Дайджест

Комбинированный прием ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой снижает риск инсульта и других кардиоваскулярных событий у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца

В конце 2017 г. были опубликованы результаты исследования, в котором применение комбинации ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты (АСК) снижению частоты развития ишемического инсульта, инфаркта миокарда (ИМ) и смерти у пациентов со стабильным течением атеросклеротического поражения сосудов по сравнению с моно­терапией АСК, при этом риск внутричерепного кровоизлияния не повышался.

Дизайн и методы. Двойное слепое рандомизированное исследование COMPASS длилось с марта 2013 по май 2016 года и включило 27 395 пациентов из 602 учреждений 33 стран. Средний возраст участников составил 68,2 года. 89,8% пациентов принимали гиполипидемическую терапию; 72,2% – ​ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина. Уровень систолического артериального давления в среднем составлял 136 мм рт. ст., диастолического АД – ​78 мм рт. ст., средний уровень общего холестерина – ​4,2 ммоль/л.

У 90,6% участников было диагностировано заболевание коронарных артерий, у 27,3% – ​заболевание периферических артерий. Критериями исключения из исследования служили: высокий риск кровотечения; недавно перенесенные инсульт  тяжелая сердечная недостаточность; болезнь почек (скорости клубочковой фильтрации <15 мл/мин); ­прием двойной антитромбоцитарной терапии, антикоагулянтов; другие заболевания и состояния, которые, по мнению исследователей, связаны с плохим прогнозом.

Участники были рандомизированы на 3 группы в зависимости от назначенной терапии: 1-я группа получала АСК в дозе 100 мг/сут; 2-я – ​ривароксабан в дозе 5 мг 2 р/сут; 3-я – ​комбинацию ривароксабана 2,5 мг 2 р/сут и АСК 100 мг/сут.

Первичными конечными точками были смерть, инсульт, ИМ. Исследование досрочно прекращено вследствие явного преимущества комбинированной терапии после наблюдения в среднем на протяжении 23 месяцев.

Результаты. В группе пациентов, принимавших ривароксабан и АСК, первичная конечная точка достигалась реже, чем в группе АСК: 379 (4,1%) случаев против 496 (5,4%) соответственно (относительный риск (ОР) 0,76; 95% доверительный интервал (ДИ) ­0,66-0,86; р<0,001). Однако в группе комбинированной терапии отмечена большая частота случаев крупного кровотечения: 288 (3,1%) случаев против 170 (1,9%) в группе монотерапии (ОР 1,70; 95% ДИ 1,40-2,05; р<0,001). Крупными считались все кровотечения, потребовавшие обращения за неотложной медицинской помощью или госпитализации в стационар. По частоте возникновения внутричерепного или фатального кровотечения между двумя группами не выявлено существенной разницы. В группе ривароксабан + АСК зарегистрировали 313 (3,4%) случаев смерти против 378 (4,1%) случаев в группе монотерапии АСК (ОР 0,82; 95% ДИ 0,71-0,96; р=0,01). Между группами монотерапии ривароксабаном и АСК отсутствовало значимое отличие в достижении первичной конечной точки, однако отмечена большая частота случаев возникновения крупного кровотечения у пациентов, получавших только ривароксабан: 255 (2,8%) пациентов против 170 (1,9%) больных из группы АСК (ОР 1,51; 95% ДИ 1,25-1,84; р<0,001).

Выводы. У пациентов со стабильным течением атеросклеротического заболевания сосудов частота наступления смерти, инсульта, ИМ была на 24% ниже у тех, кто получал комбинацию ривароксабана и АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими только АСК (4,1 против 5,4% соответственно). Однако частота крупных кровотечений на фоне применения комбинации препаратов оказалась выше на 70% (3,1 против 1,9% соответственно). Коэффициент чистого клинического эффекта был на 20% ниже в группе ривароксабан + АСК по сравнению с группой монотерапии АСК (4,7 против 5,9% соответственно). Монотерапия ривароксабаном в дозе 5 мг 2 р/сут не приводила к улучшению сердечно-сосудистых исходов, но вызывала более значительные кровотечения по сравнению с АСК.

Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. Eikelboom J., Connolly S., Bosch J. et al. N. Engl. J. Med. 2017; 377:1319-1330.

