Торасемид и торасемид медленного высвобождения: взгляд с точки зрения клинической фармакологии

В последнее время появилось несколько русско- и украиноязычных публикаций, посвященных сравнительной характеристике торасемида и торасемида медленного высвобождения (в пользу последнего). Поскольку в них значительное внимание уделялось фармакокинетическим и фармакодинамическим аспектам действия препаратов, практическому врачу очень сложно, а порой невозможно разобраться во всех тонкостях. С другой стороны, некоторые статьи имеют явно провокативный характер с научной точки зрения, что еще больше вводит в заблуждение.

В связи с этим возникла необходимость высказать независимое мнение, которое базируется на доклинических и клинических исследованиях, в основу которых положен принцип доказательной медицины.

Следует отметить, что в постсоветских странах существует определенный т.  н. перекос в отношении использования некоторых препаратов вне клинических протоколов, рекомендаций, национальных формуляров, и Украина не является исключением. Этому способствуют определенная политика фармацевтических компаний, а также, возможно, мнения отдельных ученых, когда врач больше полагается на авторитет, чем на содержание регламентирующих документов.

Самой большой ошибкой является то, что некоторые препараты назначаются не в дополнение, а вместо стандартной терапии, как прописано в инструкции или клиническом протоколе. При этом нужно понимать, что рано или поздно, особенно с внедрением страховой медицины, врачу придется нести за такие действия как этическую, моральную, так и юридическую ответственность.

Торасемид разработан в 1988 г. компанией Roche Pharmaceuticals USA и внедрен в клиническую прак­тику в начале 90-х гг. XX века. Препарат относится к пиридиновым производным сульфонилмочевины, класс петлевых диуретиков. В Украине торасемид впервые был представлен компанией Berlin-Chemie AG, Menarini Group (Италия) под торговой маркой Трифас. В дальнейшем мы будем использовать международное непатентованное название торасемид, подразумевая оригинальный препарат.

Как и другие петлевые диуретики, имеющие общее место приложения действия в нефроне (в толстом сегменте восходящей части петли Генле, в дистальном канальце), торасемид подавляет реабсорбцию натрия хлорида за счет торможения котранспорта Na⁺, K⁺, 2Cl^-.

В отличие от фуросемида, торасемид блокирует также эффекты альдостерона и, соответственно, в меньшей степени усиливает экскрецию калия.

У человека после перорального применения торасемид быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови достигается на протяжении 1-2 ч. Биодоступность составляет 80-90%; при условии полного всасывания максимальное значение эффекта первого прохождения составляет 10-20%, диуретический эффект быстро достигает своего максимума в течение первых 2-3 ч как после перорального, так и внутривенного применения и остается постоянным на протяжении почти 12 ч.

Показаниями к назначению торасемида являются исключительно 2 патологии: эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) и сердечная недостаточность (СН). Что касается СН, то препарат используется при острых состояниях (отек легких, острая декомпенсированная СН) и при хронической СН (лечение отеков и/или выпотов).

Поскольку золотым стандартом петлевых диуретиков является фуросемид, эффекты безопасности и эффективности торасемида в клинических исследованиях всегда сравнивались с ним. Таким образом определялась эффективность: такая же или превышающая.

Торасемид пролонгированного действия в Украине представлен фармацевтической компанией ­«Такеда» (Япония). Впредь будем употреблять международное непатентованное название торасемид PR (Prolonged Release – пролонгированного действия), подразумевая препарат пролонгированного действия.

Показания к применению торасемида PR – отеки, вызванные заболеваниями почек или печени, застойной СН; эссенциальная гипертензия в комплексной терапии или в виде монотерапии с другими гипотензивными средствами.

Для объективной оценки исследований препаратов торасемид и торасемид PR был произведен анализ всех доступных данных поисковой базы National Library of Medicine National Institutes of Health (Pubmed). Начиная с 1980 г. доступно 448 публикаций, из них 12 – посвящены препарату торасемид PR (с 2008 г.).

В историческом аспекте проведем анализ основных клинических исследований оригинального торасемида.

