Фолаты и омега‑3-ПНЖК в акушерстве: больше чем профилактика дефектов нервной трубки

Особенности прегравидарной подготовки и ведения беременных женщин

Прегравидарная подготовка представляет собой комплекс диагностических, профилактических и лечебных мероприятий, направленных на подготовку организма женщины к зачатию, вынашиванию и рождению здорового ребенка. Необходимыми мерами прегравидарной подготовки являются нормализация питания и образа жизни (Н.А. Удовика, В.В. Степура, 2015).

В период беременности и последующей лактации увеличивается потребность организма женщины во многих витаминах и микроэлементах. Это связано с возрастанием собственных пластических и энергетических нужд матери, употреблением этих веществ как субстрата для развития тканей плода, а также с созданием энергетического резерва для полноценного грудного вскармливания (Г.Б. Бойко, 2012).

При невозможности полностью удовлетворить эту потребность с помощью пищевых продуктов возникает необходимость в дополнительном приеме беременными витаминов и микроэлементов (фолиевая кислота – ​ФК, витамины группы В, препараты йода и т.д.). Наибольшую доказательную базу в профилактике ряда значимых акушерских и перинатальных осложнений имеет ФК (Н.А. Курмачева и соавт., 2017).

ФК в профилактике пороков развития

Связь фолатного дефицита с популяционным бременем дефектов нервной трубки (ДНТ) обсуждается в научном сообществе с начала 1980-х гг. (M.J. Schorah et al., 1983).

Впоследствии было точно установлено, что ФК способна предупреждать ДНТ (анэнцефалию, энцефалоцеле, spina bifida), а также другие фолатзависимые пороки развития сердечно-сосудистой, пищеварительной и мочевыделительной систем плода (J.A. Green­berg et al., 2011; R.D. Wilson, 2015).

Масштабное когортное исследование J.A. Greenberg и соавт. (2011, n=34 480) показало, что прием фолатов до зачатия снижает не только риск развития врожденных пороков (ДНТ, пороки сердца), но и вероятность спонтанных преждевременных родов. Ученые рассматривают также необходимость приема фолатов мужчинами фертильного возраста: высокий уровень употребления витамина В₉ (фолиевой кислоты) соотносится с меньшим процентом анеуплоидии сперматозоидов (Berkeley University of California, 2008).

Рекомендованный дополнительный прием ФК для беременных составляет 400 мкг/сут (Всемирная организация здравоохранения; 2017), Международной федерацией гинекологии и акушерства (FIGO, 2015) рекомендован прием ФК на протяжении как минимум 30 дней до зачатия и всего I триместра беременности. Отечест­венные нормативные документы регламентируют ежедневный прием 400 мкг ФК до беременности и в ранние сроки (до 12 недель), а при наличии в анамнезе рождения плодов/детей с ДНТ – ​800 мкг (приказ МЗ Украины от 15.07.2011 № 417).

Фолаты и гипергомоцистеинемия

Гомоцистеин является серосодер­жащей аминокислотой, образующейся из метионина в процессе метилирования. Оптимальное содержание гомоцистеина в клетках поддерживается за счет обратного процесса – ​реметилирования до метионина, а в качестве донора метильных групп выступает метилфолат. Гомоцистеин, ­проходя через плаценту, может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие (С.И. Жук, С.Б. Чечуга, 2013).

Исследования последних лет указывают на то, что увеличение уровня гомоцистеина в крови связано с высокими рисками развития акушерской патологии, в том числе привычного невынашивания, гестоза, плацентарной дисфункции, задержки роста плода, ДНТ, формирования рас­щелин губы и неба, врожденных пороков развития сердца и почек (О.Н. Аржанова и соавт., 2010).

Накопление гомоцистеина в организме ассоциируется с развитием эндотелиопатии, гиперкоагуляции и тромбозов. Течение беременности у женщин с гипергомоцистеинемией может осложняться чрезмерной агрегацией тромбоцитов, угрозой прерывания беременности, формированием хронической плацентарной недостаточности.

