Функциональные нарушения у пациентов с большим депрессивным расстройством: разрешима ли проблема?

Статья в формате PDF

У пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) развиваются функциональные нарушения, способные оказать негативное влияние на многие аспекты повседневной жизни, включая работу, учебу, социальную и семейную жизнь. Установлено, что 96,9% пациентов с БДР, длящимся не менее 12 мес, страдают также от связанных с депрессией функциональных нарушений (хотя бы в одной сфере жизни), при этом 19,1% пациентов называют нарушения «очень тяжелыми». Респонденты с БДР также отмечают, что были неспособны работать или заниматься повседневными делами в среднем 35,2 дня за последний год (R.C. Kessler, 2003).

Функциональные нарушения при БДР часто становятся причиной утраты трудоспособности пациентов, что является значительным экономическим бременем для общества, поэтому функциональное восстановление – ​важная задача при лечении БДР. Однако эффект терапии антидепрессантами в данном аспекте недостаточно ясен. Казалось бы, облегчение симптомов депрессии у пациента должно сопровождаться функциональным улучшением, но имеющиеся данные указывают на то, что эта связь изменчива и сложна. Во многих случаях функциональные нарушения могут сохраняться независимо от регрессии симптомов депрессии (L.L. Judd et al., 2008; P.E. McKnight and T.B. Kashdan, 2009; I. Romera et al., 2010; D.V. Sheehan et al.,2011).

В клинических исследованиях с применением антидепрессантов оценивается их влияние на функциональный статус пациентов. С этой целью удобно использовать шкалу самооценки дезадаптации Шихана (Sheehan Disability Scale – ​SDS; D.V. Sheehan et al., 1996). SDS валидирована для использования у пациентов с БДР и чувствительна к эффектам терапии антидепрессантами (K.H. Sheehan and D.V. Sheehan, 2008).

Влияние вортиоксетина на симптомы депрессии и функциональный статус у пациентов с БДР. Доказательная база

Мультимодальный антидепрессант вортио­ксетин одобрен в США и ЕС для лечения взрослых пациентов с БДР. Вортиоксетин является ингибитором 5-HT транспортера, антагонистом 5-НТ 3, 5-HT7 и 5-HT1D, частичным агонистом 5-HT1B, агонистом 5-HT1A рецепторов. В доклинических исследованиях установлено, что он вызывает модуляцию нейротрансмиссии в системах серотонина, норадреналина, дофамина, холина, норэпинефрина, ацетилхолина, гистамина, ГАМК и глутамата (B. Bang-Andersen et al., 2011; A. Mork et al., 2012).

Показатели ремиссии симптомов (балл по шкале Монтгомери-Асберг для оценки депрессии (MADRS) ≤10) при приеме вортиоксетина в отдельных исследованиях составили: от 28,8 до 36,0% для дозы 5 мг; 21,4-36,0% для дозы 10 мг; 23,9-34,9% для дозы 15 мг; 29,3-38,4% для дозы 20 мг соответственно (D.S. Baldwin et al., 2012; J.P. Boulenger et al., 2014; N. Henigsberg et al., 2012; P.L. Jacobsen et al., 2015; R. Jain et al., 2013; A.R. Mahableshwarkar et al., 2013; A.R. Mahableshwarkar et al., 2015; A.R. Mahableshwarkar et al., 2015).

Опубликованный недавно метаанализ эффектов вортиоксетина у пациентов с БДР (шкала MADRS) показал, что 46-62% пациентов отвечали на лечение; 28-39% достигали ремиссии при приеме вортиоксетина в дозах 5-20 мг (M.E. Thase, 2016). Согласно полученным результатам функциональная ремиссия (балл SDS ≤6) через 6-8 нед лечения вортио­ксетином в дозах 5, 10, 15 и 20 мг составила 25,5%; 30,4%; 30,9% и 31,2% соответственно.

В исследовании REVIVE при прямом сравнении вортиоксетина (10-20 мг) и агомелатина (25-50 мг) у пациентов с неадекватным ответом на монотерапию селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина лечение вортиоксетином обеспечило более значимое снижение ­суммарного балла SDS и баллов SDS в ­отдельных сферах жизни через 8 и 12 нед терапии (S.A. Montgomery et al., 2014). В этом же исследовании оценивали влияние терапии антидепрессантами на функционирование пациента в семье с помощью шкалы депрессии и функционирования семьи (DFFS), специально разработанной для оценки влияния депрессии на семью с точки зрения пациента и его партнера. Исследователи считают, что данной проблеме следует уделять больше внимания, поскольку у лиц с депрессией семейные проблемы ведут к ухудшению симптомов заболевания.

