Калікреїн-кініновий дисбаланс і ендотоксикоз у патогенезі хронічного панкреатиту в коморбідності з цукровим діабетом

25.03.2018

Хронічний панкреатит (ХП) через значну поширеність та стрімке зростання захворюваності на сьогодні є важливою медико-соціальною проблемою, що зумовлює пошук нових підходів у його діагностиці та лікуванні. Незважаючи на велику кількість досліджень вітчизняних і зарубіжних вчених, поки що не до кінця з’ясовані питання щодо складного патогенезу у хворих на ХП із супутнім цукровим діабетом (ЦД). Зокрема, потребує вивчення стан калікреїн-кінінової системи (ККС) у хворих із поєднаною патологією підшлункової залози (ПЗ), тому що оцінка змін кініногенезу об’єктивно відображає активність запальної реакції, стан мікроциркуляції, дає змогу спрогнозувати перебіг захворювання.

ККС – ​центральна ланка в комплексі гуморальних систем, які регулюють гомеостаз і здійснюють адаптивно-захисні реакції. Кініни крові та міжтканинної рідини виконують роль медіаторів усіх життєво важливих фізіологічних і біохімічних процесів. Це зумовлено тим, що ККС тісно пов’язана з іншими гуморальними системами – ​згортальною, імунною, фібринолітичною, ренін-ангіотензиновою. Біохімічним посередником цих систем є калікреїн (КК). Теоретичний та практичний інтерес викликає взаємозв’язок між функціональним станом ККС та функціонуванням ПЗ, в якій виявляють активні компоненти ККС [1, 5].

Кініни у концентраціях у крові в кількасот разів менших, ніж інших біологічно активних речовин (серотоніну і гістаміну) визначають стан мікроциркуляції, моторної та секреторної функції органів, зокрема ПЗ.

Клінічне значення мають фаза зміни кініногенезу – ​активація (посилення) або послаблення – ​та якісні зміни співвідношення компонентів ККС [3, 7, 8]. У невеликих концентраціях кініни регулюють робочу гіперемію органів, що забезпечує їх нормальне функціонування. Високі концентрації КК і зниження кініногенезу в крові свідчать про початок деструктивного процесу. У хворих на ХП співвідношення компонентів ККС змінюється – і адаптація ККС стає фактором ураження.

Ендогенна інтоксикація (ЕІ) є ще однією ланкою у патогенезі ХП. Розвиток синдрому ЕІ – ​від первинного ураження тканин і до генералізації патологічного процесу – ​не є специфічним для ХП. Однак надмірна кількість середньомолекулярних пептидів (СМП) призводить до змін фізико-хімічних властивостей клітинних мем­бран, що підвищує їх проникність для різних пошкоджуючих агентів, що своєю чергою обтяжує перебіг ХП та чинить патогенетично несприятливий ефект [2]. Визначення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові – ​маркер порушень захисної реакції імунної си­стеми, який є економічно вигідним. Рецидиви панкреатиту можуть сприяти розвитку імунологічних реакцій, які спричиняють ураження ПЗ і фіброзні зміни.

Патогенез ХП пов’язаний з порушенням обміну кінінів і наростанням ендотоксикозу. Особливий науковий інтерес становить питання стану і ролі ККС та ендогенної інтоксикації при ХП у поєднанні з ЦД, яке є практично не вивченим, що визначає актуальність дослід­ження.

Метою дослідження було вивчити зміни параметрів ККС та ендотоксикозу у хворих на ХП із супутнім ЦД.

Матеріал і методи дослідження

Обстежено 112 пацієнтів із ХП, які перебували на диспансерному обліку в центрі первинної медико-санітарної допомоги м. Тернополя та у гастроентерологічному відділенні Тернопільської міської клінічної лікарні № 2. Джерелом інформації для клініко-анамнестичного аналізу були «Медична карта амбулаторного хворого» (ф. 025/о) і «Медична карта стаціонарного хворого» (ф. 003/о) пацієнтів із ХП, а саме дані за 2013-2017 рр. Усіх 112 пацієнтів розподілили на 2 групи: І група – 35 хворих на ХП без ЦД; ІІ група – ​77 хворих на ХП із супутнім ЦД. Група контролю – ​20 практично здорових осіб, які не мали жодних скарг з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Вік пацієнтів – ​від 20 до 65 років. Середній вік хворих на ХП становив 46,31±1,71 років, а хворих на ХП із ЦД – ​52,86±0,83 років. Середня тривалість захворювання у групі хворих на ХП становила 7,03±0,64 років, у групі хворих на ХП із ЦД – ​10,96±0,39 років.