Стандартный торасемид. Первые результаты изучения фармакокинетики препарата торасемид у здоровых добровольцев были опубликованы французским ученым F. Clerckx-Braun в 1980 г. [1]; первые клинические результаты – в 1982 г., и касались они пациентов с острой СН [2]. Прямое сравнение эффективности торасемида и фуросемида было произведено в 1986 г. у пациентов с АГ и отечным синдромом [3]. В 1993 г. препарат был одобрен Управлением по конт­ролю качества продуктов питания и лекарственных средств (Food and Drug Administration). По сути, в течение 20 лет проводились небольшие исследования эффективности торасемида у разных групп пациентов и в различных комбинациях. И только в 2002 г. было опубликовано первое открытое нерандомизированное постмаркетинговое контролируемое исследование безопасности, переносимости и эффективности торасемида у пациентов с застойной СН по сравнению с фуросемидом или другими диуретиками, основанное на принципах доказательной медицины (TORIC study) [4]. Проводился анализ результатов лечения 1377 больных с хронической СН (ХСН) класса II-III по классификации NYHA (New York Heart Association), которые принимали пероральную диуретическую терапию торасемидом 10 мг/сут (n=778), по сравнению с пациентами, получавшими перорально фуросемид 40 мг/сут (n=527) или другие диуретики (n=72) дополнительно к стандартной терапии ХСН в течение 12 мес. Как показали результаты исследования, торасемид имел хорошие переносимость и профиль безопасности у пациентов с ХСН. Смертность была значительно ниже в группе торасемида (2,2%), чем в группе фуросемид / другие диуретики (4,5%; р<0,05). Также было продемонстрировано высокодостоверное улучшение функционального класса по классификации NYHA (45,8 и 37,2% соответственно; р=0,00017). В конце исследования аномально низкие уровни сывороточного калия достоверно реже отмечались в группе торасемида (12,9%), чем у пациентов, принимавших фуросемид / другие диуретики (17,9%; р=0,013).

Таким образом, торасемид показал себя безопасным и хорошо переносимым диуретиком у больных ХСН. Хотя TORIC study не разрабатывалось как исследование по изучению смертности, тем не менее в реальной клинической практике наблюдалась более низкая смертность среди пациентов с ХСН, получавших торасемид, по сравнению с фуросемидом / другими диуретиками.

Впервые в 2004 г. была подтверждена гипотеза о том, что петлевые диуретики, а именно торасемид, могут влиять на миокардиальный фиброз при ХСН. Исследование проводилось на небольшой выборке пациентов с ХСН класса II по классификации NYHA: группа с пероральным приемом торасемида (n=19)  от 10 до 20 мг/сут или фуросемида (n=17) от 20 до 40 мг/сут в дополнение к стандартной терапии в течение 8 мес.

На начальном этапе и через 8 мес у всех больных проводилась септальная эндомиокардиальная биопсия для количественной оценки объемной доли коллагена ­(collagen volume fraction) с автоматизированной системой анализа изображений. Также определялись концентрация сывороточного С-терминального пептида проколлагена I типа и С-терминального телепептида коллагена I типа, индексы синтеза и деградации коллагена I типа.

У пациентов, получавших торасемид, коэффициент объемной доли коллагена снижался с 7,96±0,54 до 4,48±0,26% (р<0,01), а сывороточный С-терминальный пептид проколлагена I типа уменьшался с 143±7 до 111±3 мкг/л (р<0,01), тогда как у больных, использовавших фуросемид, оба показателя достоверно не изменились. [5].

Эти данные послужили поводом для исследования многих препаратов, которые могли бы тормозить синтез коллагена I типа и способствовать если не обратному развитию фиброза миокарда, то хотя бы его уменьшению у пациентов с ХСН [6].

Не так давно был опубликован протокол исследования TORNADO, где сравниваются эффекты торасемида и фуросемида по влиянию на параметры гемодинамической и нейрогормональной компенсации, ремоделирование миокарда, клинические исходы и качество жизни у пациентов с ХСН II-IV класса по NYHA в течение 6 мес. Предполагаются оценка качества жизни, лабораторных анализов, эхокардиографии, суточного мониторирования ЕКГ, 6-минутного теста, а также изучение частоты повторных госпитализаций и смертности. Результаты исследования ожидаются в 2019 г. [7].