В ходе наблюдения анализировали изменения исходного балла DFFS за 8 и 12 нед, а также сравнивали баллы DFFS у достигших и у не достигших ремиссии пациентов. Существенное улучшение показателей DFFS наблюдалось к 8-й нед терапии (-10,8; -7,9 для вортиоксетина и агомелатина соответственно) с дальнейшим улучшением к 12-й нед (-13,5; -11,0). Вортиоксетин превосходил агомелатин на 2,9 балла DFFS на 8-й нед (p<0,01) и 2,5 балла DFFS на 12-й нед терапии (p<0,05). На 8-й нед наблюдения у пациентов, достигших (n=142) и не достигших (n=233) ремиссии, разница в баллах DFFS составляла 11; на 12-й нед у пациентов, достигших (n=183) и не достигших (n=121) ремиссии, разница в баллах составляла 12. В целом эффект вортиоксетина значительно превосходил таковой агомелатина с точки зрения функционирования семьи и партнерских отношений, а также симптомов депрессии на 8-й и 12-й нед терапии (C. Franсois et al., 2017).

В исследовании G. Wang и соавт. (2015) вортиоксетин в дозе 10 мг приводил к большим изменениям суммарного балла SDS и баллов SDS в отдельных сферах относительно исходных значений по сравнению с венлафаксином XR в дозе 150 мг/сут после 8 нед лечения у взрослых пациентов с БДР.

Метаанализ влияния вортиоксетина на функциональный статус пациентов с БДР

В 2017 г. I. Florea, H. Loft и соавт. опубликовали результаты метаанализа результатов рандомизированных ­плацебо-контролируемых исследований с участием 4216 пациентов с БДР. Было показано, что прием вортиоксетина в дозе 5-20 мг в сутки на протяжении 6-8 нед благоприятно влияет на функциональный статус пациентов. По сравнению с плацебо вортиоксетин в дозе 10 мг и 20 мг в сутки значительно улучшает показатели самооценки по шкале дезадаптации Шихана и приводит к функциональной ремиссии.

Эффективность и безопасность вортио­ксетина у пациентов с БДР были продемонстрированы в серии краткосрочных и долгосрочных клинических исследований. Кроме того, в серии краткосрочных исследований с использованием SDS оценивалось влияние вортиоксетина на функционирование пациентов. Объединение результатов этих небольших, но имеющих сходный дизайн клинических исследований предоставляет больше данных для статистической обработки и позволяет на основе показателей SDS оценить влияние вортиоксетина на функциональный статус лиц с БДР и определить долю пациентов, достигших функцио­нальной ремиссии по сравнению с группой плацебо.

Материалы и методы

В метаанализ включили все основные исследования вортиоксетина, в которых проводилась оценка по шкале SDS. Было отобрано 9 краткосрочных (6-8 нед) мультицентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых, в параллельных группах, с фиксированной дозой клинических исследований с участием взрослых пациентов с БДР (возраст участников 18-75 лет). Дизайн и результаты всех 9 исследований ранее публиковались.

Все участники исследований соответствовали критериям БДР, длящихся ≥3 месяца, согласно Руководству по диагностике и статистическому учету психических расстройств (DSM-IV-TR) (American Psychiatric Association, 2000). Всем участникам было больше 18 лет. ­Согласно шкале MADRS оценка депрессии должна была составлять ≥22 балла (в исследовании  Mahableshwarkar et al., 2013), ≥30 баллов (Jain et al., 2013) или ≥26 баллов (во всех остальных исследованиях: Baldwin et al., 2012; Boulenger et al., 2014; Henigsberg et al., 2012; Jacobsen et al., 2015; Mahableshwarkar, Jacobsen,  Chen, et al., 2015; Mahableshwarkar, Jacobsen, Serenko, et al., 2015; Takeda, 2013).

