0 %

Пульс-терапія глюкокортикоїдами в ревматології: кому, як, скільки?

30.08.2018

Стаття у форматі PDF

Глюкокортикоїди (ГК) використовують у медичній практиці для лікування запальних захворювань останні 60 років. У 1969 році високі дози ГК внутрішньовенно (в/в) були вперше застосовані для запобігання реакції відторгнення трансплантованої нирки, а в 1976 році – ​для лікування люпус-нефриту. Саме успішне використання пульс-терапії (ПТ) у хворих із реакцією відторгнення трансплантата, в основі якого лежить ціла низка аутоімунних порушень, стало основою для застосування ПТ у хворих з аутоімунними ревматичними захворюваннями. На сьогодні ПТ ГК є одним зі швидких і надійних способів виведення хворих із тяжких, загрозливих для життя станів при ревматичних захворюваннях.

ПТ із використанням ГК – ​це введення в/в надвисоких доз (>250 мг/добу) ГК для досягнення швидкого терапевтичного ефекту та зменшення ймовірності розвитку побічних ефектів.

Найчастіше для ПТ застосовують ­Солу-Медрол (метилпреднізолону (МП) натрію сукцинат), який одержують шляхом хімічної модифікації гідрокортизону. МП є препаратом середньої тривалості дії (біологічний період напівжиття в тканинах – ​12-36 год), із потужним протизапальним ефектом (його активність у 1,25 раза перевищує активність преднізолону), низькою схильністю до затримки натрію та води (співвідношення ГК-ефекту до мінералокортикоїдного – ​6:1) порівняно з гідрокортизоном.

Патогенетичне обґрунтування використання ПТ

ГК справляють ефекти, котрі поділяють на дві групи: геномні та негеномні. Для реалізації геномного ефекту необхідний пролонгований прийом ГК. У нещодавньому дослідженні M. Noack і співавт. було доведено, що ГК пригнічують синтез і секрецію таких прозапальних цитокінів: інтерлейкін‑17 (ІЛ‑17), ІЛ‑6, ІЛ‑1β, ІЛ‑10 та інтерферон-γ [1].

При ПТ імуносупресивний ефект наступає швидко, що пояснюється залученням і негеномних механізмів, які реалізуються такими шляхами:

1) ГК інгібує ядерний фактор транскрипції «каппа-бі» (NF-kB), що призводить до зниження експресії генів прозапальних цитокінів ІЛ‑1, ІЛ‑6, фактора некрозу пухлини-α. Цей процес називається транс­репресією.

2) Стабілізація мембран: у високих дозах молекули ГК вбудовуються в клітинну мемб­рану нейтрофілів і моноцитів, унаслідок чого змінюються їхні функціональні властивості: зменшується циркуляція йонів натрію й кальцію крізь мембрану. Це призводить до зниження активності цих клітин і, відповідно, сприяє зниженню інтенсивності запального процесу.

3) Рецептори до ГК існують також і на мембрані клітини (membrane glucocorticoid receptors – ​mGCR). При зв’язуванні гормона з mGCR відбувається активація ліпомодуліну, який пригнічує продукцію прозапальних простагландинів і лейкотрієнів.

Практичні аспекти застосування ГК у режимі ПТ

Класична схема ПТ: швидка інфузія надвисоких доз МП 15-20 мг/кг/добу (до 1000 мг/м2) за 30 хв, курс лікування становить 3 дні. Максимальна концентрація МП у плазмі крові після такої інфузії спостерігається протягом 1-ї години, після чого препарат швидко перерозподіляється в організмі, а вже через добу в сироватці визначається його мінімальна концентрація. Слід зауважити, що при повільнішому введенні препарату імуносупресивний ефект менш виразний, що значно знижує клінічну ефективність. Інші варіанти застосування МП у режимі ПТ наведено в таблиці.

При проведенні ПТ слід дотримуватися таких правил: здійснювати жорсткий відбір кандидатів (із тяжкими формами захворювань, які не піддаються звичайному лікуванню ГК, вісцеральними формами ревматичних захворювань); інфузію МП у дозі 1000 мг проводити протягом 30-40 хв; контролювати загальний стан хворого, частоту серцевих скорочень (ЧСС), артеріальний тиск, частоту дихання 1 раз до інфузії й не менш як 3 рази протягом доби після інфузії; негайно реагувати на будь-які скарги хворого, що виникли під час або після інфузії, з продовженням спостереження до їх зникнення; особливу увагу приділяти хворим із захворюваннями серцево-судинної системи (артеріальна гіпертензія, порушення ритму та провідності) й цукровим діабетом.

