Магний в терапии сердечно-сосудистых заболеваний

Статья в формате PDF

Магний, наряду с кальцием, калием и натрием, относится к эссенциальным микроэлементам, определяющим жизнедеятельность организма в целом. Магний является универсальным регулятором биохимических и физиологических реакций, протекающих во всем организме. Установлено более 500 видов белков, взаимодействующих с магнием и принимающих участие более чем в 100 различных молекулярных каскадах клеток.

С дефицитом магния в организме ассоциируется большое количество расстройств. Широкая распространенность и полисистемность клинической реализации недостаточности магния предопределяет особую актуальность дефицита магния и терапевтической коррекции. Наиболее ранними признаками магниевого дефицита являются нарушения функционирования нервной, сердечно-сосудистой систем, формирование дисплазии соединительной ткани.

Несмотря на доступность многих продуктов, содержащих магний, его дефицит (то есть концентрация в сыворотке крови <0,74 ммоль/л) обнаруживается у 2,5-15% лиц в общей популяции. Так, в Соединенных Штатах Америки распространенность недостаточного потребления магния для взрослых составляет около 64% среди мужчин и 67% среди женщин; среди лиц в возрасте >71 года цифра возрастает до 81 и 82% для мужчин и женщин соответственно. Наиболее распространенным является алиментарный дефицит магния вследствие недостаточного его содержания в воде, продуктах питания или недоедания, а также избыток поступающих с пищей кальция, натрия, белка или животных жиров, существенно снижающих его абсорбцию в желудочно-­кишечном тракте. Потребность в магнии возрастает в среднем на 150 мг/сут при физическом перенапряжении, остром и хроническом стрессе, синдроме хронической усталости, несбалансированных ограничительных диетах, воздействии высоких температур (жаркий климат), злоупотреблении алкоголем. Поддержание необходимого уровня нутриентов в рационе питания является одним из ведущих направлений профилактики хронических заболеваний у населения.

Рекомендуемые среднесуточные нормы потребления магния (мг):

– дети до 12 мес – ​55-70;

– от 1 до 3 лет – ​150;

– от 4 до 6 лет – ​200;

– от 7 до 10 лет – ​250;

– от 11 до 17 лет – ​300;

– мужчины – ​350;

– женщины – ​300;

– беременные и кормящие женщины – ​450.

Методы определения содержания магния в организме

В клинических условиях для изучения содержания магния в организме используются:

– анализ сыворотки крови и ее форменных элементов;

– анализ мочи и нагрузочный тест с сульфатом магния.

Отмечено, что показатель концентрации магния в сыворотке крови не точно отражает уровень внутриклеточного микроэлемента, который составляет >99% от общего количества магния в организме человека, поэтому в большинстве случаев дефицит магния в обычных клинических ситуациях не диагностируют.

Более надежным методом выявления дефицита магния является нагрузочный тест с сульфатом магния.

Установлено, что исследование содержания магния в слюне (ротовой жидкости) обладает высокой информативностью, что объясняется особенностями распределения запасов магния в организме (О.В. Тихонова и соавт., 2014).

В нескольких метаанализах продемонстрировано, что употребление препаратов магния приводит к уменьшению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД) 2 типа. В недавнем метаанализе, проведенном X. Fang и соавт., в который включили 40 проспективных когортных исследований (>1 млн участников), изучено дозозависимое влияние приема препаратов магния на риск ССЗ, СД 2 типа и общей смертности. Установлено, что повышение ежедневного потребления магния на 100 мг/сут ассоциируется со снижением риска развития сердечной недостаточности (СН), инсульта, СД 2 типа.

