ASCO‑2018: нове в лікуванні раку легені

На початку червня у м. Чикаго (штат Іллінойс, США) відбулась одна з найбільших подій у світовій онкології – ​щорічний конгрес Американського товариства клінічної онкології (ASCO Annual Meeting 2018). Тема конгресу цього року – ​«Відкриття відкриттів: розширення досягнень високоточної медицини». У заході взяли участь понад 40 тис. спеціалістів з усього світу, було представлено понад 6 тис. доповідей, відбувалися дискусії, обговорювалися сучасні й інноваційні методи лікування, а також найважливіші відкриття в онкології. На ASCO‑2018 було представлено низку нових досягнень, зокрема нові результати досліджень імунотерапії і таргетної терапії, які змінюють парадигму лікування недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ).

Дослідження IMpower131: додавання атезолізумабу до хіміотерапії покращує виживаність пацієнтів із плоскоклітинним НДКРЛ, особливо при PD-L1-позитивних пухлинах

Активація сигнального шляху PD1/PD-L1 є одним із ключових механізмів, за допомогою яких пухлина уникає ­руйнування імунною системою. Атезолізумаб (Тецентрик^®, Roche) – ​гуманізоване антитіло проти PD-L1, імунотерапевтичний препарат, що цілеспрямовано інгібує сигнальний шлях PD1/PD-L1 і відновлює пухлиноспецифічний Т-клітинний імунітет.

У пацієнтів із НДКРЛ атезолізумаб у 2-й лінії терапії значно збільшує загальну виживаність (ЗВ) порівняно доцетакселом незалежно від гістології та статусу PD-L1 пухлини. Оскільки цитотоксичні препарати здатні проявляти позитивні імуномодуляторні ефекти, поєднання атезолізумабу з хіміотерапією (ХТ) може забезпечити ще кращі ­результати. Дослідження IMpower131 було сплановано для оцінки комбінації атезолізумаб + карбоплатин + паклітаксел або наб-­паклітаксел в 1-й лінії терапії плоскоклітинного НДКРЛ IV стадії.
Пацієнтів рандомізували 1:1:1 на групи А (атезолізумаб 1200 мг кожні 3 тижні + карбоплатин ACU6 кожні 3 тижні + паклітаксел 200 мг/м² кожні 3 тижні), В (атезолізумаб + карбоплатин + ­наб-­паклітаксел 100 мг/м² 1 раз на тиждень) та С (карбоплатин + наб-паклітаксел). Пацієнти отримували 4 або 6 циклів ХТ та атезолізумаб до втрати клінічної користі. На ASCO‑2018 був представлений аналіз виживаності без прогресування (ВБП) станом на 22 січня 2018 р. [1].

Загалом у дослідження було включено 1021 пацієнта, мінімальний період ­спостереження становив 9,8 міс. Медіана ВБП дорівнювала 6,3 міс у групі В проти 5,6 міс у групі С (відносний ризик прогресування або смерті 0,715; р=0,0001; рис. 1). Збільшення ВБП було більш вираженим у всіх пацієнтів із ­PD-L1-позитивними пухлинами (за ­даними ­імуногістохімії), а в цій підгрупі – ​серед хворих із TC3 або IC3 (рис. 2). Перші проміжні результати щодо ЗВ також є обнадійливими (рис. 3, 4).

Частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) становила 59,4% у групі В порівняно з 51,3% у групі С, медіана тривалості відповіді – ​6,6 vs 4,4 міс відповідно.

Небажані явища (НЯ), пов’язані з ­будь-яким досліджуваним препаратом, спостерігались у 91,3; 94,6 і 90,7% пацієнтів груп А, В і С відповідно, НЯ 3-4 ступеня – ​у 42,8; 68,0 і 56,9%, тяжкі НЯ – ​у 22,3; 20,4 і 10,5%.

