Герпетичне ураження нервової системи

Віруси герпесу (ВГ) – одні з поширених вірусів, що зумовлюють різні захворювання в людини, з-поміж яких значне місце займають ураження нервової системи (НС). З появою останнім часом нових діагностичних методів підвищилися увага та зацікавленість дослідників до цієї патології [1, 2, 4, 16]. Найбільш частими формами герпесвірусних нейроінфекцій (ГВНІ) є енцефаліти, менінгіти, але можливі різні синдроми уражень центральної та периферичної НС.

Інфекції, спричинені ВГ,  – міждисциплінарна проблема, тому запорукою успішного лікування таких хворих є ефективна співпраця лікарів різних спеціальностей: неврологів, інфекціо­ністів, клінічних імунологів, нейрохірургів.

ГВНІ є мультифакторним захворюванням. Про це свідчать й епідеміологічні дані, й останні відкриття в патогенезі герпесвірусних інфекцій (ГВІ) людини. Інфікованими ВГ є понад 90% населення планети, однак клінічно маніфестні форми захворювання розвиваються лише в окремих осіб, що свідчить про принципово важливу роль у розвитку цієї патології певних додаткових чинників, одним з яких є імунодефіцит [9].

Із 80 відомих на сьогодні представників родини Herpesviridae 8 типів патогенні для людини, причому кожен з них може спричиняти ураження НС. ВГ можуть зумовлювати розвиток повільних інфекцій центральної нервової системи (ЦНС), однак здебільшого довічно перебувають у латентному стані, а в деяких пацієнтів спричиняють фульмінантні ураження з летальним наслідком протягом перших 48-72 год від моменту реактивації.

Відмітні риси ВГ: тканинний тропізм, здатність до персистенції і латенції, а також до періодичної активації з характерними для кожного вірусу маніфестаціями при пожиттєвій персистенції.

Вірус простого герпесу

Простий герпес (Herpes simplex) спричиняє вірус простого герпесу (ВПГ) 1 і 2 типів (ДНК-вмісний, родина Herpesviridae, підродина Alphaherpesvirinae, рід Simplexvirus).

Геном ВПГ представлений двоспіральною лінійною ДНК, молекулярна маса близько 100 МДА. Капсид правильної форми, складається зі 162 капсомерів. Реплікація вірусу й утворення нуклео­капсидів відбуваються в ядрі інфікованої клітини. Вірус має виражену цитопатичну дію, спричиняючи загибель уражених клітин, однак проникнення ВПГ у деякі клітини (зокрема нейрони) не супроводжується реплікацією вірусу і загибеллю клітини.

Вірус характеризується надкоротким типом репродукції (10 год) з-поміж усієї герпетичної групи, а також високою тропністю до клітин епітелію і НС, вираженою цитопатичною дією, тенденцією до переходу в латентний стан із хронічним перебігом, стійкістю до дії низьких температур, чутливістю до висушування та теплових впливів, ефіру, спирту та інших органічних розчинників, рентгенологічного випромінювання та впливу ультрафіолету.

ВПГ здатний уражати практично всі органи і системи людини. Шляхи зараження: контактний, повітряно-крапельний, статевий, вертикальний (трансплацентарний і перинатальний). Шляхи проникнення в НС: гематогенний, лімфогенний, нейрональний [8].

Патогенез вірусу простого герпесу

Вірус потрапляє в організм через слизові оболонки або ділянки пошкодженої шкіри. Вхідними воротами інфекції є слизові оболонки губ, ротової порожнини, кон’юнктиви, геніталій. Вірус адсорбується на поверхні клітини, клітинна оболонка утворює кишеню, яка перетворюється на вакуолю, і вірус опиняється в цитоплазмі. Дезінтеграція вірусу зі звільненням нуклеїнової кислоти від зовнішніх оболонок зумовлює подальше утворення структурних вірусних білків і нуклеїнових кислот, які об’єднуються в єдині структури – нуклеокапсиди. Вірус циркулює в крові як у вільному стані, так і в складі формених елементів.