Меха­низ­мом развития последней является снижение продукции простациклина эндотелиоцитами маточных и плодово-плацентарных сосудов, что сопровождается спазмом сосудов и разграничением материнского и фетального кровотока. Высокий уровень также ассо­циируется с развитием поздних гестозов, что может быть опосредовано дефицитом простациклинов (О.Н. Аржанова и соавт., 2010; Г.Б. Бойко, 2012).

В исследовании С.И. Жук и С.Б. Чечуги (2013) приняли участие 218 женщин с привычным невынашиванием (≥2 выкидышей или замерших беременностей в сроке 8-12 недель) и 40 женщин группы контроля с неотягощенным анамнезом. У 85% участниц с невынашиванием была выявлена ­гипергомоцистеинемия.

Пациентки были разделены на группы с гипергомоцистеинемией и экстрагенитальной патологией (группа 1), с гипергомоцистеинемией без экстрагенитальной патологии (группа 2) и относительно здоровых (группа 3). Среди женщин 1-й группы самопроизвольные аборты прои­зошли у 20% пациенток, замирание беременности на ранних ее сроках – ​у 15%, угроза выкидыша отмечалась у 80% женщин. Во 2-й и 3-й группах самопроизвольные прерывания беременности были отмечены у 13,4 и 2,5% пациенток, замершая беременность – ​у 8,9 и 2,5%, угроза прерывания – ​у 56,7 и 20% женщин соответственно.

Авторы сделали вывод, что гипергомоцистеинемия является одним из главных маркеров повышенного риска невынашивания и осложненного течения беременности. Сочетание повышенного уровня гомо­цис­теи­на с экстрагенитальными заболеваниями ассоциируется с осложненным течением беременности, повышенным рис­ком репродуктивных потерь, плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода и позднего гестоза.

Клиническое исследование под названием Hordaland Homocysteine Study (5883 женщины, 14 415 беременностей, 1967-1996) пока­зало, что гипергомоцистеинемия (содер­жание гомоцистеина в сыворотке крови >9 мкмоль/л) является маркером повышенного риска преэклампсии, отслойки плаценты, преждевременных родов и рождения детей с экстремально низкой массой тела (<1500 г).

При этом частота осложнений беременности коррелировала со степенью повышения уровня гомоцистеина (H. Refsum et al., 2006). Установлено, что недостаточный уровень фолатов повышает риск гипергомоцистеинемии, а также ассоциированных ­осложнений беременности и родов, таких как невынашивание беременности, фетоплацентарная дисфункция, преэклампсия, преждевременные роды, задержка роста плода (M. Hogeveen et al., 2012; M.W. Kim et al., 2012; L.M. Bodnar et al., 2010; О.А. Пустотина, А.Э. Ахмедова, 2014).

Проблема генетического полиморфизма и риски развития фолатного дефицита при использовании пролекарства – ​ФК

Причинами приобретенного фолатного дефицита могут быть недостаточное потреб­ление пищевых продуктов, содержащих фолаты, витамины В₆ и В₁₂; злоупотребление алкоголем и курение; прием некоторых лекарственных средств (антиконвульсанты, сульфаниламиды, метотрексат, комбинированные гормональные контрацептивы и др.); синдром мальабсорбции; сахарный диабет, гипотиреоз. Однако возможен фолатный дефицит, в основе которого лежат генетические механизмы.

ФК – ​это синтетическая молекула, пролекарство, не обладающее биологической активностью, которое в организме превращается в активный метаболит при участии ряда ферментов.

В генотипе современной европейской ­популяции обнаружен ряд полиморфизмов, которые могут вызывать изменение активности ключевых ферментов фолатного цикла. Примерно у каждой второй женщины наблюдаются полиморфизмы гена метил­тетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) и других ферментов фолатного цикла, увеличиваю­щие риск снижения уровня фолатов в эритроцитах матери. Подобные полиморфизмы затрудняют образование активного фолата – ​L‑5-метил­тетрагидрофолата – L‑5-МТГФ (Т.В. Галина, Т.А. Добрецова, 2015).

В Харьковском специализированном медико-генетическом центре под руководством профессора Е.Я. Гречаниной влияние полиморфных генов фолатного цикла С677Т МТГФР и A66G метионинсинтазы-редуктазы на поражения центральной нервной, сердечно-сосудистой, желудочно-­кишечной и скелетной систем изучается с 2008 г.