Последние опубликованные результаты принадлежат исследованию DROP-PIP, где изучалось влияние торасемида на процессы фиброза миокарда у пациентов с ХСН, сохраненной фракцией выброса (ФВ) и сахарным диабетом 2 типа, а именно на ремоделирование миокарда, жесткость левого желудочка (ЛЖ) и диастолическую дисфункцию. В одноцентровом рандомизированном двойном слепом активном контролируемом клиническом исследовании в параллельных группах у 35 пациентов с сохраненной ФВ и повышенным уровнем сывороточного С-терминального пептида проколлагена I типа (≥110 нг/мл) или ≥70 нг/мл при объеме левого предсердия >29 мл/м² определялись эффекты 9-месячного лечения торасемидом против фуросемида.

Средняя ФВ ЛЖ была >60%, индекс массы ЛЖ >120 ­г/м², соотношение E/e’ – 14, индекс – 40 мл/м², исходный уровень NT-proBNP составил 174 нг/л, средняя дистанция 6-минутного теста с ходьбой – 421 м. Среднее процентное изменение проколлагена I типа составило 2,63±5,68% в группе торасемида по сравнению с 2,74±6,49% в группе фуросемида (p=0,9898). Торасемид не продемонстрировал превосходства над фуросемидом в улучшении функциональных возможностей миокарда, диастолической функции, качества жизни или нейроэндокринной активации у пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ [8].

Торасемид пролонгированного действия. В 2008 г. опубликованы результаты первого прямого рандомизированного двойного слепого исследования, в котором сравнивалась эффективность торасемида PR c торасемидом. Пациенты с недавно диагностированной легкой и умеренной АГ, которые не отвечали или плохо переносили ранее назначенную антигипертензивную монотерапию, получали 5 мг/сут торасемида PR (n=219) или торасемид (n=223) в течение 12 нед. В случае необходимости дозу увеличивали до 10 мг/сут на 4-й или ­
8-й неделе. Исследование проводилось в 41 центре Испании и России.

Как показали результаты, оба препарата достоверно уменьшали артериальное давление (АД). Среднее снижение диастолического АД (основная конечная точка) в группе торасемида PR составило 11,6±7,1 мм рт. ст. (95% доверительный интервал (ДИ) 10,6-12,5) против торасемида – 11,3±7,5 мм рт. ст. (95% ДИ 10,2-12,3), различия недостоверны (р=0,435). Отсутствовала достоверная разница между группами и в отношении систолического АД (вторичная конечная точка). Амбулаторное суточное измерение АД в подгруппе из 100 пациентов продемонстрировало снижение систолического АД в группе торасемида PR до 128,4±9,9 мм рт. ст. против 133,5±10,4 мм рт. ст. в группе торасемида (р<0,05). В общей сложности пациенты в группе торасемида PR чаще достигали адекватного контроля АД (менее 140 мм рт. ст. систолическое АД и/или менее 90 мм рт. ст. диастолическое) через 12 нед.

Безопасность и переносимость обоих препаратов была схожей, хотя досрочно по разным причинам выбыло из исследования 16,4% пациентов в группе торасемида PR и 11,6% – в группе торасемида.

Авторы исследования заключили, что торасемид PR 1 р/сут в дозе до 10 мг в течение 12 нед имеет такую же антигипертензивную эффективность у пациентов с легкой и умеренной АГ, как и стандартный торасемид [9].

В 2009 г. были представлены результаты фармакокинетических исследований торасемида PR у здоровых добровольцев. С этой целью было выполнено рандомизированное одиночное слепое перекрестное (с 2 периодами) исследование, в рамках которого испытуемые получали 10 мг/день торасемида PR или обычного торасемида на протяжении 4 дней подряд. В результате было обнаружено, что объем мочи был одинаковым, хотя в первые часы после введения препаратов он был немного ниже в группе торасемида PR. Как и в предыдущих исследованиях, в группе торасемида PR экстренное выделение мочи развивалось позже и было менее выраженным [10].

В этом же году был опубликован первый обзор по пролонгированной форме торасемида, который, к сожалению, недоступен для широкого круга врачей [11].