Вірусемія обумовлює генералізацію інфекції та фіксацію вірусу в чутливих органах і тканинах, у тому числі й НС. Наслідком масивного викиду збудника в кров є вторинна вірусемія, яка супроводжується розвитком загальноінфекційної симптоматики тривалістю від 7 до 14 днів з повним регресом симптомів.

Нейрональний шлях полягає в проникненні і просуванні вірусу за допомогою ретроградного аксонального транспорту або периневрально вздовж шванівських клітин по чутливих соматичних і черепних нервах (особливо І і V парам) з подальшою персистенцією в ольфакторній цибулині та гассеровому вузлі, а також у нейронах лімбічної системи. Віруси адсорбуються на клітинних мембранах, проникають у нейрони або гліальні клітини, де репродукуються, при цьому відбувається вірусоспецифічне пригнічення синтезу клітинних білків, виснаження енергетичних ресурсів клітини, руйнування лізосом, вихід ферментів й аутоліз.

Пошкоджувальний ефект може бути різноманітним: від біохімічних і функціональних порушень до лізису та загибелі клітини.
При потраплянні в організм ВПГ зберігається протягом усього життя, періодично зумовлюючи рецидив захворювання.

Окрім антитіл у патогенезі герпетичної інфекції важливу захисну роль відіграє клітинний імунітет. Цей механізм полягає в адсорбції вірусу на клітинних елементах, пригніченні репродукції вірусу інтерфероном, а також видаленні вірусу з організму різними шляхами. За рахунок нейротропізму ВПГ через рецепторний апарат потрапляє в чутливі волокна, які іннервують шкіру та слизові оболонки, передусім це стосується гілки трійчастого й нюхового нервів.

Після проникнення вірусу в ганглії зазвичай розвивається запальна реакція, але антитіла, що утворюються, та інтерферон блокують гостру інфекцію, проте вірус пожиттєво персистує в гангліях у латентному стані, зберігаючи здатність до реактивації.

Ураження ЦНС може завершитися розвитком гострого, підгострого або хронічного енцефаліту. Хронічні та підгострі форми – наслідок реактивації збудника в тканині головного мозку [8].

Класифікація герпесвірусних інфекцій

Класифікація ГВНІ ґрунтується передусім на даних нейровізуалізації і результатах лабораторних методів верифікації інфекції, хоча клінічним проявам патології також приділено значну увагу [7].

За видом ВГ виділяють такі мононейроінфекції людини:

•     зумовлену ВПГ 1 типу, або HSV‑1-нейроінфекція (herpes simplex virus type 1); класичний приклад – частковий скроневий некротично-геморагічний енцефаліт [13];
•     зумовлену ВПГ 2 типу, або HSV‑2-нейроінфекція (herpes simplex virus type 2); класичний приклад – неонатальний енцефаліт;
•     зумовлену ВГ 3 типу, або збудником вітряної віспи / оперізуючого герпесу, – HHV‑3-, або VZV-нейроінфекція (herpesvirus type 3, varicella zoster virus); класичний приклад – васкуліт цереб­ральних судин [15];
•     зумовлену ВГ 4 типу, або вірусом Епштейна-Барр, – HHV‑4-, або EBV-нейроінфекція (herpesvirus type 4, Epstein-Barr virus); класичний приклад – первинна лімфома ЦНС;
•     зумовлену ВГ 5 типу, або цитомегаловірусом, – HHV‑5-, або CMV-нейроінфекція (herpesvirus type 5, cytomegalovirus); класичний приклад – дифузний мікронодулярний енцефаліт [6];
•     зумовлену ВГ 6 типу, або HHV‑6-нейроінфекція (herpesvirus type 6); класичний приклад – лімбічний енцефаліт;
•     зумовлену ВГ 7 типу, або HHV‑7-нейроінфекція (herpesvirus type 7); класичний приклад – мультифокальний HHV‑7-лейкоенцефаліт [3];
•     зумовлену ВГ 8 типу – HHV‑8-, або KSHV-нейроінфекція (herpesvirus type 8, Kaposhi sarcoma herpesvirus); класичний приклад – неврологічні ускладнення саркоми Капоші [10];
•     зумовлену мавпячим ВГ типу В (herpesvirus simiae, SHV); класичний приклад – летальний SHV-паненцефаліт в осіб, які тісно контактують з мавпами (працівники дослідницьких лабораторій, зоопарків) [14].

