Эпидемиология, патогенез, диагностика и лечение медикаментозно-индуцированных поражений печени

Статья в формате PDF

В спектре острых и хронических диффузных заболеваний печени важное место занимают ее лекарственные поражения, так называемые медикаментозно-индуцированные поражения печени (МИПП). Данная патология является достаточно широко распространенной: частота МИПП составляет от 0,7 до 20% (в среднем – ​5-7%) от общего количества заболеваний печени. Актуальность проблемы обусловлена также тем, что МИПП являются основной причиной острой печеночной недостаточности (13-25% случаев), требующей ортотопической трансплантации печени, острых гепатитов у пациентов старше 40 лет (40%), а при наличии гепатоцеллюлярной желтухи могут привести к смерти (10%).

В настоящее время известно не менее 1000 медикаментов, вызывающих гепатотоксические реакции, причем эта цифра не уменьшается, несмотря на то что многие препараты из-за своей токсичности изымаются из употребления или их применение существенно ограничивается. Более того, частота МИПП постоянно растет, что ­связано с увеличением как количества производимых новых лекарств, так и случаев необоснованной полипрагмазии, которая приводит к нежелательным межлекарственным взаимодействиям, а также с широким распространением растительных препаратов и многочисленных пищевых добавок, многие из которых не проходят клиническую апробацию, ­обладают потенциальной гепатоток­сичностью и принимаются пациентами самостоятельно без назначения врача. Более 40% случаев МИПП приходится на антимикробные, противотуберкулезные и противогрибковые средства, анестетики, противосудорожные, нейротропные и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

МИПП классифицируют по морфо­логическим изменениям и установленным медикаментам, вызывающим поражения. При этом выделяют облигатные (или истинные) гепатотоксичные средства, ­которые непосредственно вызывают некроз уже в средних дозах, а их ток­сичность возрастает с увеличением дозы, и факультативные средства, индуци­рующие так называемые идиосинкразийные МИПП.

Облигатные средства вызывают дозозависимую гепатотоксичность, которая наступает в течение нескольких дней их приема, а поражение печени в большинстве случаев заканчивается с отменой препарата (хотя выздоровление не гарантировано). Типичным представителем ­облигатных средств является широко применяемый парацетамол, который в дозе более 10 г/сутки вызывает гепатоцеллюлярное поражение печени у всех паци­ентов, хотя у лиц, злоупотребляющих ­алкоголем, ­токсическое воздействие оказывают и существенно меньшие дозы. Кроме того, ­типичными облигатными ­гепатотоксинами являются тетрациклины (в дозе более ­4 г/сут), анаболики (и поэтому их следует применять только по назначению врача), средства ингаляционного наркоза, например фторотан (желательно, чтобы перерывы между его применением были не ­менее 6 недель), метотрексат, вызы­вающий дозозависимый цирроз, никотиновая ­кислота.

Дозозависимая (или предсказуемая) ­гепатотоксичность встречается значительно реже, чем идиосинкразийная (­непредсказуемая), которая не зависит от дозы и возникает вследствие аллергических реакций или токсического действия метаболитов. К сожалению, идиосинкразийные (или непредсказуемые) реакции составляют большую часть случаев МИПП, в связи с чем имеют существенно большее клиническое значение. Они связаны с индивидуальными особенностями организма, поражение печени является дозонезависимым, может развиваться с различными периодами запаздыва­ния или латентности и ­прогрессировать ­независимо от отмены препарата. Идио­синкразийная природа большинства МИПП определяется тремя механизмами: нарушениями врожденного и адаптивного иммунитета, генетическим полиморфизмом ферментов, участвующих в метаболизме лекарственного препарата, либо обоими механизмами одновре­менно. В качестве примера лекарственных средств, вызывающих идиосинкразийную гепатотоксичность, можно привести ­такие препараты, как неселективные НПВП, амоксициллин/клавулановая кислота, фенитоин и многие другие.