В проспективном многоцентровом рандомизированном слепом открытом исследовании в параллельных группах TORAFIC (25 центров, Испания, 2011) изучали влияние препарата торасемид PR (n=77) на фиброз мио­карда у пациентов с АГ и ХСН по сравнению с фуросемидом (n=78). Эффект торасемида PR и фуросемида на фиброз миокарда оценивали посредством определения уровня сывороточного С-терминального пептида проколлагена І типа – биохимического маркера синтеза коллагена I типа. Преимущественно это были пациенты с СН II функционального класса по NYHA, большинство из них имели сохраненную ФВ ЛЖ (>40%).

Через 32 нед исследование не продемонстрировало достоверной разницы по уровню С-терминального пептида проколлагена І типа между больными, принимавшими торасемид PR и фуросемид (р=0,75).

Эти данные свидетельствуют о том, что у пациентов с гипертонической болезнью, легкой ХСН и нормальным уровнем сывороточного С-терминального пептида проколлагена І типа ни торасемид PR, ни фуросемид не влияют на коллаген I типа [12].

В 2010 г. публиковалось обновление обзора о пролонгированной форме торасемида (статья доступна на испанском [13] и русском языке). В целом, как отмечено в обзоре, характеристика торасемида PR совпадает с таковой для формы с обычным высвобождением, поскольку действующее вещество является одним и тем же, хотя и были описаны некоторые отличия. Концентрация обычного торасемида в плазме достигалась быстрее по сравнению с торасемидом PR, но с 6-го часа концентрация обоих препаратов была одинаковой, а к 22-му часу – практически равна 0. Биодоступность, отражающая системную экспозицию препарата и оцениваемая как площадь под кривой «концентрация – время» (AUC), не отличалась. Поэтому сложно говорить о большей продолжительности влияния замедленной формы высвобождения торасемида и не следует отождествлять замедленную форму высвобождения с увеличением продолжительности действия препарата.

В 2011 г. была последняя перерегистрация инструкции к препарату торасемид PR в Испании (страна-производитель). В ней показание к назначению у пациентов с ХСН отсутствует (https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/67986/FT_67986.html.pdf).

В российском журнале «Кардиология» (2014) вышла в свет статья о путях оптимизации диуретической терапии при застойной ХСН, в частности о роли торасемида пролонгированного высвобождения [14].

Открытое рандомизированное слепое исследование I фазы с тремя экспериментальными периодами по изучению торасемида PR появилось в 2015 г. Основная его цель состояла в том, чтобы изучить натрийуретическую эффективность однократного приема торасемида PR, стандартного торасемида и фуросемида в течение 24 ч у пациентов с ХСН.

Исследование планировалось провести с участием 30 пациентов, но в публикации представлены результаты 10, а завершили его – только 9 больных. Почему исследование не проведено в полном объеме, к сожалению, не указано. Вместе с тем это важно с точки зрения расчета размера выборки пациентов (с учетом натрийуретической биовариабельности), подбираются соответствующие статистические методы обработки с учетом статистической мощности. Поэтому необходимо обратить внимание, что указанные результаты нужно интерпретировать с осторожностью, поскольку протокол исследования не был выполнен.

Авторы сделали заключение: в исследовании с ограниченным размером выборки было продемонстрировано, что 10 мг обеих форм торасемида (стандартного и PR) обладает более выраженным натрийуретическим эффектом, чем 40 мг фуросемида после однократного введения у пациентов с ХСН в течение 24 ч (p<0,0001). Не было обнаружено никаких существенных различий между обеими формами торасемида (p=0,855). Также авторы подчеркнули, что необходимы дальнейшие исследования для оценки потенциальных фармакодинамических различий между препаратами торасемида и влияния на клиническую картину. [15].

Неоднозначно воспринимается статья «Оценка влияния петлевых диуретиков с разными периодами полувыведения на ретенцию натрия». И начать нужно с названия, где подчеркивается, что препараты торасемида имеют различные периоды полувыведения. При этом в самой статье описывается, что период полувыведения торасемида и его метаболитов у здоровых добровольцев составил 3-4 ч, а торасемида PR – приблизительно 4 ч, и это соответствует действительности. [16].