Крім того, слід виділяти мікст-нейроінфекцію, сформовану кількома ВГ або ВГ та іншими патогенами (бактеріями, вірусами, грибами, найпростішими). Найчастіше мікст-інфекції спостерігають у хворих на СНІД.

За біологічною програмою:

•     первинна інфекція, що розвивається при першому проникненні вірусу певного виду (а іноді й штаму) в організм неімунізованої до цього патогену людини. Ця інфекція може мати специфічну клінічну картину, що відрізняється від такої при вторинних формах;
•     латентна інфекція не супроводжується репродукцією вірусу. При цьому патоген перебуває в цитоплазмі або ядрі заражених клітин у вигляді ДНК і експресує обмежену кількість генів, продукуючи лише білки, асоційовані з латентністю;
•     персистуюча інфекція характеризується тонким балансом між збудником та інфікованою клітиною. При цьому репродукція вірусу обмежена, збудник протягом тривалого часу не уражує клітину і не перешкоджає виконанню її біологічних функцій, спричиняючи радше нейродегенеративні, аніж запальні зміни [7];
•     реактивована форма інфекції характеризується повноцінною репродукцією вірусу з руйнуванням інфікованих клітин у зв’язку із цитопатичною дією патогену (так звана літична інфекція) або цитотоксичною імунною відповіддю проти заражених нейронів і глії.

У такому разі формується картина менінгіту, енцефаліту, мієліту, моно- або поліневриту.

За вірусним навантаженням на організм класифікують інфекції з низьким, середнім і високим вірусним навантаженням. Інтенсивність репродукції реактивованого вірусу та активність імунної відповіді проти нього визначають вірусне навантаження на інфікований організм людини в конкретний момент часу. Визначення величини вірусного навантаження можливе за допомогою дослідження спинномозкової рідини і сироватки крові, проведеного за методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у реальному часі.

За механізмом проникнення вірусу в НС виділяють реактивацію in situ, інфекцію з гематогенним, периневральним і контактним поширенням вірусу.

За гостротою інфекції – гострі і хронічні ГВНІ. Гостра – це первинна інфекція, яка може бути симптомною та безсимптомною. Під час хронічної фази вірус перебуває в латентному, персистуючому або реактивованому стані. Хронічна інфекція також може мати безсимптомний перебіг або клінічні прояви. Зважаючи на опортуністичні властивості патогенів, доцільно взяти за правило: гостра (первинна) інфекція – первинна імунна відповідь, хронічна інфекція – вторинна імунна відповідь.

За клінічною маніфестацією можна виділити симптомну і безсимптомну ГВНІ, до того ж остання спостерігається в переважної більшості пацієнтів. Як симптомна, так і безсимптомна ГВНІ може бути гострою або хронічною.

За тяжкістю клінічних проявів можна оцінити лише симптомні ГВНІ, з-поміж яких за цією ознакою виділяють легкі, середньої тяжкості, тяжкі і вкрай тяжкі.

За часом зараження вірусом: спадкова – при інфікуванні гамет, що характерно для HHV‑6; природжена – у разі внутрішньоутробного зараження, найчастіше зумовленого CMV; інтранатальна – спричинена здебільшого HSV‑2 [7]; постнатальна – пов’язана з усіма без винятку представниками родини Herpesviridae. У разі спадкової, природженої та інтранатальної інфекції має місце так зване вертикальне передавання збудника, а при постнатальній – горизонтальне.

За місцем розвитку інфекції виділяють позалікарняні і нозокоміальні форми ГВНІ. Нозокоміальна нейроінфекція зазвичай переноситься гірше у зв’язку з тяжчим загальним станом хворого, госпіталізованого до стаціонару з приводу іншої хвороби.