Согласно результатам, гомозиготные мутации по С677Т МТГФР отмечаются у 7,04% украинцев, а гетерозиготные – ​у 40,70%. Это важно, поскольку МТГФР является ключевым ферментом не только для фолатного цикла, но и для многих других метаболических процессов.

По данным исследования А.М. Щелоч­кова и соавт. (2017), включавшего 762 пациентки с невынашиванием беременности, средний уровень гомоцистеина в крови у пациенток с полиморфизмами гена МТГФР на 25% превышал аналогичный показатель женщин, не имевших мутаций генов фолатного цикла (7,51 мкмоль/л против 5,96 мкмоль/л), а частота постановки диагноза привычное невынашивание беременности была на 76% выше.

Метафолин^® – ​новое поколение фолатов, оригинальная разработка компании Merck (Германия). Метафолин^® – ​это син­тети­чес­кий биологически активный фолат, соз­данный на основе метаболита ФК – ­​L‑5-МТГФ – ​и отличающийся от последнего наличием иона кальция. L‑5-МТГФ ­является основной фармакологически ­ак­тивной формой фолатов, однако его использование для производства лекарственных препаратов затруднено в связи с ограниченной стабильностью этого вещества.

Доступным для применения L‑5-МТГФ сделало изобретение молекулы мета­фоли­на – ​стабильной кальциевой соли, быстро распадающейся в организме на ионы кальция и собственно L‑5-МТГФ, который ­далее осуществляет все важные функции фолатов (K. Pietrzik et al., 2010).

В кли­нических исследованиях показано, что, ­независимо от генотипа и активности фермента МТГФР у женщин, L‑5-МТГФ обладает большей биодоступностью и более эффективно способствует повышению уровня фолатов в плазме крови, чем такая же доза ФК (R. Prinz-Langenohl et al., 2009).

Пре­параты на основе метафолина – ​синтетического биологически активного фолата – ​теоретически могут быть более эффективным средством профилактики фолиодефи­цита, чем препараты, содержащие ФК. Метафолин – ​основной компонент диети­чес­ких добавок Фемибион^®.

Фолатный комплекс Фемибион^® Наталкер (Merck KGaA, Германия) представляет собой рациональное сочетание фолатов, йода, витаминов С, РР, Е, В₁, В₂, В₅, В₆, В₇, В₁₂ и докозагексаеновой кислоты (ДГК) в физиологических дозах. В 1 таблетке Фемибион^® Наталкер I, представляющей собой суточную дозу, содержатся две формы фолатов: 200 мкг ФК и 208 мкг метафолина (суммарная доза фолатов эквивалентна рекомендованной дозе для большинства беременных, равной 400 мкг). Фемибион^® I рекомендован для прегравидарной подготовки и в первые 12 недель беременности. Фемибион^® II дополнительно содержит рекомендуемое беременным количество ДГК (200 мг) и предназначен для приема с 13-й недели до окончания беременности, а также в период грудного вскармливания.

Омега‑3-жирные кислоты и профилактика осложнений беременности

Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) крайне важны для нормального течения беременности, полноценного развития плода и новорожденного. Одной из ПНЖК является ДГК, применение которой в дозировке 200-300 мг/сут в прегравидарном и гестационном периодах может снижать риск осложненного течения беременности, положительно влиять на формирование головного мозга, иммунной системы и органа зрения плода (Н.А. Курмачева и соавт., 2017; О.А. Громова и соавт., 2013; Н.И. Та­пиль­­ская, С.Н. Гайдуков, 2013).

Омега‑3-ПНЖК ДГК и омега‑6-арахидоновая кислота – ​ключевые строительные блоки мембран нейронов и клеток сетчатки глаза (A.I. Eidelman, R. Feldman, 2004). Важность ДГК для жизнедеятельности и функционирования нервных клеток подчеркивается ее высокой концентрацией в тканях нервной системы: 15-20% от общего содержания жирных кислот в фосфо­липидах головного мозга и 60% от их уровня в фосфолипидах мембран клеток сетчатки. ДГК также участвует в синаптической передаче сигнала и активирует зрительный пигмент родопсин, влияя на светочувствительность сетчатки (R. Uauy, C. Castillo, 2003; J. Farquharson et al., 1992).