Дослідження IMpower150: додавання атезолізумабу до бевацизумабу та ХТ у 1-й лінії терапії значно покращує виживаність пацієнтів із плоскоклітинним НДКРЛ

IMpower150 – ​рандомізоване клінічне дослідження III фази, метою якого було вивчити ефективність комбінації ХТ, антиангіогенної терапії та імунотерапії в 1-й лінії лікування пацієнтів з НДКРЛ [2]. Критеріями включення були неплоскоклітинний НДКРЛ IV стадії або метастатичний рецидивний НДКРЛ, ­відсутність ХТ в анамнезі (пацієнти з активуючими мутаціями EGFR або транс­локацією ALK повинні були мати прогресування захворювання на тлі застосування схвалених ­таргетних препаратів або непереносимість одного чи більше з них) і наявність ­пухлинної тканини для тестування біомаркерів. Імуногісто­хімічний (ІГХ) ­статус PD-L1 міг бути будь-яким. Пацієнтів стратифікували на підгрупи залежно від статі, ІГХ-експресії PD-L1 та наявності або відсутності метастазів у печінці.
Пацієнтів (n=1202) рандомізували у співвідношенні 1:1:1 на три групи.

Усі препарати вводили внутрішньовенно кожні 3 тижні (тривалість 1 ­циклу) у таких дозах: атезолізумаб – ​1200 мг, карбоплатин – ​AUC6, паклітаксел – ​200 мг/м², бевацизумаб – ​15 мг/кг. Головним завданням дослідження було встановити, чи має клінічну користь додавання атезолізумабу до такої терапії, яка застосовувалась у групі С (тобто бевацизумаб + ХТ).

У дослідженні оцінювали низку ­первинних і вторинних кінцевих точок у ­різних популяціях пацієнтів. Більшість учасників (87%) належали до популяції ITT-WT (від wild type – ​дикий тип, тобто без мутацій генів EGFR та ALK). Цих хворих додатково розділили на дві підгрупи залежно від Т-ефекторної генної сигнатури (Teff). Остання визначається за експресією мРНК трьох генів (PD-L1, CXCL9 та IFN-γ) і є непрямим маркером експресії PD-L1 та попереднього рівня імунітету. Раніше в дослідженні OAK сигнатура Teff порівняно з ІГХ-експресією PD-L1 виявилася більш чутливим біомаркером збільшення ВБП при монотерапії атезолізумабом проти доцетакселу.

Вихідні клініко-демографічні характеристики пацієнтів були подібними в трьох групах. Середній вік становив 63 роки (від 31 до 90 років), чоловіків було 60%, ніколи не курили близько 20% пацієнтів. Метастази в печінці визначались у 13% пацієнтів.

У популяції ITT-WT медіана ВБП була значно кращою в групі В (атезолізумаб + бевацизумаб + ХТ) порівняно з групою С (бевацизумаб + ХТ) – ​8,3 vs 6,8 міс ­відповідно (ВР 0,617; р<0,0001). Після 6 міс спостереження захворювання не прогресувало в 67% пацієнтів групи В та в 56% хворих групи С, після 12 міс – ​у 37 і 18% відповідно.

Ще кращі результати були отримані в популяції Teff-high WT. У цих пацієнтів комбіноване застосування атезолізумабу, бевацизумабу й ХТ дозволило досягти ­медіани ВБП 11,3 міс (ВР 0,505; р<0,0001), при цьому 12-місячний показник ВБП зріс більше ніж удвічі – ​46 vs 18% у групі С [2].

Значне подовження ВБП при застосуванні комбінації атезолізумабу, бевацизумабу й ХТ спостерігалося в усіх підгрупах пацієнтів, зокрема у хворих із метастазами в печінці. Перевага цієї схеми терапії над схемою, що застосовувалась у групі С, також не залежала від ключових біомаркерів, зокрема від ІГХ-експресії PD-L1. Потрійна комбінація збільшувала ВБП незалежно від мутаційного статусу EGFR/ALK та ІГХ-експресії PD-L1, зокрема в пацієнтів із PD-L1-негативними пухлинами (ТС0/IC0). Показник ВБП у групі В був очікувано вищий у пацієнтів із більш високим початковим імунітетом, тобто в популяції Teff-high WT.