За поширеністю реактивованої інфекції в організмі розрізняють таки види ГВНІ: ізольовану, коли уражений лише один відділ НС (неврит, енцефаліт, мієліт тощо), та комбіновану, за якої відзначається залучення різних відділів (наприклад, енцефаломієліт або оптикомієліт), а також поєднану інфекцію, коли, крім власне нейроінфекції, спостерігається ураження інших органів і систем герпес­вірусного генезу (міокардит, пневмоніт, гепатит тощо). Ризик розвитку поєднаних ГВНІ вищий в імуноскомпроментованих пацієнтів. Окремо слід виділити так званий вірусний сепсис, або генералізовану ГВІ, з мультиорганним ураженням, розвитком інфекційно-токсичного шоку і ДВЗ-синдрому.

За ураженим відділом НС: ГВІ цент­ральної (головного мозку, спинного мозку) та периферичної НС (спинномозкових корінців, гангліїв, краніальних і периферичних нервів), а також комбіновані форми, про які йшлося вище. Крім того, іноді розвивається так звана тотальна ГВНІ, або енцефаломієлополірадикулоневрит (невраксит).

За клінічними формами розрізняють менінгеальні, паренхіматозні та змішані форми ГВНІ. При менінгеальній формі має місце менінгіт з переважним ураженням м’якої та павутинної оболонок, у разі паренхіматозної – енцефаліт з акцентом на глибинні відділи скроневих часток, змішаної – менінгоенцефаліт. ВГ можуть спричиняти як ізольовані ураження мозкових оболонок, так і ураження тканини мозку без менінгеальних симптомів.

Клініка

Інкубаційний період за всіх форм перебігу ГВІ триває 4-12 днів і визначається інфікуючою дозою. Первинне інфікування ВПГ у 85% осіб супроводжується клінічною симптоматикою: гарячка, інтоксикація та різна локалізація везикульозних висипань. За рецидивів простого герпесу клінічна симптоматика менш виражена й триває коротший період часу. Герпетичні ураження НС (енцефаліт, асептичний менінгіт, автономна радикулопатія) виникають на фоні шкірно-слизового герпесу. Герпетичному енцефалітові властивий гострий початок, висока гарячка, психоемоційні порушення, судоми, парези та паралічі. Перебіг асептичного герпетичного менінгіту супроводжується незначним головним болем, фотофобією та помірно вираженою менінгеальною симптоматикою. Для автономної радикулопатії характерний перебіг у вигляді поперекового мієліту та крижової радикулалгії.

Вірус герпесу 3 типу

ВГ 3 типу зумовлює два типи захворювань – вітряну віспу (Varicella) і оперізуючий герпес (Herpes zoster). Цей вірус відкрив бразильський лікар Е. Арагао (1911) [8].

Виділяють такі клінічні форми захворювань:

•     класичний перебіг з ураженням спінальних гангліїв;
•     гангліоневропатія V пари черепних нервів (можливе приєднання ангіїту, нев­рити ІІ пари черепних нервів);
•     синдром Рамсея-Ханта при ураженні колінчастого вузла;
•     невропатії периферичних нервів;
•     плексопатії;
•     поперековий мієліт;
•     менінгіт;
•     енцефаліт;
•     ангіїт;
•     полінейропатії.

Клінічна картина: продромальний біль, гострий біль на початку висипань і протягом 30 днів після висипань, постгерпетична невралгія. Особливістю больового синдрому є наявність відчуття печіння і гіперестезії, що посилюються при дотику до шкіри. Висипання з’являються через кілька днів, інколи через 2-3 тиж після появи больового синдрому в різних ділянках тіла, найчастіша локалізація – у грудному відділі.

Можливе також ураження вегетативної НС на тлі висипань у поперековій і крижовій ділянках: порушується сечовипускання. Найчастішим ускладненням є постгерпетична невралгія – біль, який зберігається впродовж 4-6 тиж після завершення періоду шкірних висипань. Таке ускладнення спостерігається в 45% осіб віком понад 60 років [8].