ДГК содержится в жировой ткани женщины, а в необходимый момент бере­менности мобилизируется и передается плоду через плаценту, накапливаясь в тканях головного мозга, причем особенно активно – ​с III триместра (B. Koletzko et al., 2007; E. Larque et al., 2006).

В случае преждевременных родов плод не успевает получить достаточное количество длинно­цепочечных ПНЖК (S. Perrone et al., 2007). Поскольку ДГК является компо­нентом ­мембран нейронов коры головного мозга, поступление этого соединения через плаценту является не­обходимой предпосылкой адекватного ­развития центральной нервной системы (S.E. Carlson et al., 1993).

Это обусловливает целесообразность назначения беременным препаратов ДГК. Следует отметить, что вследствие ухудшения экологичес­кой ситуации в мировом океане, употребление в пищу продуктов, содержащих ДГК (жирная рыба: скумбрия, сельдь, лосось), может сопровождаться увеличением концентрации в организме женщины, а впо­следствии и в грудном молоке токсичес­ких веществ (метилртуть, диоксины, поли­хлориро­ванные бифенилы).

C другой стороны, применение специально созданных лекарственных препаратов или диетичес­ких добавок, содержащих ДГК, может быть ­эффективным и более безопасным спо­собом предупреждения дефицита ДГК (Н.М. Шилина, 2010).

Между омега‑3-ПНЖК, активными фолатами и витаминами группы В существует фармакодинамический синергизм, поэтому их совместное применение может более выраженно способствовать снижению уровня гомоцистеина, восстановлению метилирования ДНК, положительно влиять на процессы роста и дифференцировки клеток плаценты и плода (О.А. Громова и соавт., 2013; Н.И. Тапильская, С.Н. Гайдуков, 2013). Применение ФК в составе мультивитаминного комплекса позволяло снизить риск ДНТ на 92%, а назначение моно­препаратов ФК – ​на 70% (О.А. Громова, И.Ю. Торшин, 2013; R.D. Wilson et al., 2015; Э. Цейцель, 2015).

Зарубежный опыт применения препарата Фемибион^®

Н.А. Курмачева и соавт. (2015) проанализировали медицинскую документацию 114 пациенток с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, родивших в 2013-2014 гг. доношенных детей. У большинства пациенток имелся полиморфизм гена МТГФР‑677C>T (гомозиготная форма у 23,7%, гетерозиготная – ​у 57,9%), у остальных 18,4% были выявлены иные полиморфизмы генов фолатного цикла.

ри наличии полиморфизмов генов фолатного цикла врачи ряда женских консультаций стереотипно назначали пациенткам (1-я группа, n=54) с прегравидарного этапа и до 28 недель беременности монопрепарат или комплекс витаминов группы В, содержащий 5 мг ФК, а также дополнительно 0,8 мг ФК в составе ­витаминно-минеральных комплексов (всего 5,8 мг ФК в сутки).

Для сравнения, авторы проанализировали течение беременности и перинатальные исходы срочных родов у аналогичных пациенток (2-я группа, n=60), наблюдавшихся в ­областном центре охраны здоровья семьи и репродукции. Эти женщины до зачатия и в течение всей беременности получали 208 мкг метафолина и 200 мкг ФК в составе витаминно-минерального комплекса Фемибион^® Наталкер.

С момента констатации беременности и до ее окончания пациентки обеих групп дополнительно ежедневно принимали 100 мкг калия йодида, а с прегравидарного этапа и до 20-й недели гестации – ​препараты прогестерона в стандартных дозировках. Авторы отметили, что пациентки 1-й группы в течение достаточно длительного срока (39 недель) получали мегадозы ФК (5,8 мг/сут) и существенно превы­шающие пот­ребность дозы витаминов В₆ (14 мг/сут) и В₁₂ (18 мкг/сут), что не было обусловлено какими-либо медицинскими предпосылками.