С практической точки зрения указанная работа имеет очень низкую информативность, ведь на сегодняшний день нет никаких доказательств того, что элект­ролитный состав мочи каким-то образом сопряжен с клиническими исходами, а белок ТНР мочи (или попросту уромодулин) не является общепризнанным маркером поражения тубулоинтерстициальной ткани почек. Критерием нарушения функции почек по-прежнему является лишь снижение скорости клубочковой фильтрации, а изменение структуры без нарушения функции подтверждается исключительно по данным биопсии.

При этом для практического врача имеет значение, насколько тот или иной препарат влияет на общепринятые жесткие конечные точки. И если мы говорим о ХСН, то это кардиоваскулярная смерть и регоспитализации по поводу декомпенсации ХСН, если о АГ – кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт мио­карда и инсульты.

С осторожностью нужно интерпретировать и ряд работ, опубликованных в 2012-2014 гг. под авторством Г. П. Арутюнова, где изучалось влияние петлевых ди­уретиков с различным периодом полувыведения на динамику натрийуреза и показатели, характеризующие состояние тубулоинтерстициальной ткани почек, повреж­дение почек, показатели центральной гемодинамики. Если говорить в общем, то не всегда результаты эксперимента можно перенести на человека, не всегда те маркеры (в данном случае маркеры повреждения почек), которые получены в пилотных исследованиях, транслируются в положительные клинические исходы. И когда трудно предпочесть один препарат другому, некоторые исследователи прибегают к спекулятивной трактовке изменения показателей как преимущества клинической эффективности. Это возможно из-за низкого качества рецензирования научных работ, отсутствия декларации конфликта интересов и других факторов.

Я хочу подчеркнуть, что с научной точки зрения такие работы имеют право на жизнь, но это недопустимо, когда они распространяются среди практикующих врачей и подменяются понятия клинической эффективности. Практикующие врачи должны руководствоваться данными, основанными на принципах доказательной медицины, которые в полной мере реализованы в рекомендациях Европейского общества кардиологов, Американского колледжа кардиологов, Американской ассоциации сердца и др.

В Украине врачи должны действовать согласно стандартам оказания медицинской помощи, утвержденным приказами Министерства здравоохранения, а при отсутствии таковых – рекомендациям профильных ассоциаций или с недавних пор рекомендациям ведущих стран мира.

В заключение хочу сказать, что наиболее изученным и распространенным в плане использования является оригинальный торасемид и его генерики. Именно стандартный торасемид входит практически во все рекомендации (как в Европе, так и в Северной Америке) по лечению пациентов с АГ, острой и хронической СН. Только стандартная форма торасемида продемонстрировала высокую эффективность и безопасность у пациентов с АГ и ХСН, причем у больных с ХСН положительно влияла на выживаемость (на общую и кардиоваскулярную смерть, включая внезапную кардиальную смерть). Обычный торасемид при длительном приеме уменьшает также миокардиальный фиброз.

Что касается торасемида пролонгированного действия, то он зарегистрирован в ограниченном количестве стран (например, Испания, Россия, Украина). Препарат продемонстрировал идентичную эффективность и безопасность у больных с АГ. Крупных исследований с участием пациентов с ХСН не проводилось, отдаленные результаты лечения не изучались. В проведенных исследованиях торасемид PR не влиял на миокардиальный фиброз.

Обе формы торасемида могут применяться в клинической практике. При этом врачи обязаны пользоваться современными достижениями, основанными на доказательной медицине. Эти принципы положены в основу стандартов и рекомендаций.

Маркетинговая политика по продвижению препаратов на рынке должна быть объективной и взвешенной.