Во всех включенных в метаанализ исследованиях функциональные нарушения оценивались на основании ​шкалы самооценки дезадаптации, которая количественно измеряет нарушения функционирования пациента в различных сферах жизни: работа (школа); социальная жизнь (досуг); семья (домашние обязанности, быт). По каждому пункту пациент оценивал собственное функционирование согласно дискретной шкале от 0 (нет нарушений) до 1-3 (легкие нарушения), 4-6 (средние нарушения), 7-9 (тяжелые нарушения), 10 (очень тяжелые нарушения). Три оценки суммировали для получения общего балла в диапазоне от 0 до 30 (R.H. Sheehan, D.V. Sheehan, 2008; D.V. Sheehan et al., 1996). Показателем «функциональной ремиссии» считали балл ≤6.

Результаты

В 9 клинических исследованиях были рандомизированы 4216 пациентов, которые получали плацебо или вортиоксетин в дозе 5-20 мг/сутки. На момент включения в испытания у большинства пациентов (72,5%) было диагностировано БДР тяжелой степени (оценка по шкале MADRS ≥30 баллов). В группах, получавших вортиоксетин или плацебо, демографические характеристики были сходными; доля женщин составляла примерно 2/3 в каждой группе.

Суммарный бал SDS

Прием вортиоксетина в дозах 10 мг (n=445) и 20 мг (n=340) приводил к статистически значимому улучшению функционального статуса у пациентов (суммарный балл SDS) по сравнению с группой плацебо. Эффект от приема вортиоксетина в дозе 5 мг (n=564) или 15 мг (n=204) значимых отличий от результатов в группе плацебо не имел. Значения стандартизованного размера эффекта (SES) подтвердили клиническую значимость результатов изменения балла SDS относительно исходного уровня: -0,04 (5 мг),  -0,24 (10 мг), -0,13 (15 мг) и -0,29 (20 мг).

Баллы SDS в отдельных сферах жизни

Прием вортиоксетина в дозе 10 мг приводил к статистически значимому улучшению по сравнению с группой плацебо во всех трех сферах: работа (школа), социальная жизнь (досуг), семья (быт).

Прием вортиоксетина в дозе 20 мг приводил к статистически значимому улучшению по сравнению с группой плацебо для двух сфер: работа (школа) и социальная жизнь (досуг). Для сферы семья (быт) изменение балла SDS составило -0,59. Эффект вортиоксетина в дозе 5 мг и 15 мг не имел статистически значимых различий с группой плацебо (рис.).

Рис. Метаанализ изменений баллов по отдельным сферам жизни по шкале дезадаптации Шихана (SDS ) в сравнении с группой плацебо через 6-8 недель приема вортиоксетина: генеральная совокупность (полная выборка, модель со смешанными эффектами для повторных измерений)

Анализ в подгруппах

Результаты ретроспективного метаанализа продемонстрировали положительное влияние вортиоксетина на функциональный статус пациентов с БДР тяжелой степени (балл MADRS ≥30) и (или) значительными исходными функциональными нарушениями (балл SDS ≥18), а также пациентов с высоким исходным уровнем тревожности (балл HAM-A ≥20). Так, прием вортиоксетина в дозе 10 мг приводил к статистически значимому улучшению балла SDS по сравнению с группой плацебо во всех четырех подгруппах: БДР тяжелой степени; значительные функциональные нарушения; БДР тяжелой степени и значительные функциональные нарушения; высокий уровень тревожности.

Статистически значимое различие по сравнению с группой плацебо также было установлено для вортиоксетина в дозе 20 мг в подгруппе пациентов со значительными исходными функциональными нарушениями. Среди пациентов, принимавших вортиоксетин в дозе 5 мг и 15 мг, статистически значимых различий с группой плацебо в изменении балла SDS не было выявлено ни для одной из подгрупп.

Функциональная ремиссия

По сравнению с группой плацебо шанс достижения ремиссии (odds ratio – ​OR) был статистически значимо выше у пациентов, принимавших вортиоксетин в дозах 10 мг (n=490; OR 1,7; p<0,001) и 20 мг (p=0,021). Не наблюдалось различий с группой плацебо при приеме вортиоксетина в дозе 5 мг. Отмечена слабая тенденция зависимости «доза-эффект» при анализе соотношения количество больных, получивших лечение / один случай достижения функциональной ремиссии (numbers needed to treat – ​NNT): для вортио­ксетина в дозе 5 мг NNT=52; в дозе 10 мг – ​NNT=15; 15 мг – ​NNT=14; 20 мг – ​NNT=14.