У популяції ITT-WT лікування атезолізумабом, бевацизумабом і ХТ забезпечило ЧОВ 64% (зокрема повної відповіді – ​4%). Це істотно вищий показник порівняно з групою С (48%; повна відповідь – ​1%). Подібна перевага потрійної схеми відзначалась і в популяції Teff-high WT [2].

Оцінка ЗВ у популяції ITT-WT показала збільшення медіани ЗВ до 19,2 міс у групі В (проти 14,7 міс у групі С), що відповідає значному зниженню ризику прогресування або смерті на 22% (ВР 0,78; рис. 5). Збільшення ЗВ було подібним у всіх підгрупах, сформованих залежно від статусу PD-L1 (рис. 6). Також додавання атезолізумабу до бевацизумабу та ХТ значно подовжувало ЗВ у хворих із метастазами в печінці (рис. 7) та з EGFR/ALK-позитивними пухлинами (рис. 8) [2, 3].

У всіх трьох групах терапії протягом періоду спостереження зберігалися вихідні показники якості життя та фізикального функціонування (рис. 9) [2, 3].

Таким чином, IMpower150 – ​це перше дослідження III фази, у якому комбіноване лікування на основі імунотерапії (атезолізумаб) продемонструвало статистично та клінічно значиме покращення ВБП і ЗВ у 1-й лінії терапії неплоскоклітинного метастатичного НДКРЛ. Користь від додавання атезолізумабу до схеми бевацизумаб + ХТ (група В) порівняно з бевацизумабом + ХТ (група С) відзначалась у всіх популяціях пацієнтів, зокрема у хворих із мутаціями генів EGFR/ALK, пухлинами Teff-low, PD-L1-негативними пухлинами та метастазами в печінці. Атезолізумаб у комбінації з ХТ ± бевацизумаб добре переносився, небажані реакції узгоджувалися з відомим профілем безпеки препарату.

Алектиніб у комбінації з атезолізумабом у пацієнтів з ­ALK-позитивним НДКРЛ

Алектиніб (Алеценза^®, Roche) – ​­пероральний препарат, потужний селективний блокатор двох рецепторних тирозинкіназ: кінази анапластичної лімфоми (ALK) і протоонкогена RET. Інгібування ALK блокує низку сигнальних шляхів, зокрема STAT3 і PI3K/AKT/mTOR, що викликає апоптоз пухлинних клітин. Раніше у дослідженні ALEX алектиніб продемонстрував ефективність у пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ пізніх стадій.

Загибель пухлинних клітин під ­впливом алектинібу може викликати вивільнення антигенів, які поси­люють потенційну протипухлинну ­відповідь Т-лімфоцитів. Цей механізм є передумовою синергічної дії алектинібу й атезолізумабу, який відновлює Т-клітинний протипух­линний ­імунітет. На ASCO‑2018 були пред­ставлені результати дослідження Ib фази з вивчення комбінованого застосування цих препаратів у пацієнтів з НДКРЛ [4].

У дослідження включали раніше не лікованих пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ незалежно від статусу PD-L1, зокрема хворих із безсимптомними метастазами в головному мозку. Пацієнти отримували алектиніб 600 мг перорально двічі на день протягом 7 днів (оцінка безпеки), а потім алектиніб у тій самій дозі плюс атезолізумаб 1200 мг внутрішньовенно кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Головною метою було оцінити безпеку та переносимість комбінації. Крім того, визначали ЧОВ за критеріями RECIST версії 1.1.