Магний и артериальная гипертензия

Магний оказывает влияние на уровень артериального давления (АД), поскольку является естественным антагонистом кальция. В отличие от блокаторов медленных кальциевых каналов, он конкурирует с ними не только в структуре мемб­ранных каналов, но и на всех уровнях клеточной системы. Магний участвует в активации Na-K-АТФ-насоса и регулирует поступление кальция в клетку. Данные экспериментальных исследований позволили установить значительную роль ионов магния в регуляции сосудистого тонуса. Так, уменьшение концентрации внеклеточного магния ведет к повышению поступления кальция в клетку и развитию вазоконстрикции. При преобладании внутриклеточного Ca²⁺ происходит активация Ca²⁺-чувствительных протеаз и липаз, приводящая к повреждению мембран; благодаря антагонизму с Ca²⁺, Mg²⁺ выступает как мембрано- и цито­протектор. Также ионы магния оказывают подавляющее влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, а дефицит ионов магния, таким образом, способствует системной вазоконстрикции артериол, во многом обусловливающей уровень периферического сосудистого сопротивления. Предполагается, что дефицит магния играет немалую роль в патогенезе формирования артериальной гипертензии (АГ), приводит к снижению внутриклеточного содержания натрия и кальция, что ведет к повышению общего периферического сопротивления сосудов и вазоспазму.

В ряде исследований была установлена связь между потреблением некоторых макроэлементов, в том числе магния, и АГ. Так, в исследовании, включавшем 60 пациентов с АГ, 8-недельный прием оксида магния (в дозе 20 ммоль/сут) приводил к значительному снижению офисного АД на 3,7/1,7 мм рт. ст., АД по данным суточного мониторирования – ​на 2,5/1,4 мм рт. ст., а также домашнего АД на 2,0/1,4 мм рт. ст. (Y. Kawano et al., 1998). Установлена корреляционная связь между содержанием магния в сыворотке крови и его экскрецией с мочой и снижением АД. Однако значение магния в патогенезе АГ до конца не ясно, поскольку в разных исследованиях были получены противоречивые результаты при изучении взаимосвязи потреб­ления, экскреции, сывороточного уровня магния и степени АГ (А.И. Мартынов и соавт., 2014). Таким образом, в настоящее время недостаточно данных для окончательного суждения о взаимосвязи магния и АГ. Однако для отдельных категорий пациентов с АГ нарушение обмена магния определенно имеет значение (J.M. Geleijnse et al., 1994).

В нашем исследовании (А.Н. Беловол, И.И. Князькова, А.А. Несен, О.В. Чирва, 2015), включавшем 72 больных АГ мужского пола, в возрасте 18-35 лет (средний возраст – ​31,4±10,3 года), назначение магния оротата по 500 мг 3 р/сут дополнительно к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) на протяжении 8 нед приводило к большему снижению офисного АД: систолического АД (САД) – ​на 22,6 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) – ​на 12,8 мм рт. ст. и пульсового АД – ​на 9,8 мм рт. ст. по сравнению с группой, получавшей монотерапию ИАПФ: соответственно на 20,3; 8,3 и 11,8 мм рт. ст. При этом целевого уровня АД достигли 93,8% больных в основной группе и 90% больных в группе сравнения. Установлено, что включение оротата магния в комплексную терапию лечения мужчин молодого возраста с АГ приводит к снижению максимальных значений САД и ДАД в течение суток, снижению вариабельности АД, скорости утреннего подъема САД, нормализации суточной кривой САД, а также повышению уровня магния в сыворотке крови, наряду с положительным влиянием на липидный обмен.

Магний и аритмии

Истощение запасов магния неблагоприятно отражается на состоянии миокарда. Нарушение содержания ионов калия и магния и их соотношения является существенным фактором риска развития аритмий. Согласно данным прос­пективного когортного исследования в рамках Фремингемского исследования (Framingham Heart Study), включавшего 3530 пациентов, низкий уровень магния в сыворотке крови ассоциируется с риском возникновения фибрилляции предсердий (ФП) даже при отсутствии ССЗ.

