Ібранс (палбоцикліб): успішний досвід застосування в Україні

Рак молочної залози (РМЗ), безумовно, є однією з актуальних проблем сучасної онкології. В Україні РМЗ посідає перше місце серед онкологічних захворювань у жінок. За даними Національного канцер-реєстру України за 2015-2016 рр., IV стадію хвороби діагностовано у 7,7% жінок, які вперше захворіли на РМЗ, і прогноз для них, як відомо, несприятливий. Про сучасні підходи, а також нові можливості лікування метастатичного РМЗ (мРМЗ) розповідає завідувач відділу хіміотерапії Львівського державного онкологічного регіонального лікувально-діагностичного центру, кандидат медичних наук, доцент Ярослав Васильович Шпарик.

? Які підходи до лікування естроген-рецептор-позитивного  HER2-негативного (ER+/HER2-) мРМЗ наразі використовують в Україні?

– Гормонотерапія посідає одне з провідних місць у комплексному лікуванні РМЗ. Вона дає змогу знизити продукцію естрогенів і блокувати їх вплив на пухлинні клітини. Зараз в Україні у першій і другій лініях терапії використовують антиестрогени (тамоксифен) та інгібітори ароматази (летрозол, анастрозол, екземестан). Якщо якийсь із цих препаратів виявився неефективним, призначають фулвестрант. Інші гормональні засоби, такі як естрогени й андрогени, – ​це вже радше історія.

Ще одним важливим напрямом лікування жінок молодого віку з гормоночутливими пухлинами є припинення функції яєчників, що досягається або хірургічними, або медикаментозними методами за допомогою аналогів рилізинг-­фактора лютеїнізуючого гормону (гозерелін, трипторелін). Таргетну терапію застосовують у разі резистентності до інгібіторів ароматази. Однією з опцій є введення екземестану й еверолімусу, але це досить токсичний метод, тому особливої популярності в рутинній практиці він не набув. Крім того, можливе використання хіміотерапії (ХТ) у поєднанні з таргетними препаратами чи без них. 

 ? У яких випадках при лікуванні ER+/HER2- мРМЗ перевагу надають гормонотерапії, а в яких – ​ХТ?

– Перевагу надають гормонотерапії, якщо у пацієнтки є метастази у м’яких тканинах чи кістках, але немає метастазів у життєво важливих органах. У разі прогресування захворювання без істотних змін у легенях, печінці або ­інших ­органах пацієнткам також показана гормональна ­терапія.

Хіміотерапія є варіантом вибору у жінок з метастазуванням пухлинних клітин у життєво важливі органи. Водночас хвора повинна мати резерв сил і відносно задовільний зага­льний стан для того, щоб перенести терапію ­цитостатиками.

? Які терапевтичні опції на сьогодні здатні забезпечити максимальну ефективність терапії?

– До середини 2016 р. найвищою ефективністю характеризувалася терапія інгібіторами ароматази, зокрема летрозолом, анастрозолом, вони були препаратами першої лінії при РМЗ у пацієнток у період постменопаузи або в штучній менопаузі. Ефективність «чистої» гормонотерапії у паліативному режимі давала змогу досягти плато виживаності без прогресування (ВБП) на рівні 10-14 міс, тому вчені почали працювати над тим, як підсилити дію інгібіторів ароматази. Вже на той час досліджувалась роль таргетної терапії, але до 2015 р. жоден з цих лікарських засобів не ­показав переваги.

Близько 10 років тому було синтезовано препарат, який впливає на дуже цікаву мішень у клітинному циклі – ​циклінзалежну кіназу 4/6 (CDK4/6). Саме CDK4/6 є ключовим регулятором клітинного циклу, який ініціює клітинну прогресію від фази росту (G1) до фаз, пов’язаних із реплікацією ДНК (S); гіперактивація CDK4/6 призводить до втрати контролю над проліферацією. Активність цього ферменту часто зростає при РМЗ, що експресує рецептори естрогенів (ЕR+). Діючи на CDK4/6, можна зупини поділ клітини.

У групі інгібіторів активності CDK4/6 першим був синтезований палбоцикліб. Ранні дослідження показали його перспективність, у зв’язку з чим було розпочато клінічне дослідження ІІ фази PALOMA‑1. Згідно з його результатами, летрозол у комбінації з палбоциклібом у першій лінії збільшили ВБП приблизно на 50% у пацієнток з ER+/HER2- мРМЗ. Якщо середня тривалість ВБП при монотерапії летрозолом становила 12,2 міс, то із застосуванням комбінованої терапії цей показник підвищився до 20,4 міс. У січні 2015 р. у журналі The Lancet були опубліковані перші результати цього дослідження. Варто відзначити, що серед авторів є принаймні 4 українських онкологи. У лютому 2015 р. Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (FDA) США за прискореною процедурою надало схвалення палбоциклібу в комбінації з летрозолом, це був фактично прорив у лікуванні гормоночутливого РМЗ.