Вірус герпесу 6 типу

Цей тип вірусу належить до підродини Betaherpesvirinae і є досить поширеним. Від 60 до 96% дорослих серопозитивні (найбільша кількість серед ВІЛ-інфікованих та хворих на гемобластоз). Вірус ліпотропний, репродукується в Т-, В-лімфоцитах і макрофагах, також тропний і до гліальних клітин. На сьогодні описано два підтипи – 6А і 6В, які розрізняються генетично. Більш поширений 6В. Шляхи інфікування: повітряно-крапельний, фекально-оральний, трансфузійний, при трансплантації органів.

ВГ 6 (ВГ6) типу 6В при первинному інфікуванні (розвивається в перші 2 роки життя) спричиняє раптову екзантему (дитячу розеолу) – дитяче інфекційне захворювання, перебіг якого супроводжується лихоманкою і висипаннями [12]. У дітей грудного віку зумовлює феб­рильні судоми без висипань, а в дітей старшого віку – пневмонію, мононуклео­зоподібний синдром та енцефаліт. З реактивацією ВГ6 у головному мозку пов’язані різні неврологічні порушення з подальшим розвитком енцефаліту.

Виникнення ромбенцефаліту можливе як при первинному інфікуванні, так і внаслідок реактивації інфекції з розвитком епілептичних нападів, атаксії, міоклонусу, краніальної невропатії, мозочкової атаксії та парезів кінцівок [11]. Оскільки ДНК ВГ6 виявлено в біоптаті мозкової тканини хворих на мезотемпоральну епілепсію, існує припущення стосовно впливу ВГ6 на розвиток деяких форм епілепсії, що потребує подальшого вивчення. Синдром хронічної втоми пов’язують із впливом інфекції ВГ6 [8].

Діагностика

Діагностика герпетичних уражень НС досить складна і включає комплексне клінічне обстеження, виявлення факторів ризику розвитку захворювання, дослідження імунного статусу, спинномозкової рідини та використання інструментальних методів діагностики (магнітно-резонансна томографія, комп’ютерна томографія, електроміографія, електронейроміографія).

Лікування
Основний напрям лікування ГВНІ – припинити реплікацію вірусу, аби запобігти поширенню інфекції та сприяти нормалізації імунної відповіді для формування повноцінного імунного захисту.

Група вчених вірусологів та інфекціоністів на чолі з В. А. Ісаковим із Санкт-Петербургу РФ запропонувала програму лікування і профілактики герпетичної інфекції [5] (табл. 1).

ГВІ належить до важко контрольованих захворювань, що пов’язано з різноманітністю клінічних проявів, розвитком резистентності вірусу до лікарських засобів, наявністю у ВГ молекулярної мімікрії. Для успішного лікування потрібно правильно підібрати противірусний препарат, його дозу і тривалість терапії, використовувати комбінацію різних ліків.

Задля підвищення ефективності лікування необхідно включати імунобіологічні препарати, що сприяють корекції імунного статусу, а також патогенетичні засоби, які полегшують стан пацієнта [5].

Основні протигерпетичні препарати з доведеною ефективністю – ациклічні нуклеозиди: ацикловір (віролекс, зовіракс), валацикловір (валтрекс), фамцикловір (фамвір), цимевен, валганцикловір (вальцит), відарабін, рибавірин, фоскарнет натрію.
Схему комплексного лікування ГВІ наведено в таблиці 2.

Особливе місце відводиться вакцинотерапії, основна мета якої – сформувати повноцінний специфічний багатокомпонентний і довготривалий протигерпетичний імунітет. Вакцинотерапію використовують для лікування тяжкої гострої герпетичної інфекції, розвитку рецидивів або для їх профілактики. Вакцину вводять внутрішньошкірно у внутрішню поверхню передпліччя в разовій дозі 0,2 мл 1 раз на 7-10 днів. Ревакцинація проводиться 3-5 разів через 6-8 місяців.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (432-433), червень 2018 р.