Метою ПТ є швидше досягнення лікувального ефекту та зниження потреби в тривалому застосуванні стероїдів і, як наслідок, зменшення кількості та ступеня виразності побічних ефектів. Покращення стану хворого спостерігається приблизно через 3 тиж після ПТ. При деяких захворюваннях позитивна динаміка спостерігається вже протягом 1-го тижня лікування. Відсутність пролонгованого інгібувального впливу ПТ на гіпоталамо-гіпофізарну систему убезпечує від розвитку недостатності надниркових залоз. Отже, ПТ має добре співвідношення ризик/користь і є ефективною щодо коротко­часного контролю запалення.

Основні показання до застосування препарату ­Солу-Медрол у ревматології (як додаткова терапія для короткотривалого застосування при загостренні процесу) [2]:

  •  посттравматичний остеоартрит;
  •  синовіт при остеоартриті;
  •  ревматоїдний артрит, у тому числі ювенільний ревматоїдний артрит – ​ЮРА (в деяких випадках необхідна підтримувальна терапія низькими дозами);
  •  гострий і підгострий бурсит;
  •  епікондиліт;
  •  гострий неспецифічний теносиновіт;
  •  гострий подагричний артрит;
  •  псоріатичний артрит;
  •  анкілозивний спондиліт;
  •  системний червоний вовчак – ​СЧВ (люпус-нефрит);
  •  гострий ревматичний кардит;
  •  дерматоміозит (поліміозит);
  •  вузликовий поліартеріїт;
  •  синдром Гудпасчера.

Особливості ПТ МП при окремих захворюваннях

ПТ МП у хворих на СЧВ призначають у разі неефективності базисного лікування чи атипового перебігу СЧВ. Згідно з рекомендаціями Американської колегії ревматологів (ACR), Європейської проти­ревматичної ліги (EULAR) та Європейської асоціації нефрологів, діалізологів і трансплантологів (ERA-EDTA) терапія люпус-нефриту починається з в/в уведення МП 500-750 мг/добу протягом 3 днів, після цього – ​переведення на пероральний преднізолон по 0,5 мг/кг/добу протягом 4 тиж із подальшим зменшенням дози до ≤10 мг/добу протягом 4-6 міс [3].

H. Ikushima та співавт. описали клінічний випадок застосування ПТ при пізньому дебюті СЧВ. Хвора 85 років із плевритом і пери­кардитом, асоційованими з дуже пізнім дебютом СЧВ. Після неефективної стандартної терапії ГК, незважаючи на старечий вік, хворій проведено ПТ МП, яка пройшла без клінічно значущих побічних реакцій і зумовила значне покращення стану хворої. Атиповий перебіг СЧВ може значно ускладнити діагностику захворювання. У таких випадках слід особ­ливо ретельно зважувати співвідношення можлива користь / ризик, особливо в осіб похилого віку [4].

Широкого застосування ПТ МП набула й при тяжких системних проявах ЮРА. К.Й. Алєксєєва та співавт. досліджували ефективність ПТ МП у початковій дозі 12,5 мг/кг/добу з поступовим ­зниженням дози в поєднанні з ­препаратами ­імуноглобуліну в/в, антибіотиками широкого спектра дії в 33 хворих. Конт­рольну групу становили 20 хворих, зіставних за клінічною симптоматикою та лабораторними показниками активності процесу, котрі отримували імуноглобулін в/в, антибіотики та ГК внутрішньо­суглобово, але без ПТ МП.

Комбінована терапія з використанням ПТ була достовірно ефективнішою щодо лікування ЮРА порівняно з конт­рольною групою. Вона дала змогу досягти ремісії небезпечних для життя системних проявів у більш ранній термін: зниження температури та зникнення висипу – ​протягом 1-го тижня лікування; полісерозиту, кардиту та пневмоніту – ​через 2,5 тиж; лімфа­денопатії й гепатоспленомегалії – ​через 1 міс. Швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) та інші лабораторні показники нормалізувалися через місяць після початку лікування. Запропонована схема лікування виявилася ефективною альтернативою пероральному застосуванню преднізолону у хворих на алергосепсис Вісслера – ​Фанконі й тяжкі варіанти ЮРА з небезпечними для життя системними проявами [5].