Эпидемиология МИПП

В 2004 г. для углубления понимания причин, механизмов и исходов идиосинкразийных МИПП у взрослых и детей на базе Национального института здоровья США было создано Объединение по изучению лекарственно-индуцированных поражений печени (Drug Induced Liver Injury Network (DILIN), в котором пациенты наблюдаются не менее 6 мес после включения. Подобные многоцентровые объединения были созданы в Велико­британии, Испании, Исландии и других странах Европы, Японии, а также в Китае и Корее. Они являются основной движущей силой в разработке ­стандартизированной номенклатуры, ­системы оценки степени тяжести и причин МИПП.

Кроме того, Национальный ­институт здоровья США совместно с Национальной медицинской библиотекой разработали обширную, многоуровневую и интерактивную базу данных ­публикаций по лекарственной гепато­токсичности. На веб-сайте LiverTox (http://www.livertox.nih.gov) размещен краткий обзор фенотипов МИПП, степеней их тяжести и шкал вероятности. Кроме того, на сайте доступны резюме по клиническим и лабораторным особенностям МИПП для более чем 650 лекарственных средств, с иллюстрирующими клиническими случаями, аннотациями литературных источников и гиперссылками на полные источники PubMed. За время своего существования веб-сайт LiverTox посодействовал уве­личению настороженности в отношении МИПП и, по всей видимости, в ближайшие годы будет играть важную роль для фундаментальных, междисциплинарных и клинических исследований патогенеза данной патологии.

За последние годы были опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных изучению этиологии и исходов МИПП. В масштабном исследовании DILIN, проведенном в США в 2008 г., были проанализированы  факторы риска и исходы МИПП. Анализ первых 300 случаев показал, что чаще всего МИПП развивались вследствие приема антибиотиков (амоксициллин/клавулановая кислота) и нейротропных препаратов. Средний возраст пациентов составил 48 лет, 60% из них были женщины, у 56% больных был ­гепатоцеллюлярный профиль поражения, у 217 пациентов МИПП возникали ­вследствие приема одного лекарства. В ходе наблюдения пациентов 75% из них ­выздоровели, у 14% персистировало хроническое ­поражение печени более 6 мес, 8% умерли (только половина больных вследствие заболеваний печени), у 3% была выполнена трансплантация печени. На исходы МИПП не влияли возраст, пол пациента и характер поражения, однако исходы заболевания были хуже у больных с сахарным диабетом. Кроме того, согласно данным DILIN, возросло количество случаев, связанных с травами и диетическими добавками, – ​с 7% в ­2004-2005 гг. до 20% в 2010-2011 гг. Наиболее часто идио­синкразийную гепатотоксичность вызывают травы, диетические добавки для бодибилдеров, а также средства для похудения с экстрактом зеленого чая. Результаты исследований DILIN также подтвердили связь между высоким уровнем аминотрансфераз в сыворотке крови пациентов с МИПП в момент появления желтухи (уровень АЛТ больше нормы в 5 раз с повышением уровня общего ­билирубина) и более высокой вероятностью ранней смерти или трансплантации печени. При этом, согласно наблюдениям, причиной смер­ти приблизительно половины пациентов, входивших в DILIN, была нераспознанная внепеченочная патология, ­такая как опухоли или сердечная недостаточность. Кроме того, DILIN и другие группы по данным последующего наблюдения подтвердили высокий риск развития хронического поражения печени у пациентов с тяжелым холестатическим заболеванием печени. Эти результаты свидетельствуют о необходимости тщательного ­клинического и лабораторного мониторинга пациентов с МИПП, а также дают основания для проведения клинических исследований по улучшению исходов.

Хотя исследование DILIN не было ­популяционным, в ходе его проведения также было выявлено, что амоксициллина клавуланат является наиболее частым агентом, вызывающим МИПП (>120 случаев по данным DILIN), поскольку его назначают очень большому количеству людей (в частности, более 70 млн американцев ежегодно). Что касается изониазида (>50 случаев в DILIN и <200000 рецептов в год) и нитрофурантоина (>50 случаев в DILIN и <500000 рецептов в год), то их роль в развитии МИПП, по данным DILIN и исследовательской группы по изучению острой печеночной недостаточности, ­по-видимому, чрезмерно преувеличена. Похожая ситуация наблюдается и в отношении статинов, β-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов, которые в качестве причинных факторов включены в реестр МИПП, однако, ввиду их широкого применения, можно предположить, что эти классы лекарственных средств, вероятно, имеют более низкую гепатотоксичность, как и предполагалось ранее. 