Во всех триместрах беременности концентрации гомоцистеина и фибриногена у женщин 2-й группы, получавших физиологические дозировки витаминов в составе Фемибион^® Наталкер, были достоверно ниже, чем у пациенток 1-й группы. При сравнении клинической эффективности проанализированных режимов приема профилактических средств оказалось, что у женщин, принимавших Фемибион^®, пре­эк­ламп­сия возникала реже в 2,5 раза, плацентарная недоста­точность – ​реже в 3,9 раза, а аномалии ­родовой деятельности – ​реже в 1,5 раза, чем у пациенток 1-й группы. Хроничес­кую внутриутробную гипоксию плода и заболевания в раннем неонатальном периоде у детей матерей 1-й группы также регистрировали значительно реже (в 2,7 и 2,1 раза соответственно).

Существенно лучшие показатели течения беременности и родов, а также состояния новорожденных у пациенток 2-й группы можно связать как с длительным приемом метафолина, так и с дополнительными положительными эффектами потребления оптимального количества ДГК в составе Фемибион^®.

Также было проведено проспективное исследование 80 случаев беременности и родов у женщин, имевших в анамнезе рождение ребенка или прерывание беременности плодом с ВПР или хромосомной аномалией. Пациентки были разделены на две группы: 1-ю составили женщины, которым на прегравидарном этапе назначали фолаты в виде 200 мкг ФК и 200 мкг метафолина, 2-ю – ​пациентки, получавшие 400 мг ФК.

Результаты показали, что у женщин, принимавших ФК в сочетании с метафолином, анемический синдром отмечался в 6 раз реже, чем у пациенток группы чистой ФК. Кроме того, в группе ФК+метафолин достоверно реже встречались нарушения плацентарного кровотока (5% против 22,5% во 2-й группе, p<0,05), и в 4 раза реже – ​угроза прерывания беременности (p<0,05). Следует отметить, что у пациенток 1-й группы новорожденные дети имели большие показатели длины тела и более высокую оценку по шкале Апгар на 1-й минуте (Е.О. Гостева, 2013).

В исследовании О.И. Линевой и соавт. (2016) приняли участие 100 беременных с ­гипергомоцистеинемией, 50 из которых получали энтеросорбенты, гепатопротекторы и Фемибион^® Наталкер І и ІІ. Назначение комплексной профилактики в прегравидарный период и в течение всей беременности сопровождалось нормализацией маркеров оксидативного стресса (снижение активности каталазы и глутатионредуктазы на фоне повышения активности супероксиддисмутазы) и уменьшением уровня гипергомоцис­теина. Благоприятные лабораторные изменения ассоциировались со статистически более низкой (в 1,5-1,8 раза) частотой невынашивания, преэклампсии, хронической плацентарной недостаточности, тромбофилических осложнений и акушерских кровотечений.

Исследование Л.В. Ткаченко и соавт. (2016) предусматривало выявление женщин с мутантным генотипом МТГФР, ­гипергомоцистеинемией и замершей беременностью в анамнезе. Данным паци­енткам было рекомендовано применение Фемибион^® І за 16 недель до зачатия и 12 недель после зачатия. При условии приема Фемибион^® в качестве прегравидарной подготовки у 76% женщин с наступившей беременностью осложнений I триместра не наблюдалось.

Выводы

Существует связь между дефицитом фолатов у беременных и риском врожденных пороков (ДНТ, пороков сердца и др.), а также между повышенным уровнем ­гомоцистеина и риском невынашивания беременности, рождения детей с малым весом, преэклампсией и другими гестационными осложнениями.

Для профилактики ДНТ рекомендуется начинать дополнительный ежедневный прием ФК еще до зачатия и продолжать его в течение всей беременности. До 50% женщин могут не усваивать ФК из-за генетического полиморфизма.

Метафолин – ​новое поколение фолатов, оригинальная разработка компании Merck (Германия). Метафолин – ​основной компонент фолатного комплекса Фемибион^®.

Фолатный комплекс Фемибион^® является одним из самых популярных в категории перинатальных витаминных комплексов в Европе и первым комплексом в Украине, содержащим биологически активный фолат метафолин, а также метафолин в сочетании с ДГК.

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (29), березень 2018 р.