У 2017 р. FDA дещо видозмінило формулювання: відтепер у першій лінії терапії дозволено використовувати не тільки летрозол, а й будь-який з інгібіторів ароматази.

Для підтвердження результатів було розпочато дослідження III фази PALOMA‑2, в якому взяли участь понад 600 хворих. Було показано, що палбоцикліб з летрозолом значно збільшує час до прогресування порівняно з монотерапією летрозолом (24,8 проти 14,5 міс).

Історично жінок у період пре- і перименопаузи виключали з досліджень III фази з вивчення застосування гормонотерапії при задавненому РМЗ. Дотепер PALOMA‑3 є першим і найбільшим реєстраційним дослідженням III фази з вивчення гормонорезистентності, 21% його учасниць становили пацієнтки у період пре-/перименопаузи. Це дослідження не лише показало ефективність гормонотерапії у жінок молодого віку, а й розширило показання до застосування фул­вестранту (затверджено FDA). У групі комбінованої терапії медіана ВБП становила 9,2 міс, а в групі фулвестранту – ​3,8 міс. Це насправді величезне досягнення, у 2016 р. FDA схвалило застосування цієї комбінації у другій лінії терапії гормоночутливого РМЖ.

Інгібітори ароматази в комбінації з палбоциклібом сьогодні входять у світові рекомендації з лікування гормоночутливого мРМЖ у пацієнток у період постменопаузи. Клінічно ця комбінація дозволяє сповільнити або запобігти виникненню резистентності до гормонотерапії у раніше не лікованих жінок, а також дає можливість подолати резистентність у другій лінії терапії.

? Який Ваш практичний досвід застосування палбоциклібу (Ібрансу)?

– Українські клініки брали участь у трьох основних дослідженнях ефективності палбоциклібу – ​PALОMA‑1, 2 і 3. Загалом на базі Львівського державного онкологічного регіо­нального лікувально-діагностичного центру отримували лікування 22 пацієнтки. Після реєстрації препарату в Украї­ні у нас лікуються 3 пацієнтки, дві з них отримують палбо­цикліб з фулвестрантом у другій лінії і одна – ​палбоцикліб у комбінації з летрозолом у першій лінії. З власного досвіду можу сказати, що препарат добре переноситься хворими.

Найчастіший побічний ефект, що впливає на хід лікування і потребує контролю, – ​це гематологічна токсичність. Варто відзначити, що нейтропенія, спричинена палбоциклібом, істотно відрізняється від нейтропенії, пов’язаної з ХТ: вона менш тривала і характеризується меншим ступенем тяжкості. У певної частини хворих є необхідність відтермінувати початок наступного курсу палбоциклібу на 1 тиждень, рідко коли кількість лейкоцитів і нейтрофілів за цей період не відновлюється до належного ­рівня. За нашими спостереженнями, гематологічна токсичність розвивається на початку лікування, а згодом показники нормалізуються до рівня, за якого терапію можна продовжувати.

? Наведіть кілька клінічних випадків, що яскраво демонструють Ваш позитивний досвід застосування Ібрансу.

– У 2002 р. до нас звернулася хвора Б. 1961 р.н. з діагнозом РМЗ, якій було призначено неоад’ювантну ХТ – ​4 цикли CMF, у 2003 р. виконана секторальна резекція молочної ­залози. При подальшому дослідженні виявлено метастатичне ураження 8 з 12 лімфатичних вузлів. В ад’ювантному режимі пацієнтці проведено 3 цикли FAC. Через 10 років, у 2013 р., у неї збільшився шийний лімфатичний вузол, під час біопсії отримано такі результати імуногістохімії: ER – 80%, PR – 15%, HER2 – 0%.

Хвора перебуває в менопаузі з 2004 р. (після ХТ), ад’ювантну гормонотерапію не отримувала. За даними комп’ютерної томографії (КТ), яку було проведено у 2014 р., у хворої наявні метастази в легенях (дрібні), медіастинальних і парааортальних лімфатичних вузлах, кістках (численні). Вимірювані становили 30 мм.

З 28.01.2014 пацієнтка отримує летрозол у комбінації з палбоциклібом. У неї регулярно контролюють рівень лейкоцитів і нейтрофілів. Станом на 10.02.2014 рівень лейкоцитів був 2,0×10⁹/л, а нейтрофілів – ​0,9×10⁹/л, у зв’язку з чим прийом палбоциклібу було призупинено. Згодом отримано такі дані: 25.02.2014: лейкоцити – ​4,5×10⁹/л, нейтрофіли – ​2,4×10⁹/л; 11.03.2014: лейкоцити – ​2,0×10⁹/л, нейтрофіли – ​0,96×10⁹/л.