Веб-сайт LiverTox разработал категоризацию вероятности развития МИПП в зависимости от агента, которая основана на частоте описанных в литературе ­слу­чаев, которые варьируют от кате­гории А («При описании >50 случаев», ­например, при приеме амоксициллина ­кла­­вуланата и фенитоина) до категории Е («Ввиду широкого использования, нет никаких ­доказательств индуцирования поражений печени, например, при приеме фелодипина или пропранолола»).

Популяционное исследование, проведенное в Исландии, предоставило лучшую оценку заболеваемости МИПП в западных странах. В нем были изучены все эпизоды МИПП, независимо от тяжести заболевания, среди 250 тыс. жителей Исландии за период более чем 2 года. Общая ежегодная заболеваемость идиосинкразийными МИПП в этой стране составила 19,1 случай на 100 тыс. ­населения, которая сравнима с таковой во Франции (13,9 случаев на 100 тыс. населения). Эти цифры выше, чем предыдущие, в силу проспективного характера этих иссле­дований, включения субклинических случаев и возможности систематического анализа на популя­ционном уровне. По результатам иссле­дования связь между частотой заболевания и ­половой при­над­лежностью пацие­нта не выявлена, однако была установ­лена сильная связь между риском развития МИПП и возрастом ­пациента: от 9 лиц на 100 тыс. (возраст ­15-29 лет) до 41 лица на 100 тыс. (возраст >70 лет). Хотя риск развития МИПП был зна­чительно выше при приеме азатиопри­на (1 на 133 пользователей) и инфликсимаба (1 на 148 пользователей), наиболее частой причиной МИПП является амоксициллина клавуланат (1 на 2350 пользователей), поскольку его ­назначали несравнимо большему числу пациентов.

Патогенез

Проведенные недавно исследова­ния показали, что прием лекарств с ­большей липофильностью в дозе от >50 до 100 мг/сут с большей вероятностью вызывает МИПП в сравнении с прие­мом меньших доз или лекарств с меньшей липофильностью. Возможное объяснение этого простого, но интригующего наблюдения, – ​то, что более высокие дозы могут привести к более высокому внутрипеченочному уровню лекарства или его метаболитов, ­вовлеченных в патогенез МИПП. Кроме того, липофильные лекарства требуют большей метаболизации для элиминации из организма, что может повышать риск поражения печени. Также возможно, что более интенсивно метаболизируемые препараты могут индуци­ровать ковалентно-связанные гаптены, ­которые могут ­активировать механизмы приобретенного иммунитета у генетически предрасположенных лиц. Тем не ­менее дневная доза медикаментов, их липофильность и степень печеночного метаболизма не являются надежными предикторами риска развития МИПП вследствие приема конкретных медицинских препаратов. Кроме того, специальные исследования не выявили химические составляющие лекарств, с наибольшей вероятностью обус­лавливающих идиосинкразийную гепато­ток­сичность.

Основная гипотеза патогенеза идиосинкразийного МИПП – ​образование реактивных метаболитов или комплексов из белка и лекарства, которые могут прямо или опосредованно повреждать внут­риклеточные протеины и/или органеллы, что приводит к появлению так называ­е­мых тревожных сигналов. Пациенты с МИПП могут обладать уникальной чувствительностью к развитию поражения печени из-за повреждения патофизиологических путей детоксикации, адаптации или толерантности, которые в норме пред­отвращают повреждение гепатоцитов. В настоящее время предложено новое объяснение механизма патологической иммунной реакции при МИПП: согласно гипотезе гаптенов вещества, состоящие из лекарств и белков или метаболитов и белков, приводят к активации приобретенного иммунитета. Лекарства – ​маленькие молекулы, способные связываться с белками плазмы в физиологических ­условиях для транспортировки, метаболизма и элиминации. В большинстве случаев коньюгаты лекарство-белок не вызывают иммунный ответ. Однако у некоторых лиц со специфическим классом II HLA-аллелей, которые экспрессированы повсевместно, антиген-представляющие клетки (например, дентритные клетки и макрофаги) могут активироваться под влиянием лекарственно-белковых или метаболит-белковых коньюгатов. У них последующая презен­тация антигена ­может патологически ­активировать Т-клеточные рецепторы, что ­может приводить к повреждению органов-мишеней.