Продемонстрировано, что препараты магния эффективны в лечении дигиталисной интоксикации при отсутствии гипер­магниемии и нарушений функции почек. Соли магния наиболее эффективны (препарат выбора) при желудочковой тахикардии типа «пируэт», или torsades de pointes, благодаря способности угнетать развитие следовых деполяризаций и укорачивать длительность интервала QT (О.А. Низовцева, 2012). Магний также применяется при врожденном синдроме удлиненного интервала QT на электрокардиограмме, а также при его удлинении на фоне терапии антиаритмическими средствами I класса. Отмечено, что оротат магния может применяться как в качестве монотерапии суправентрикулярных и желудочковых аритмий, так и в комбинации с антиаритмическими препаратами III класса с целью профилактики ятрогенных аритмогенных эффектов (О.Б. Талибов, В.В. Городецкий, 2006).

Считается, что препараты магния могут безопасно применяться у пациентов с пароксизмами ФП. Было показано, что использование магния снижает частоту развития ФП у пациентов, которым проведена операция с искусственным кровообращением или аортокоронарное шунтирование.

J.L. Fairley и соавт. провели метаанализ рандомизированных клинических исследований из баз данных MEDLINE, CENTRAL и EMBASE, проведенных с 1975 по октябрь 2015 года, в которых оценивалась эффективность введения магния с профилактической целью или для лечения аритмий у больных СН после кардиохирургических операций. В мета­анализ были включены данные 35 рандомизированных клинических исследований со значительной методологической неоднородностью. Установлено, что введение магния приводило к снижению развития ФП (относительный риск, ОР 0,69; 95% доверительный интервал, ДИ 0,56-0,86; р=0,002), особенно после операции (ОР 0,51; 95% ДИ 0,34-0,77; р=0,003) в течение более 24 ч. Максимальный эффект выявлен при болюсном введении до 60 ммоль. Также введение магния приводило к снижению частоты желудочковых аритмий (ОР 0,46; 95% ДИ 0,24-0,89; р=0,004) и тенденции к уменьшению общего количества аритмий (ОР 0,80; 95% ДИ 0,57-1,12; p=0,191).

Магний и ИБС

Установлены позитивные эффекты магния при его назначении на фоне стандартной терапии у пациентов с ИБС. В двойном слепом контролируемом исследовании пациенты со стабильной стенокардией были рандомизированы на дополнительный прием магния оротата в дозе 15 ммоль 2 р/сут или плацебо в течение 6 мес. Сочетанный прием терапии, назначаемой стандартно при ИБС, и магния per os оказывал благоприятное влияние на толерантность к физической нагрузке и функцию левого желудочка как в состоянии покоя, так и при выполнении тестов с дозированной физической нагрузкой в указанной когорте пациентов (R. Pokan et al., 2006).

Установлено также, что на фоне применения магния оротата у пожилых пациентов с ИБС улучшаются параметры качества жизни и наблюдаются позитивные изменения психо­эмоционального статуса (A.V. Ezhov, L.T. Pimenov, 2002).

Вышеперечисленные эффекты комплексной терапии ИБС с использованием магния оротата могут быть связаны как с увеличением вазодилатации и энергетического метаболизма кардиомиоцитов, так и с положительным воздействием на структуру соединительной ткани миокарда. Показано, что дополнительный прием препаратов магния ингибирует тромбообразование у пациентов со стабильной ИБС на 35% и этот эффект является аддитивным по отношению к ацетилсалициловой кислоте и не зависит от агрегации тромбоцитов. Все это указывает на то, что магний является антитромботическим и антиагрегантным агентом и что его дефицит может усиливать тромботические процессы (J.J. DiNicolantonio et al., 2018).

Магний и центральная нервная система

Кора головного мозга обладает выраженной реактивностью, поэтому расстройства высшей нервной деятельности сопровождаются не только нарушениями энергетического обмена, но и изменениями трансмембранного транспорта ионов, в первую очередь магния (А.В. Кудрин, О.А. Громова, 2006). Одним из важных эффектов магния является торможение процессов возбуждения в коре головного мозга и связанные с этим легкий седативный, аналгетический и противо­судорожный эффекты. При дефиците магния снижается способность к концентрации внимания и функции памяти. Доказано, что нормальный уровень магния в организме обеспечивает активность нейромедиаторной аминокислоты глицина, участвующей в таких важных неврологических функциях, как тонкая моторика, точность движений, поддержание позы и ходьбы.