Злоупотребление алкоголем – ​важный модифицируемый фактор риска деменции

Результаты недавнего когортного исследования, проведенного во Франции, дают основание предположить, что чрезмерное потребление алкоголя приводит к развитию всех типов деменции, особенно высоким является риск рано манифестирующей деменции.

Предположительно связь между потреблением алкоголя и риском развития деменции можно объяснить тем, что этанол и его метаболит ацетальдегид обладают прямым нейротоксическим действием, что обусловливает структурное и функциональное повреждение головного мозга. Кроме того, употребление алкоголя связано с дефицитом тиамина, что приводит к развитию синдрома Вернике – ​Корсакова. Алкоголизм также является фактором риска (ФР) развития эпилепсии, травмы головы, а также печеночной энцефалопатии у пациентов с циррозом печени. Употребление алкоголя косвенно связано с сосудистой деменцией из-за ассоциаций с такими ФР, как артериальная гипертензия, геморрагический инсульт, фибрилляция предсердий и сердечная недостаточность. Наконец, алкоголизм ассоциируется с курением табака, склонностью к депрессии и низким уровнем образования – ​возможными ФР развития деменции. Полученные результаты стали поводом для обсуждения вопроса о введении специфического диагноза «алкогольная деменция», однако употребление алкоголя не включено в перечень ФР развития слабоумия.

Целью исследования, выполненного M. Schwarzinger и соавт., было изучение связи между злоупотреблением алкоголем и развитием деменции с акцентом внимания на раннюю манифестацию заболевания (<65 лет).

Данные ретроспективного анализа опубликованы 20 февраля в Lancet Public Health. Исследователи проанализировали базу данных по всем случаям госпитализаций в больницы Франции. База данных включала около 30 млн человек за 6-летний период ­наблюдения (2008-2013 гг.). Среди них 80% составили пациенты старше 60 лет. С целью иденти­фикации заболевания использовались диагностические коды по Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Манифестацию деменции определяли по первичной регистрации диагноза в период с 2008 по 2013 год; деменцию, установленную пациентам младше 65 лет, классифицировали как раннюю. Ассоциации злоупотребления алкоголем и других ФР с риском развития деменции были проанализированы в многомерных моделях Кокса у пациентов, госпитализированных в 2011-2013 гг., без учета ранее установленного заболевания (2008-10 гг.).

Результаты. Из 31 624 156 взрослых пациентов, выписанных из клиник Франции в период с 2008 по 2013 год, у 1 109 343 диагностирована деменция; эти пациенты были включены в анализ. Из 57 353 (52%) случаев раннего начала деменции 22 338 (38,9%) было связано со злоупотреблением алкоголем; другие пациенты имели дополнительные расстройства, связанные с употреблением алкоголя: 10 115 (17,6%). Последние были наиболее сильными модифицируемыми ФР развития деменции (ОР 3,34; 95% ДИ 3,28-3,41 для женщин и ОР 3,36; ДИ 3,31-3,41 для мужчин). Кроме того, злоупотребление алкоголем имело непосредственную связь со всеми другими ФР развития деменции (все – ​p<0,0001).

Исследователи пришли к выводу, что расстройства, ассоциированные с употреблением алкоголя, следует считать значимым ФР развития всех типов деменции, и прежде всего рано манифестирующей. Поэтому скрининг на опасное употребление алкоголя должен стать частью рутинной медицинской помощи.

Contribution of alcohol use disorders to the burden of dementia in France 2008-13: a nationwide retrospective cohort study. Schwarzinger M. et al. Lancet Public Health. 2018 Mar;3(3): e124-e132.

Гистопатологические изменения в мозговой ткани при эпилепсии

В 2015 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала эпилепсию серьезной проблемой здравоохранения. Приблизительно 50 млн человек во всем мире в настоящее время страдают эпилепсией, и более 30% из них не достигают достаточного контроля судорог на фоне медикаментозной терапии. У некоторых пациентов с резистентной очаговой эпилепсией может применяться хирургическое лечение, и в ряде случаев успешные операции снижают риск смерти. Хотя эффективность хирургической коррекции эпилепсии уже установлена в ретроспективных анализах, проведенных в высокоспециализированных хирургических центрах, лишь немногие из этих центров предоставили подробную информацию о типах обнаруженных патологических изменений головного мозга. Детализация гистопатологических находок, лежащих в основе припадков, необходима для лучшего понимания резистентной к медикаментозной терапии фокальной эпилепсии.