Ремиссия по двум показателям

Метаанализ ремиссии по двум показателям (по MADRS ≤10 баллов и по SDS ≤6 баллов) у пациентов с исходным баллом SDS >6 показал, что относительно группы плацебо (n=182; 17,5%) шансы достижения комбинированной ремиссии были статистически значимо выше у пациентов, принимавших вортиоксетин в дозах 10 мг (OR 1,8; p<0,001) и 20 мг (OR 1,6; p=0,020), с незначительной пользой от приема вортиоксетина в дозе 5 мг (OR 1,0; p=0,764) и 15 мг (OR 1,3; p=0,262).

Выводы метаанализа I. Florea, H. Loft и соавт.

Проведенные ранее исследования эффективности антидепрессантов у пациентов с БДР и высоким уровнем тревоги позволяют предположить, что эта группа пациентов часто плохо поддается лечению, демонстрируя более медленный или слабый ответ, повышенный риск возникновения побочных явлений и суицидальных мыслей (C. Andreescu et al., 2007; M. Fava et al., 2008).

Метаанализ, осуществленный I. Florea, H. Loft и соавт., показал, что ежедневный прием вортиоксетина в дозе 10 мг и 20 мг обеспечивает статистически и клинически значимое улучшение функционального статуса пациентов в краткосрочных исследованиях, что оценивали с помощью следующих показателей: изменение суммарного балла SDS от исходного до конечной точки в сравнении с плацебо; достижение функциональной ремиссии (балл SDS ≤6). Кроме того, вортиоксетин в дозе 10 мг в сутки показал клинически значимые положительные эффекты как на все отдельные аспекты функционирования в популяции (балл SDS в отдельных сферах), так и на ­функционирование в целом (суммарный балл SDS) у пациентов с тяжелым БДР и/или значительными функциональными нарушениями или высоким исходным уровнем тревоги.

Согласно результатам метаанализа функциональные улучшения при приеме вортиоксетина в дозах 5-20 мг в сутки имеют тенденцию к зависимости «доза-эффект», за исключением дозы 15 мг. Никаких статистически значимых улучшений функцио­нального статуса не было отмечено в группах, принимавших по 5 мг или 15 мг вортиоксетина в сутки. Чтобы объяснить это, нужны дальнейшие исследования, однако следует отметить, что эффект вортиоксетина в дозе 15 мг изучался только в 3 из 9 исследований, включенных в указанный метаанализ, и его статистически значимое отличие от плацебо было показано только в одном из них. Гетерогенность результатов по эффектам вортиоксетина в дозе 15 мг также была большей, чем для других доз (0; 0 и 48% для 5, 10 и 20 мг соответственно).

Таким образом, результаты этого метаанализа подтверждают, что у взрослых пациентов с БДР применение вортиоксетина в дозе 10 или 20 мг в сутки в дополнение к облегчению симптомов депрессии ассоциировано с улучшением функционального статуса и повышением вероятности достижения функцио­нальной ремиссии по сравнению с плацебо.

Заключение

Эффективность терапии БДР в отношении функциональных исходов проблематично оценить из-за двунаправленной связи симптомов депрессии и функциональных нарушений, а также часто невыясненного функционального статуса пациента в преморбидный период (P.E. McKnight, T.B. Kashdan, 2009). Имеющиеся на сегодня данные показывают, что депрессия и функциональные симптомы не всегда идут в тандеме, а необходимость лечить и то и другое недооценивается. Данных о влиянии ­антидепрессантов на функциональные нарушения пациентов с БДР на сегодня недостаточно, но исследования с вортио­ксетином демонстрируют, что его прием положительно воздействует на функциональный статус таких больных. Для лучшего понимания проблемы и роли антидепрессантов в ее решении необходимо проведение дальнейших исследований.

Обзор подготовлен по материалам статей:

1. Florea I., Loft H., Danchenko N. et al. The effect of vortioxetine on overall patient functioning in patients with major depressive disorder. Brain and Behavior, 2017, 7(3): e00622.

2. Franсois C., Nielsen R., Danchenko N., Williams V. The impact of antidepressant treatments on family functioning in adults with major depressive disorder: a post hoc comparison of vortioxetine and agomelatine. Current Medical Research and Opinion, 2017, 33(6): 1057-1066.

Подготовила Екатерина Ткаченко

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 1 (44), березень 2018 р.