Діагноз ХП верифікували на підставі даних анамнезу, клінічних проявів, зовнішньосекреторної та внутрішньосекреторної недостатності; діагноз ЦД – ​на підставі даних анамнезу, клінічних проявів, гіперглікемічного синдрому, результатів лабораторних досліджень [4, 6]. Основне завдання виконано шляхом визначення параметрів загального і специфічного протеолізу з викори­станням сучасних методів. Визначення загальної протеолітичної активності (ПРА) плазми кровi здійснювали за допомогою гідролізу протамін сульфату, концентрацій КК – за допомогою хромогенного пептидного субстрату хромозиму, прекалікреїну (ПКК), α1-інгібітора протеїназ (α1-ІП), α2-макроглобуліну (α2-МГ) за методом К.М. Веремеєнко.

Визначення маркерів ЕІ здійснювали згідно з рекомендаціями Л.Л. Громашевської (1997). Оцінку ЕІ проводили за рівнями СМП у плазмі крові в модифікації Н.І. Габріелян і В.І. Ліпатової (1985). Рівень СМП визначали при фотоколориметруванні на довжині хвилі 254 і 280 нм (СМП254нм, СМП280нм) у реакції з трихлороцтовою кислотою; кількість ЦІК – ​за методом С.М. Хашкової та співавт. (1986) [2].

Статистичну обробку отриманих даних проводили за допомогою програм Microsoft Excel та Statistica 6.0. Обчислювалися середні арифметичні величини (M) з середньою квадратичною похибкою (m). Перевірку гіпотез про достовірність різниці двох середніх (р) виконували за допомогою U-критерію Манна-Уїтні. Результати вважали достовірними при рівні їх статистичної значимості р<0,05.

Результати та обговорення

Результати дослідження загального та специфічного протеолізу наведено у таблиці 1.

Було встановлено статистично достовірний вищий рівень активації загального протеолізу за рівнем ПРА у хворих на ХП із ЦД порівняно з групою хворих на ХП без ЦД і групою контролю. Зареєстровано посилення специфічного протеолізу, або кініногенезу, за рівнем ферменту протеолізу КК, щодо якого спостерігалася аналогічна ПРА тенденція у хворих на ХП із ЦД. Виявлено знижений рівень неактивного попередника КК – ​ПКК – ​у хворих ІІ групи порівняно з І групою та групою контролю. Активність протеолізу регулює ­α1-ІП, зв’язуючи трипсин та протеолітичні ферменти ендо- та екзогенного походження, рівень якого був підвищений у хворих на ХП із ЦД порівняно з групою хворих на ХП і групою контролю. Рівень α2-МГ у хворих на ХП був знижений порівняно з групою контролю, а у хворих на ХП із ЦД – ​підвищений. Встанов­лено ­зниження активності кінінази-ІІ у хворих на ХП та ХП із ЦД порівняно з групою контролю, що вказує на послаблення захисних реакцій організму внаслідок надмірної продукції кінінів.

Важливе значення мала оцінка показників ЕІ та ЦІК залежно від наявності ЦД у хворих на ХП. Результати дослідження наведено у таблиці 2. Отримані дані про ­рівень СМП у крові хворих на ХП показали, що кількість цього основного біохімічного маркера ЕІ була ста­тистично вищою порівняно з групою контролю. Показники як СМП254, так і СМП280 були статистично значимо пiдвищеними у хворих на ХП із супутнім ЦД порівняно із групою хворих на ХП без інкреторної недостатності (p<0,05).

Встановлено статистично значиме підвищення фактору імунного генезу у хворих на ХП із ЦД порівняно із хворими на ХП та групою контролю (p<0,05). Зростання рівня ЦІК вказує на наявність латентного запального процесу, навіть у фазі ремісії захворювання.