На час запланованого аналізу (18 серпня 2017 р.) під спостереженням перебував 21 пацієнт середнього віку 53 роки. Частота НЯ 3 ступеня і тяжких НЯ становила 62% (пов’язаних із лікуванням – ​52,4%) і 33% відповідно. Небажані явища 4-5 ступеня не відзначалися. Через НЯ 4 пацієнти (19%) ­припинили лікування атезолізумабом і 2 хворих (10%) – ​алектинібом. Чотир­надцять пацієнтів (67%) потребували тимчасового призупинення прийому або зміни дози алектинібу, проте ­дозолімітованої токсичності не спостерігалося.

Після спостереження в середньому 13 міс (від 1 до 22 міс) медіана тривалості відповіді становила 20,3 міс, захворювання прогресувало тільки в 6 пацієнтів (рис. 10). Із початком прийому алектинібу було зафіксовано підвищення рівня CD8+ Т-лімфоцитів.

Таким чином, це дослідження показало, що в раніше не лікованих пацієнтів з ALK-позитивним метастатичним НДКРЛ комбінація алектинібу й атезолізумабу є безпечною, добре переноситься і може забезпечувати довготривалу відповідь.

У пацієнтів із резистентним до кризотинібу ALK-позитивним НДКРЛ алектиніб може забезпечувати високі показники ЗВ, що раніше було продемонстровано у двох дослідженнях II фази (NP28673 і NP28761). На ASCO‑2018 був представлений аналіз об’єднаних даних цих досліджень стосовно безпеки та виживаності при більш тривалому спостереженні за пацієнтами [5].

У дослідження включали пацієнтів із місцеворозповсюдженим або мета­статичним ALK-позитивним НДКРЛ, які не переносили кризотиніб (інгібі­тор ALK та ROS1) або мали прогресу­вання захворювання на тлі лікування цим препаратом. Пацієнти отриму­вали алектиніб 600 мг перорально до прогресування захворювання, смерті або виходу з дослідження з інших ­причин.

Загалом у двох дослідженнях взяли участь 225 пацієнтів, медіана спостереження становила 92,3 тиж (майже 2 роки). На момент запланованого ­аналізу 53,3% пацієнтів померли, 39,1% ­продовжували перебувати під спостереженням, 7,6% відкликали згоду на участь або не з’явилися на черговий візит. Алектиніб забезпечив медіану ЗВ 29,1 міс (95% довірчий інтервал ­21,3-39,0). Середня інтенсивність дози становила 94,2%. Небажані явища ≥3 ступеня (у тому числі не пов’язані з лікуванням) відзначались у 44,0% пацієнтів; най­частіше це були запор (39,1%), патоло­гічна втома (35,1%), ­периферичні ­набряки (28,4%), біль у м’язах (26,2%) і нудота (24,0%). Незважаючи на більш тривалий період лікування порів­няно з попередніми дослідженнями ­(медіана 48,6 тиж), алектиніб демонстрував такий самий сприятливий ­профіль безпеки; через НЯ терапію довелося відмінити лише 6,2% пацієнтів.

Отже, аналіз об’єднаних даних двох досліджень II фази показав, що у раніше лікованих пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ алектиніб забезпечує медіану ЗВ понад 2 роки. До того ж препарат добре переносився при середній тривалості лікування майже 1 рік.

Література

1.  Jotte R.M. et al. IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA9000).
2. Socinski M.A. et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med. 2018 Jun 14; 378 (24): 2288-2301.
3. Socinski M.A. et al. Overall survival (OS) analysis of IMpower150, a randomized Ph 3 study of atezolizumab (atezo) + chemotherapy (chemo) ± bevacizumab (bev) vs chemo + bev in 1L nonsquamous (NSQ) NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9002).
4. Kim D.-W. et al. Safety and clinical activity results from a phase Ib study of alectinib plus atezolizumab in ALK+ advanced NSCLC (aNSCLC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9009).
5. Ou S.-H.I. et al. Pooled overall survival and safety data from the pivotal phase II studies (NP28673 and NP28761) of alectinib in ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9072).

Підготував Олексій Терещенко

Тематичний номер «Онкологія» № 3 (54), червень-липень 2018 р.