Схожим образом задействованы и неиммунные механизмы. В частности, белки, ассоциированные с молекулярными патофизиологическими путями, такие как высокомобильный групповой белок 1 (HMGB‑1), белки теплового шока или высвобождение клеточной ДНК при некрозе клеток, могут приводить к местному повреждению. Цитокины, хемокины и ко-стимулирующие молекулы могут играть интегральную роль в активации макрофагов и усилении ответа, связанного с молекулами, ассоциированными с повреждением, посредством активации ферментов, метаболизирующих лекарство. Большое значение также имеет плотность молекул HLA на антиген-представляющих клетках, способность представленных анти­генов активировать Т-клетки и способность активированных Т-клеток вызывать смерть гепатоцитов. 

Недавно перенесенная или активная инфекция могут повышать чувствительность к МИПП вследствие изменения мик­робиома кишечника у чувствительных пациентов. До настоящего времени нет ясного объяснения тому, почему МИПП не развивается у большинства пациентов с хроническими и острыми заболеваниями, которые длительно принимают множество лекарств.

Особенностью МИПП является то, что они могут вызывать практически все известные типы морфологических изменений – ​от относительно «безобидного» транзи­торного повышения уровня трансаминаз до ­холестаза, стеатоза/стеатогепатита, вас­кулярных нарушений, некровоспаления (острый и хронический гепатит) и острой печеночной недостаточности, фиброза, гранулематоза, цирроза и развития опухолей (таблица 1). Необходимо учитывать то, что один препарат способен инициировать несколько вариантов лекарственного поражения печени (например, изониазид вызывает фульминантную печеночную недостаточность, острый гепатит, фиброз/цирроз). Однако для большинства лекарств характерен определенный тип поражения печени. Наиболее распространенные гепатотоксические эффекты медикаментов приведены в таблице 2.

Диагностика

В зависимости от преобладающего поражения выделяют 3 типа МИПП – ​гепатоцеллюлярный, при котором преобладает некровоспаление и цитолиз, холестати­ческий и смешанный. Гепатоцеллю­ляр­ный тип МИПП характеризуется преиму­щественным повышением уровня АЛТ (>2 норм) при нормальном уровне щелочной фосфатазы (ЩФ) и повышении соотношения АЛТ/ЩФ>5. Холестати­ческий тип МИПП, наоборот, характеризуется преимущественным повышением уровня  ЩФ (>2 норм) и снижением соотношения АЛТ/ЩФ<2. При смешанном типе МИПП повышается уровень как АЛТ, так и ЩФ (>2 норм) при соотношении АЛТ/ЩФ от 2 до 5.

Гепатоцеллюлярный тип МИПП часто возникает при воздействии парацетамола, наркотических препаратов, средств для ингаляционного наркоза, противотуберкулезных и противогрибковых, а также некоторых антигипертензивных средств, статинов. Холестатический тип МИПП встречается часто (по некоторым данным, может составлять до 70-80% всех случаев МИПП), при этом может развиваться как канальцевый холестаз, например, под ­действием анаболиков или эстрогенсодержащих препаратов, так и канальцево-­паренхиматозный холестаз, например, в результате действия сульфаниламидов, антибиотиков, противоопухолевых препаратов, некоторых антигистаминных и сахароснижающих средств.