Висновки

У дослідженні було встановлено статистично значиму активацію ПРА, підвищення рівня протеолітичного ферменту КК, зниження рівня ПКК, підвищення рівня 

α1-ІП та α2-МГ та зниження активності кінінази-ІІ, наростання ендотоксикозу у хворих на ХП із супутнім ЦД (р<0,05) порівняно з хворими на ХП без ЦД. Ґрунтуючись на результатах дослідження, можна констатувати: наявність у пацієнтів із ХП супутнього ЦД поглиблює дисбаланс калікреїн-кінінової системи та ендогенну інтоксикацію, що необхідно враховувати при визначенні тактики лікування таких хворих.

У перспективі подальших досліджень плануємо вивчити динаміку показників ККС та ендогенної інтоксикації у результаті застосування різних запропонованих прог­рам комплексного лікування хворих із коморбідністю ХП і ЦД.

Література

1.    Бабінець Л.С. Аналіз впливу різних етіологічних чинників на виникнення хронічного панкреатиту // Вісник Вінницького держ. мед. університету. – № 7 (2/1). – 2003. – ​С. 444-445.
2.    Громашевская Л.Л. «Средние молекулы» как один из показателей метаболической интоксикации в организме // Лабораторная диагностика. – 1997. – № 1. – ​С. 11-16.
3.    Губергриц Н.Б. Клиническая панкреатология / Н.Б. Губергриц, Т.М. Христич. – ​Донецк: ООО «Лебедь», 2013. – ​С. 236.
4.    Сучасні класифікації та стандарти лікування розповсюджених захворювань внутрішніх органів / за ред. Ю.М. Мостового. – 16-те вид., доп. і перероб. – ​Вінниця, 2017. – 722 с.
5.    The kinin system – ​bradykinin: biological effects and clinical implications. Multiple role of the kinin system – ​bradykinin / Ch. Golias, A. Charala­bopoulos, D. Stagikas [et al.] // Hippokratia. – 2007. – ​Vol. 11, 3. – ​
P. 124-128.
6.    Interactions between the endocrine and exocrine pancreas and their clinical relevance / L. Czako, P. Hegyi, Z. Jr. Rakonczay [et al.] // Pancreatology. – 2015. – ​Vol. 9. – № 4. – ​P. 351-359.
7.    Meier J.J. Functional assessment of pancreatic b-cell area in humans / J.J Meier, B.A. Menge, T.G. Breuer [et al.] // Diabetes, 2009. – ​P. 595-603.
8.    Schrader H. Determinants of glucose control in patients with chronic pancrea­titis. / H. Schrader, B.A. Menge, C. Zeidler, P.R. Ritter [et al.] // Diabetologia, 2010. – ​P. 43-47.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (47), березень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Настанови Американської гастроентерологічної асоціації та Американської колегії гастроентерології щодо лікування хронічного ідіопатичного закрепу

Хронічний ідіопатичний (функціональний) закреп (ХІЗ) є поширеним розладом, що значно погіршує якість життя пацієнтів. Настанова з клінічної практики, розроблена експертами Американської гастроентерологічної асоціації та Американської колегії гастроентерології, спрямована на інформування клініцистів і пацієнтів шляхом надання практичних рекомендацій щодо фармакологічного лікування ХІЗ у дорослих, що ґрунтуються на доказах. ...

14.03.2024 Гастроентерологія Біорегуляційна корекція синдрому функціональної недостатності підшлункової залози

На науково-практичній онлайн-конференції «Дні гастроентерології в Чернігові», яка пройшла 15-16 лютого 2024 року, про особливості діагностичних підходів і можливостей терапії розладів функціонування підшлункової залози (ПЗ) у своїй доповіді «Синдром функціональної недостатності ПЗ: диференційна діагностика і можливості індивідуалізованої біорегуляційної корекції» розповіла професор кафедри терапії та сімейної медицини Тернопільського Національного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, доктор медичних наук Лілія Степанівна Бабінець....

13.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Гепатопротекторна стратегія в протидії побутовому пиятцтву та тихому алкоголізму

Алкоголь використовується в багатьох культурах протягом століть. Спиртні напої широко розповсюджені та доступні. І ми часто забуваємо, що це психоактивна речовина, яка спричиняє залежність, а також має серйозні соціальні та економічні наслідки....