У хворих на ЮРА ПТ МП використовують досить часто, особливо при рефрактерному перебігу хвороби з тяжкими системними проявами. ПТ МП слугує своєрідним «мостом» у терапії: МП викликає швидке покращення стану хворого, поки розгортається дія базисних хворобомодифікувальних протиревматичних препаратів.

Дослідження Y. Aghighi та співавт. показало ефективність ПТ МП у 120 дітей з ЮРА. Було встановлено, що терапія асоціювалася зі значним зниженням болючості суглобів і тривалості ранкової скутості. Показники ШОЕ та С-реактивного білка знизилися. Середня тривалість ремісії становила 3,3±0,7 міс [6].

Анкілозивний спондиліт також є показанням до ПТ МП у разі неефективності чи непереносимості інших видів лікування. Так, у дослідженні I.Z. Gaydukova та ­спів­авт., у яке увійшли хворі з BASDAI ≥4 балів, на 2-й тиждень після ПТ МП (500 мг/добу) BASDAI знизився з 6,6 до 3,7, на 4-й тиж­день – ​до 3,5, на 12-му тижні – ​до 3,2 бала (p<0,001). Концентрація С-реактивного білка знизилася з 6,1 до 4,6 мг/л (p<0,05). У 13 з 20 хворих спостерігалися незначні побічні ефекти, що не потребували корекції терапії [7].

Побічні ефекти та протипоказання до проведення ПТ МП

ПТ МП асоційована з потенційно ­сер­йозними ускладненнями. У восьми дослідженнях за участю 344 хворих було зареєстровано побічні ефекти (всього 323), які пов’язані з ПТ МП, із частотою 35 випадків на 100 осіб. У чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях серед хворих на ревматоїдний артрит і системний склероз відношення шансів окремих побічних ефектів не були статистично значущими, за винятком гіперемії, розладів серцевого ритму, порушення смаку, респіраторних інфекцій і головного болю. У чотирьох неконтрольованих дослідженнях найчастішими побічними ефектами були підвищення діастолічного тиску крові, гіперемія та гіперглікемія [8].

M. Ohshima та співавт. досліджували вплив ПТ МП на діяльність серця. У трьох хворих на СЧВ середня ЧСС до лікування становила 72 уд/хв. Через 61 год після введення МП почала розвиватися синусова брадикардія: ЧСС знизилася на 30% (50,4 уд/хв). Мінімальна ЧСС становила 38 уд/хв. Це тривало протягом 169 год. Інших причин появи синусової бради­кардії не було [9].

В іншому дослідженні визначали ­побічні ефекти ПТ у 213 дітей, хворих на ревматичні захворювання. У 22% пацієнтів ­спостерігали побічні реакції. У 10% ­пацієнтів спостерігали аномальну поведінку (зміни настрою, гіперактивність, психози, дезорієнтація, порушення сну). Іншими побічними ефектами були головний біль (5,2%), диспепсичні розлади (4,7%), свербіж (4,2%), блювання (3,8%), гіпертензія (2,3%), біль у кістках (1,5%), запаморочення (1,5%), втома (1%), гіперглікемія (1%), спонтанні переломи (1%) й анафі­лаксія (0,5%) [10].

Визначено, що частота розвитку інфекційних ускладнень є дозозалежною. Чим вища доза МП, тим вищий ризик приєднання інфекції після проведення ПТ [11].

ПТ МП у рідкісних випадках може спричиняти гостре ураження печінки. У літературі зареєстровано всього 12 випадків ушкод­ження печінки після лікування хворих із розсіяним склерозом ПТ МП [12].

Основними протипоказаннями до ПТ МП є системні інфекції, в тому числі грибковий сепсис, неконтрольована гіпер­тензія, а також гіперчутливість до стероїдних препаратів. Також слід зважати на ­наявність у хворих цукрового діабету [13].

Висновки

ПТ ГК залишається ефективним і безпечним методом лікування при тяжких, загрозливих для життя станах завдяки певним молекулярним механізмам, які проявляються тільки в режимі ПТ і зумовлюють виразний протизапальний ефект. На сьогодні ПТ досить поширена в ревматологічній практиці при лікуванні загострень захворювань і за неефективності стандартної терапії. У разі призначення ПТ слід оцінювати стан хворого до проведення лікування щодо можливості розвитку побічних реакцій, насамперед розладів з боку серцево-судинної системи та інфекцій.