Согласно рекомендациям ВОЗ, в зависимости от выраженности гипербилирубинемии, гиперферментемии, гипоальбу­минемии, гепатомегалии и печеночной ­энцефалопатии выделяют 5 степеней гепатотоксичности. Если при нулевой степени (отсутствии гепатотоксичности) все показатели в норме, а при 1-2-й степени уровень билирубина не превышает 3 норм, уровень трансаминаз – ​5 норм, то при ­3-4-й степени гипербилирубинемия превышает 3-10 норм, гипертрансаминаземия – ​5-10 норм, уровень ­альбумина снижается менее 10-20 г/л. Клинически гепатотоксичность 3-4-й степени проявляется выраженной энцефалопатией, вплоть до развития прекомы и печеночной комы.

Для диагностики МИПП чрезвычайно важное значение имеют данные анамнеза, а именно о приеме потенциально вредных для печени лекарств, которые используются на протяжении последних 3 мес, и анализ «латентного периода». Вери­фикация МИПП основана на биохимическом и гис­тологическом (по возможности) подтверждении гепатоцеллюлярного, холестати­ческого или смешанного поражения печени. Во всех случаях обязательно исключение других причин поражения печени (алкогольных, вирусных и аутоиммунных поражений). Однако следует помнить, что МИПП могут накладываться на предшествующие заболевания печени, лекарственные препараты могут инициировать их клиническую манифестацию, а также то, что один лекарственный препарат может вызвать два или более типа поражения. Важным диагностическим критерием ­является то, что прекращение приема ­облигатного гепатотоксина обычно сопровождается быстрым клинико-биохимичес­ким улучшением.

В 2007 г. V.J. Navarro был предложен практический алгоритм распознавания и предотвращения развития МИПП, ­который состоит из 4 последовательных шагов. Шаг 1 заключается в том, что ­никогда нельзя игнорировать даже незначительные симптомы, которые позволяют заподозрить гепатотоксичность, такие как тошнота, анорексия, усталость, недомо­гание и дискомфорт в правом квадранте живота, а также зуд и желтуху. Второй шаг заключается в тщательном изучении анамнеза, при этом ­необходимо ­уста­новить детальный анамнез исполь­зования назначенных и неназначенных (­продаваемых без рецепта) ­лекарственных препаратов, включая фитопрепараты и пищевые добавки, с указанием времени начала приема и количества. Шаг 3 зак­лючается в отмене препарата, который ­пред­положительно является причиной ­гепато­токсичности. Четвертый шаг – ​это клиническое прогнозирование тяжести течения МИПП. В частности, желтуха как проявление МИПП свидетельствует о ­серьезном и потенциально фатальном поражении печени, что обусловливает необходимость консультации специалиста в этой области. Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек яв­ляется симптомом, требующим срочной госпитализации больного для выяснения причины желтухи.

К сожалению, сразу поставить диагноз МИПП достаточно сложно, тем более что они часто протекают с неспецифическими клиническими проявлениями, такими как дискомфорт в правом подреберье, астения, желтуха, гепатомегалия, изолированные биохимические изменения и др. В подав­ляю­щем большинстве таких случаев практический врач не имеет возможности вери­фицировать диагноз путем проведения пункционной биопсии и морфологического исследования печени. В связи с этим диагноз, как правило, формулируется в первую очередь на эмпирическом уровне, что неизбежно может повлечь за собой и неадекватное лечение. Поэтому в таких случаях более логично отходить от практики постановки предполагаемого, но не верифицированного ­диагноза, а при диагностике и назначении лечения применять не нозологический, а синдромный подход. Тем более что, как уже было отмечено выше, при МИПП могут встречаться большинство как клинико-биохимических, так и морфологических признаков поражения печени, в частности цитолиз, холестаз, снижение синтетической функции печени (гепатопривный синдром), гиперазотемия, иммуновоспалительный синдром, портальная гипертензия, синдром патологической регенерации и опухолевого роста. Поэтому при МИПП, кроме обязательной отмены предполагаемого гепатотоксина, тактика лечения в значительной степени будет зависеть от превалирующего у больного синдрома или синдромов. По мнению многих специалистов, синдромный подход позволяет с более ­высокой вероятностью достичь позитивных результатов лечения и в значительно меньшей мере может навредить больному.

