаза при ЛПП, можно утверждать, что УДХК является оптимальной молекулой для лечения ЛПП. ­Урсохол – современный украинский препарат УДХК, обладающий гепатопротекторным, холеретическим, иммуномодулирующим, антиапоптотическим и антифибротическим эффектами, необходимыми для терапии ЛПП.

Подготовила Мария Марчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (425), лютий 2018 р.