Литература
1.    Clerckx-Braun F., Lesne M. Pharmacokinetic study of a new diuretic: torasemide in man. J. Pharm. Belg. 1980; 35(3): 223-224.
2.    Stroobandt R., Dodion L., Kesteloot H. Clinical efficacy of torasemide, a new diuretic agent, in patients with acute heart failure: a double blind comparison with furosemide. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1982; 260(1): 151-158.
3.    Broekhuysen J., Deger F., Douchamps J., Ducarne H., Herchuelz A. Torasemide, a new potent diuretic. Double-blind comparison with furosemide. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986; 31 Suppl: 29-34.
4.    Cosín J., Díez J. TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur. J. Heart Fail. 2002; 4(4): 507-513.
5.    López B., Querejeta R., González A., Sánchez E., Larman M., Díez J. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43(11): 2028-2035.
6.    Ferreira P., Machu J-L., Girerd N., Jaisser F., Thum T., Javed Butler J., González A., Diez J., Heymans S., McDonald K., Gyöngyösi M., Firat H., Rossigno P., Pizard A., Zannad Z. Rationale of the FIBROTARGETS study designed to identify novel biomarkers of myocardial fibrosis. ESC Heart Failure 2018; 5: 139-148.
7.    Balsam P., Ozierański K., Tymińska A., Główczyńska R., Peller M., Fojt A., Cacko A,. Sieradzki B., Bakuła E., Markulis M., Kowalik R., Huczek Z., Filipiak K. J., Opolski G., Grabowski M. The impact of torasemide on haemodynamic and neurohormonal stress, and cardiac remodelling in heart failure – TORNADO: a study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2017; 18(1): 36.
8.    Trippel T.D., Van Linthout S., Westermann D., Lindhorst R., Sandek A., Ernst S., Bobenko A., Kasner M., Spillmann F., González A., López B., Ravassa S., Pieske B., Paulus W. J., Díez J., Edelmann F., Tschöpe C. Investigating a biomarker‐driven approach to target collagen turnover in diabetic heart failure with preserved ejection fraction patients. Effect of torasemide vs. furosemide on serum C‐terminal propeptide of procollagen type I (DROP‐PIP trial). Eur. J. Heart Fail. 2017 Sep 11. doi: 10.1002/ejhf. 960.
9.    Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo-Gómez C., Vaquer-Pérez J.V., Laporta-Crespo F., Rojas-Serrano M.J., Guglietta A., Gropper S. Torasemide-PR in Hypertension Clinical Trial Investigators Group. Clinical effects of torasemide prolonged release in mild-to-moderate hypertension: a randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release. Cardiovasc. Ther. 2008; 26(2): 91-100.
10. Barbanoj M. J., Ballester M. R., Antonijoan R. M., Puntes M., Gropper S., Santos B., Albet C., Guglietta A. A bioavailability/bioequivalence and pharmacokinetic study of two oral doses of torasemide (5 and 10 mg): prolonged-release versus the conventional formulation. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2009; 36(5-6): 469-477.
11. Lyseng-Williamson K. A. Torasemide prolonged release. Drugs. 2009; 69(10): 1363-1372.
12. Díez J., Coca A., de Teresa E, Anguita M., Castro-Beiras A., Conthe P., Cobo E., Fernández E. TORAFIC Investigators Group. Effects of prolonged-release torasemide versus furosemide on myocardial fibrosis in hypertensive patients with chronic heart failure: a randomized, blinded-end point, active-controlled study. Clin. Ther. 2011; 33(9): 1204-1213. e3.
13. Acuña C. Update: prolonged-release torasemide. Drugs Today (Barc). 2010; 46 Suppl E:1-15. Article in Spanish.
14. Кобалава Ж. Д., Киякбаев Г. К. Пути оптимизации диуретической терапии при застойной хронической сердечной недостаточности – место торасемида пролонгированного высвобождения. Кардиология. 2014. – 54 (4), 69-77.
15. Ballester M. R., Roig E., Gich I., Puntes M., Delgadillo J., Santos B., Antonijoan R. M. Randomized, open-label, blinded-endpoint, crossover, single-dose study to compare the pharmacodynamics of torasemide-PR10 mg, torasemide-IR10 mg, and furosemide-IR40 mg, in patients with chronic heart failure. Drug Des. Devel. Ther. 2015; 9: 4291-4302.
16. Арутюнов Г. П., Драгунов Д. О., Соколова А. В. Оценка влияния петлевых диуретиков с разными периодами полувыведения на ретенцию натрия. Клиническая нефрология. – 2013. – № 5. – С. 8-12.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (431), травень 2018 р.