Лечение и ведение пациентов

Основным принципом лечения больных МИПП является немедленная отмена лекарств, прием которых привел к развитию медикаментозного поражения печени. При наличии признаков прогрессирующего поражения печени в некоторых случаях возможно применение специфических антидотов (например, N-ацетил­цистеина при передозировке парацетамола). Рекомен­дуется полноценное диетическое питание с исключением продуктов и блюд, которые являются нагрузочными для печени (жареное, жирное, копченое). Ограничение животного белка рекомендуется в случае развития печеночной энцефалопатии.

Среди медикаментов используются кортикостероиды, в частности метилпреднизолон в дозе ​24-28 мг/сут в зависимости от тяжести течения заболевания, который применяют от 2-3 недель до нескольких месяцев (дозу каждую неделю снижают на 4 мг). Кроме того, с осторожностью могут применяться гепатопротекторы, такие как адеметионин, препараты урсодеоксихолевой кислоты (10-15 мг/1 кг массы тела), эссенциальные фосфолипиды и другие. До конца не установлена эффективность детоксикационной терапии и применения лактулозы.

Одним из наиболее часто применяемых на практике гепатопротекторов при МИПП является урсодеоксихолевая ­кислота (УДХК), представленная на фармацевтическом рынке Украины многими препаратами, среди которых наиболее известным является Урсофальк, который стал первым препаратом УДХК, выпускаемым в Европе.

УДХК – ​нетоксичная гидрофильная третичная желчная кислота, которая заслуженно считается одним из самых эффективных и безопасных гепатопротекторов. Вытеснение пула токсичных гидрофобных желчных кислот (ЖК), обеспечиваемое УДХК за счет конкурентного захвата рецептора в подвздошной кишке, сопровождается реализацией разнообразных клинических эффектов: цитопротекторного, антифибротического, антиапоптотического, холеретического, литолитического, иммуномодулирующего, гипохолестеринемического. Среди этого многообразия фармакологических свойств особо выделяется способность УДХК нивелировать клинико-лабораторные проявления синдромов холестаза и цитолиза, а также мезенхимально-воспалительного синдрома.

Обширная доказательная база, подтверждающая выраженные гепатопротекторные свойства препарата, позволила экспертам Европейской ассоциации по изучению ­печени (EASL), Амери­канской коллегии ­гастроэнтерологов (ACG) и Американской ассоциации по изучению заболеваний ­печени (AASLD) рекомендовать УДХК для ­лечения различных заболеваний печени, включая МИПП. УДХК как гепато­протектор успешно применяется в лечении ­холестатических заболеваний печени, ­алкогольной и неалкогольной ­жировой болезни печени, циррозов. Целесо­образность использования УДХК при МИПП обусловлена тем, что в большинстве случаев при данной патологии доминирует синдром холестаза. Кроме того, эффективность включения этого препарата в схемы лечения МИПП была доказана на моделях острых и хронических медикаментозных гепатитов у лабораторных животных. Доказательные исследования на людях до настоящего времени не проведены, в основном из-за этических проблем. Тем не менее практический опыт свидетельствует о высокой клинической эффективности препаратов УДХК при МИПП, особенно при холестатическом и смешанном типе поражения печени.

Таким образом, ввиду высокой распространенности и тяжести течения, МИПП по-прежнему остаются актуальной проблемой медицины. МИПП могут проявляться различными морфологическими измене­ния­ми в печени, а их большую часть составляют непредсказуемые дозонезависимые реакции с гепатоцеллюлярным, холестатическим или смешанным типом поражения, которые часто зависят от генетического ­полиморфизма и активности ферментов, участвующих в метаболизме лекарств. В ­диагностике МИПП решающее значение имеют тщательный анамнез, исключение другой патологии печени, быстрый эффект при отмене потенциального гепатотоксического средства. Основным методом лечения пациентов с данной патологией является немедленная отмена потенциального гепатотоксического средства, вспомогательное значение имеет использование кортико­стероидов и гепатопротекторов. УДХК (Урсофальк) можно рассматривать как один из универсальных гепатопротекторов, характеризующийся высокой клинико-­лабораторной эффективностью в большинстве случаев МИПП.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (48), травень 2018 р.