Лише на 9-му циклі вперше ці показники підвищилися (3,9×10⁹/л та 2,0×10⁹/л відповідно), відтоді рівень лейкоцитів залишається у межах 2,0-4,0×10⁹/л, а нейтрофілів – ​1,1­-1,7×10⁹/л, що дозволяє не ­модифікувати дозу та продовжувати терапію. Станом на 12.09.2017 хвора розпочала 48-й цикл, на контрольному КТ-дослідженні – ​повна регресія вимірюваних вогнищ, із невимірюваних залишилися лише кісткові.
Хворій З. 1981 р.н. у 2012 р. проведено мастектомію і виявлено метастази у 6 лімфатичних вузлах. Отримано такі ­результати імуногістохімічного дослідження: ER – 60%, PR – 30%, HER2 – 0%. У тому самому році пацієнтці виконали лапароскопічну аднек­сектомію і призначили 6 циклів ад’ювантної ХТ ТАС у комбінації з колонієстимулювальним фактором, а також ад’ювантну променеву терапію. Хвора отримувала тамоксифен в ад’ювантному режимі до 17.01.2014. За результатами ­КТ-дослідження від 16.01.2014 виявлено метастази в бронхопульмональних лімфатичних вузлах і легенях (S3 і S6).

З 18.02.2014 хвора бере участь у клінічному дослідженні. На КТ від 31.07.2017 виявлено повну регресію вимірюваних вогнищ, легеневі становили 1-2 мм (активність не визна­чена), і 16.01.2018 пацієнтка розпочала 51-й цикл терапії ­палбоциклібом.
У хворої Х. 1956 р.н. у 2005 р. діагностовано рак правої молочної залози Т1N0M0 – ​інфільтративну карциному, вірогідно – ​часточкову скірозного типу, у лімфатичних вузлах метастазів не виявлено. У 2009 р. діагностовано рак лівої молочної залози рТ1рN1M0 – ​інфільтративна протокова карцинома, метастатичне ураження 1 з 4 лімфатичних вузлів, люмінальний тип А. Хворій проводили ад’ювантну ХТ та гормонотерапію.

За даними КТ органів грудної клітки та черевної порожнини від 28.02.2017, наявні ознаки метастатичного ураження обох легень і плеври з обох боків. Зафіксована лімфаденопатія середостіння, не виключено – ​метастатичної природи. Мутації генів BRCA1/2 не виявлено. З 29.03.2017 пацієнтка отримує фулвестрант у комбінації з палбоциклібом.

Іншій хворій, Ц. 1954 р.н., у 2015 р. виконано мастектомію з приводу pT3pN1M0 і розпочато ад’ювантну ХТ (TAC) у протоколі з колонієстимулювальним фактором. Пацієнтка отримувала ад’ювантну терапію летрозолом з приводу РМЗ люмінального типу А. У квітні 2017 р. діагностовано рецидив пухлини у черевній порожнині (у тому числі по очеревині, асцит), повторне імуногістохімічне дослідження (під час лапароскопії) показало РМЗ люмінального типу А.

Із середини квітня 2017 р. пацієнтка отримує фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, на КТ у хворої зареєстровано часткову регресію.

? Яка тактика правильна в разі виникнення побічних реакцій на комбіноване лікування з Ібрансом?

– На випадок виникнення гематологічної токсичності розроблена така тактика. До лікування та на початку кожного циклу, а також на 14-й день перших 2 циклів та в разі клінічної потреби проводять загальний аналіз крові. При виникненні токсичності 1 або 2 ступеня лікування залишається без змін. У разі розвитку гематологічної токсичності 3 ступеня лікування призупиняють і через 1 тиждень проводять повторний загальний аналіз крові. Після відновлення показників крові зі ступенем токсичності ≤2 розпочинають наступний цикл, застосовуючи таку саму дозу. Слід розглянути можливість зниження дози в наступних циклах у разі тривалого (>1 тижня) відновлення після нейтропенії 3 ступеня або рецидивної нейтропенії 3 ступеня.

Якщо розвивається токсичність 3 ступеня з гарячкою чи інфекцією або токсичність 4 ступеня, лікування призупиняють до зменшення вираженості проявів токсичності хоча б до 2 ступеня, також необхідна модифікація дози палбоциклібу.

Ведення пацієнтів з проявами негематологічної токсичності здійснюють за схожими принципами. При 1 або 2 ступені токсичності лікування продовжують без змін. У разі розвитку побічних реакцій 3 ступеня лікування призупиняють до відновлення показників до рівня 1 ступеня (якщо ризик невисокий, то лікування можна продовжити і при 2 ступені токсичності) та відновлюють із модифікацією дози палбоциклібу.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Катерина Марушко

Надруковано за підтримки «Пфайзер Експорт Бі.Ві.», 
що діє через своє Представництво в Україні.

PP-IBR-UKR-0004 

Стаття у форматі PDF

Тематичний номер «Онкологія» № 1 (52), лютий 2018 р.