В 2006 г. в рамках исследовательской программы Европейского союза создан Европейский эпилептический банк мозга (The European Epilepsy Brain Bank, EEBB) для стандартизации описания гистопатологической картины образцов, полученных во время операции, и изучения эпилептогенных поражений головного мозга. Создание базы данных также побудило экспертов Международной противоэпилептической лиги (International League against Epilepsy, ILAE) разработать международную классификацию клинико-­патологических подтипов фокальной кортикальной дисплазии и подтипов склероза гиппокампа.

Методы. Были исследованы образцы из базы данных EEBB, в которую вошли 4944 мужчины и 4579 женщин, перенесших хирургическое лечение эпилепсии в период с 1990 по 2014 год в 36 специализированных центрах 12 стран Европы. Гистопатологические диагнозы определяли путем исследования образцов в местных больницах (41%) или в Немецком референтном центре по изучению нейропатологии при эпилепсии (59%). Учитывались такие клинические данные: возраст на момент операции и на момент манифестации эпилепсии, продолжительность заболевания, пол, локализация поражения, год операции. Гистопатологический диагноз основывался на результатах световой микроскопии тканей, окрашенных гематоксилином и эозином, или дополнительных гистохимических и иммуногистологических методов. Гиппокампальный склероз трактовался как сегментарная потеря нейронных клеток в анатомических секторах гиппокампа (согласно классификации ILAE). Опухоли головного мозга упорядочены в соответствии с классификацией ВОЗ опухолей центральной нервной системы. Фокальная дисплазия коры была определена в соответствии с классификацией ILAE.
Результаты. Заболевание манифестировало в 18-летнем возрасте у 75,9% пациентов, среди них в 72,5% случаев было проведено хирургическое вмешательство во взрослом возрасте. Средняя длительность эпилепсии до операции составляла 20,1 года у взрослых и 5,3 года – ​у детей. Височная доля была вовлечена в патологический процесс в 71,9% случаев. Было установлено 36 гистопатологических диагнозов в 7 разных категориях, среди них: склероз гиппокампа (36,4% пациентов; 88,7% – ​взрослые), опухоли (23,6%; в основном ганглиоглиомы), мальформации кортикального происхождения в 19,8% случаев (фокальная кортикальная дисплазия; 52,7% составили дети). У 7,7% пациентов гистопатологический диагноз установлен не был.

Рис. Внутрицитоплазматическое накопление нейрофиламента, что характерно для дисморфных нейронов при фокальной кортикальной дисплазии ІІ типа: А. Магнитно-резонасная томография (МРТ) – ​скан 51-летнего мужчины со склерозом гиппокампа и эпилепсией правой височной доли с 12 лет; В. Срез гиппокампа того же пациента; С. Иммуногистохимический анализ отображает сегментарную потерю нейронов зоны СА‑1 гиппокампа; D. Ганглиоглиома у девочки 12 лет с эпилепсией правой височной доли с 8-летнего возраста; Е. Кистозное образование подкоркового белого вещества этой же пациентки; F. Диффузная опухолевая инфильтрация коры (ганглиоглиома І ст. по классификации ВОЗ); G. Фокальная кортикальная дисплазия ІІ типа у пациента с эпилепсией левой фронтальной доли; H. Образец этого же пациента. Утолщенная бледная неокортикальная зона, трудно отличимая от белого вещества
 

Выводы. Склероз гиппокампа – ​наиболее распространенный гистопатологический диагноз у взрослых пациентов с медикаментозно резистентной фокальной эпилепсией. У детей чаще всего выявлялась фокальная кортикальная дисплазия. Опухоли оказались второй по распространенности причиной в обеих группах.

Histopathological Findings in Brain Tissue Obtained during Epilepsy Surgery. Blumcke I., Spreafico R. et al. October 26, 2017. N. Engl. J. Med. 2017; 377:1648-1656.

Подготовила Марина Сподаренко

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 1 (44), березень 2018 р.