Література

  1. Noack M., Ndongo-Thiam N., Miossec P. Evaluation of anti-inflammatory effects of steroids and arthritis-related biotherapies in an in vitro coculture model with immune cells and synoviocytes. Front. Immunol. 2016 Nov 17; 7: 509.
  2. Інструкція для медичного застосування препарату Солу-Медрол (Пфайзер) [Електронний ресурс]. – ​Режим доступу: https://compendium.com.ua/dec/266863.
  3. Bertsias G.K., et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERAEDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann. Rheum. Dis. 2012 Nov; 71 (11): 1771-82.
  4. Ikushima H., Mitsutake A., Hideyama T., et al. Severe pleuritis and pericarditis associated with very-late-onset systemic lupus erythematosus. J. Gen. Fam. Med. 2018 Feb 13; 19 (2): 53-56.
  5. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С., Бзарова Т.М., Афонина Е.Ю. Пульс-терапия глюкокортикоидами системных проявлений ревматоидного артрита у детей // Вопросы современной педиатрии. – ​2005. – ​Т. 4. – ​№ 1. – ​С. 9-14.
  6. Aghighi Y., Attarod L., Javanmard M. Efficacy of methylprednisolone pulse therapy in children with rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol. 2008 Nov; 27 (11): 1371-5.
  7. Gaydukova I.Z., Rebrov A.P., Poddubnyi D.A. Efficacy and safety of intravenous methyl­prednisolone in the treatment of patients with active ankylosing spondylitis: results of a 12-week, prospective, open-label, pilot (METALL) study. Ter. Arkh. 2015; 87 (5): 47-52. [Article in Russian].
  8. Smits N.A., Duru N., Bijlsma J.W., Jacobs J.W. Adverse events of intravenous glucocorticoid pulse therapy in inflammatory diseases: a meta-analysis. Clin. Exp. Rheumatol. 2011 Sep-Oct; 29 (5 Suppl. 68): S85-92. Epub 2011 Oct 21.
  9. Ohshima M., Kawahata K., Kanda H., Yamamoto K. Sinus bradycardia after intravenous pulse methyl­prednisolone therapy in patients with systemic lupus erythematosus. Mod. Rheumatol. 2017 Feb; 1: 1-4. doi: 10.1080/14397595.2016.1276246.
  10. Klein-Gitelman M.S., Pachman L.M. Intravenous corticosteroids: Adverse reactions are more variable than expected in children. J. Rheumatol. 1998; 25: 1995-2002.
  11. Kang I., Park S. Infectious complications in SLE after immunosuppressive therapies. Curr. Opin. Rheumatol. 2003; 15: 528-534.
  12. Bresteau C., Prevot S., Perlemuter G., Voican C. Methylprednisolone-induced acute liver injury in a patient treated for multiple sclerosis relapse. BMJ Case Rep. 2018 Mar 5. doi: 10.1136/bcr‑2017-223670.
  13. Sinha A., Bagga A. Pulse steroid therapy. Indian J. Pediatr. 2008 Oct; 75 (10): 1057-66.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (58) червень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ревматологія

26.02.2019 Ревматологія Сучасні можливості лікування суглобового болю у хворих на ревматичні захворювання

Вибір адекватної знеболювальної терапії для пацієнта з ревматологічною патологією є досить складним завданням. По-перше, знеболювання мусить бути швидким та тривалим. По-друге, постійний прийом ліків має бути безпечним для пацієнта в контексті небажаних побічних явищ та взаємодії з іншими лікарськими препаратами. Тому оптимізація лікування хворих із суглобовою патологією є одним з актуальних питань ревматології....

19.02.2019 Ревматологія Ревматологія • Дайджест

...

14.02.2019 Ревматологія Пероральні рослинні засоби для лікування остеоартриту

З давніх часів рослинні засоби застосовуються в лікуванні остеоартриту (ОА) у всьому світі. Хоча механізм дії протиартритичних пероральних фітозасобів визначений не повністю, експериментальні дослідження свідчать про їх вплив на медіатори запалення та деструкцію хряща (Cameron, 2009)....

14.02.2019 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Биомеханогенез нарушений осанки и патологии нижнечелюстного сустава

В последние годы возросло внимание ортопедов-травматологов, неврологов, мануальных терапевтов и стоматологов к связи между нарушениями в постуральной (статокинетической) и зубочелюстной системах. Влияние изменений дентальной окклюзии (смыкания зубов) на осанку и наоборот – один из наиболее обсуждаемых и противоречивых вопросов в этой сфере....