Магниевая недостаточность и стресс – ​процессы, которые обоюдно обусловливают и усугубляют друг друга, поэтому целесообразным считается назначение препаратов магния в комплексном лечении пациентов, подвергающихся хроническим стрессам, с хронической усталостью, депрессиями (Е.И. Чуканова и соавт., 2008).

Установлены антиспастический и противосудорожный эффекты магния. Показано, что своевременное адекватное назначение препарата магния оротата уменьшает болевые ощущения, фасцикуляции, болезненные мышечные спазмы в ногах, а также выраженность ирритативных мышечно-тонических синдромов при вертеброгенной патологии (О.В. Новикова, 2009). Терапия с использованием препаратов магния является стандартом в лечении мышечных судорог, а также синдрома беспокойных ног (S. Mahajan, W.K. Engel, 2010).

Магний и лекарственные взаимодействия

Лекарственные средства, вызывающие гипомагниемию:

– петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота), влияющие на проксимальные отделы нефрона и увеличивающие экскрецию ионов калия и магния;

– тиазидные и тиазидоподобные диуретики (хлортиазид, хлорталидон, индапамид), точкой приложения которых являются дистальные канальцы нефрона, где происходит всасывание менее 5% магния, при длительном применении вызывают существенное истощение депонированного магния вследствие вторичного гиперальдостеронизма и повышения нагрузки ионами натрия и кальция;

– антигипертензивные средства (гидралазин, комбинация ИАПФ и гидрохлортиазида – ​например, эналаприл и гидрохлортиазид);

– антиаритмические средства (соталол, амиодарон, бретилиум, хинидин);

– гиполипидемические препараты (холестирамин, холес­типол);

– иммуносупрессивные препараты (такролимус, циклоспорин);

– цисплатин;

– теофиллин в высоких дозах;

– адреналин и β₂-агонисты (сальбутамол);

– антибиотики (амоксициллин, азитромицин, доксициклин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, цефалексин, тетрациклин, триметоприм, сульфаметоксазон);

– противовирусные препараты (ламивудин, зидовудин, делавирдин);

– антигистаминные средства (астемизол, терфенадин);

– кортикостероиды (дексаметазон, гидрокортизон, преднизон, бетаметазон, триамцинолон);

– ингаляционные кортикостероиды (флутиказон, флунизолид, триамцинолон).

Гипомагниемия развивается также при длительном приеме следующих препаратов:

– сердечные гликозиды (дигоксин);

– блокаторы гистаминовых рецепторов 2 типа (низатидин);

– антациды (алюминия гидроксид, магния гидроксид, натрия бикарбонат);

– эстрогены (диэтилстильбэстрол, эстрадиол, эстрон) и эстрогеносодержащие средства;

– селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (рало­ксифен, тамоксифен, торемифен);

– препараты для лечения остеопороза (ралоксифен);

– фенобарбитал;

– нутрицевтики (высокие дозировки кальция, высокие дозы витамина D, кофеин);

– наркотические аналгетики (морфин);

– ингибиторы протонной помпы (ИПП).

В одном из систематических обзоров было показано, что снижение уровня магния развивается на фоне приема ИПП неодинаково: в большей степени это потенцируется применением рабепразола, в меньшей – ​эзомепразола, омепразола, лансопразола и пантопразола. В 2011 году Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) опубликовало предупреждающее сообщение о потенциальном риске развития гипомагниемии на фоне терапии ИПП в течение более 1 года. В связи с этим пациентам, у которых в анамнезе есть указание на аритмии или применение анти­аритмических лекарственных средств, необходимо проводить исследование концентрации магния в сыворотке крови до начала длительной терапии ИПП и в период лечения. Причем, если прием препаратов магния не приводит к коррекции дефицита магния, следует отменить терапию.

Лекарственные средства, вызывающие повышение уровня магния в сыворотке крови:

– лития карбонат;

– антидепрессанты (амитриптилин, сертралин);

– калийсберегающие диуретики (амилорид и спиронолактон уменьшают экскрецию магния).

Магний и оротовая кислота

Магний применяется в медицине чаще всего в виде солей. При необходимости длительного восполнения дефицита магния (при хронических заболеваниях, стрессах) предпочтительным является его назначение внутрь в комбинации с органическими кислотами. Одна из наиболее широко используемых в клинической практике комбинаций – ​магниевая соль оротовой кислоты. Сочетание магния и оротовой кислоты в одном препарате обеспечивает объединение очень ценных, дополняющих друг друга эффектов обеих составляющих.

Оротовая кислота (4-карбоксиурацил) может синтезироваться в организме человека или поступает с пищей (больше всего с молоком домашних животных); она принимает участие в магниевом обмене и обладает самостоятельным метаболическим действием (А.М. Шилов и соавт., 2013). Главной биологической функцией оротовой кислоты является ее участие в биосинтезе нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и зависимого от них синтеза протеинов. Оротовая кислота влияет на обмен гликогена и гликолипидов и связывается с липидными компонентами клеточной мембраны (J. Mierch et al., 1987). Оротовая кислота способна стимулировать синтез АТФ, и ее соединение с магнием дает дополнительные преимущества, обеспечивая доставку магния в клетку и его фиксацию внутри клетки. Данные эффекты крайне важны в условиях острой и хронической ишемии миокарда.

Клинический опыт показывает, что оротовая кислота обладает кардиопротекторными эффектами: ускоряет регенерацию миокарда, увеличивает устойчивость к ишемии (Т.Е. Морозова, О.С. Дурнецова, 2014). Предположительно, данные эффекты реализуются за счет регуляции фермента ­N-ацетилглюкозаминтрансферазы, ингибирования фосфо­диэстераз, регуляции эффектов кофермента PQQ и, возможно, противовоспалительного действия. Кроме того, результаты хемоинформационного анализа молекулы оротовой кислоты указывают на наличие у нее антиоксидантных, иммуномодулирующих, нейропротекторных свойств, которые в настоящее время остаются практически неисследованными (О.А. Громова и соавт., 2013). Известно, что оротовая кислота оказывает защитное действие на центральную нервную систему при гипоксии, травме, интоксикации, радиационном поражении, облегчает обучение и обработку информации, восстанавливает нормальный ответ на допамин (О.В. Новикова, 2009). Таким образом, оротовая кислота обладает самостоятельным фармакотерапевтическим действием и оказывает благоприятные для организма метаболические эффекты, синергичные таковым магния. Сочетанное применение магния и оротовой кислоты в одном препарате способствует эффективному устранению дефицита магния в организме, стимулирует зависимые от магния энергетические процессы (в частности, протекающие с участием АТФ). Магниевая соль оротовой кислоты хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, обладая незначительным послабляющим эффектом, в отличие от минеральных солей магния, которые могут вызывать диарею.

Препарат, в состав которого входят магний и оротовая кислота (Магнерот, «Верваг Фарма», Германия), хорошо известен украинским врачам. Он широко применяется в практике терапевтов, кардиологов, неврологов и зарекомендовал себя как эффективное средство при различных заболеваниях и состояниях, особенно в ситуациях, когда пациенты подвергаются хроническому стрессу. ­Магнерот назначается в качестве сопутствующей терапии при АГ, аритмиях, ИБС. Практика показывает, что Магнерот эффективен в профилактике и лечении вегетососудистой дистонии, синдрома хронической усталости, при судорогах в мышцах.

Заключение

Магний является одним из жизненно важных биологически активных микроэлементов.

У большинства пациентов с ССЗ определяются признаки дефицита магния, вследствие которого возникают или прогрессируют патологические клинические, лабораторные и/или функциональные проявления в виде повышения сосудистого тонуса, повышения агрегации тромбоцитов, дислипидемии, дисфункции эндотелия, аритмий сердца. Применение в комплексной терапии ССЗ препаратов магния, благоприятно влияющих на клинические симптомы и проявляющих антиаритмический, антиатерогенный эффекты, внесет важный вклад в снижение риска развития ССЗ.

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (56) Квітень 2018 р.