Иммуноонкология: перспективы лечения немелкоклеточного рака легкого

За последние десятилетия заболеваемость раком легкого значительно возросла. Он также является лидирующей причиной онкологической смертности во всем мире. Поскольку зарекомендовавшие себя ранее методы лечения, в частности химиотерапия (ХТ), достигли предела эффективности, актуальным является поиск и внедрение более эффективных методов лечения. В связи с этим в ходе научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолей грудной полости», которая состоялась 26-27 апреля в г. Виннице, особый интерес вызвали доклады, посвященные аспектам лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), иммунотерапии и предиктивным маркерам иммунного ответа.

Заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Алексей Алексеевич Ковалев посвятил свой доклад персонифицированной иммунотерапии НМРЛ и биомаркерам иммунного ответа.

Как отметил докладчик, новая концепция «иммуноредактирования», известная как концепция «три E», позволила отобразить все компоненты взаимодействия между опухолевыми и иммунными клетками (elimination, equilibrium, escape). В центре современной иммунотерапии онкологических больных – ​воздействие на Т-лимфоциты. Так, D. Hanahan и R. Wainberg в 2011 г. в своей статье, посвященной фундаментальным признакам опухолевого роста, окончательно признали роль иммунной системы в жизнедеятельности раковой клетки. Применение ингибиторов контрольных точек (CTLA‑4, PD‑1, PD-L1 антител) стало еще одним методом активной иммунотерапии рака.

Иммунные контрольные точки являются важной частью регулирующей иммунной системы. В физиологических ­условиях они участвуют в защите от аутоиммунных реакций, подавляют функцию Т-лимфоцитов и приводят к их апоптозу. В то же время благодаря иммунным контрольным точкам опухолевая клетка может быть защищена от иммунного ответа организма. Ряд многочисленных исследований показал, что анти-PD‑1 и анти-PD-L1-терапия является эффективной при НМРЛ. Однако эффективность иммунотерапии при НМРЛ составляет 10-30%, в связи с этим актуальным является изучение предиктивных онкомаркеров с целью прогнозирования ответа на иммунотерапию.

Экспрессия PD-L1 в настоящее время является основным предиктивным маркером. Более высокий объективный ответ может быть достигнут у пациентов, опухоль которых отличается высоким уровнем экспрессии PD-L1. В исследовании KEYNOTE‑001 в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 ≥50% ответ на иммунотерапию и показатель общей выживаемости (ОВ) были достоверно выше, чем у пациентов с PD-L1 <1% (Ghandi et al., 2015; Herbst et al., 2014). Согласно обновленному руководству NCCN, определение PD-L1 считается одним из основных исследований при метастатическом НМРЛ, показанием к проведению иммунотерапии является экспрессия ­PD-L1 ≥50%. Этот рецептор экспрессируется как в ­опухолевых, так и в иммунных клетках (клетках ­иммунного окружения).

В связи с этим была предложена шкала, ­которая учитывает процентное соотношение ­PD-L1-позитивных опухолевых и иммунных клеток; чем выше это соотношение, тем больше будет преимущество от проведения иммунотерапии.

В исследовании II фазы POPLAR, целью которого была оценка эффективности атезолизумаба в сравнении с доцетакселом во второй-третьей линии терапии у больных НМРЛ, также изучался ответ на терапию в зависимости от уровня экспрессии PD-L1. Больные стратифицировались в зависимости от экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками, гистологии и числа линий предшествующей ХТ. Авторы пришли к выводу, что в сравнении с доцетакселом атезолизумаб достоверно увеличивает продолжительность жизни больных НМРЛ при прогрессировании на фоне цисплатинсодержащей ХТ, а эффект от назначения атезолизумаба коррелирует с экспрессией PD-L1 клетками опухоли и инфильтрирующими лимфоцитами (L. Fehrenbacher et al., 2016).

Следует помнить, что опухоль гетерогенна, не всегда можно выявить локальную экспрессию PD-L1 в небольших участках опухоли, полученных с помощью пункционной биопсии. Уровень экспрессии PD-L1 может различаться в разных клетках опухолевого микроокружения, что создает проблемы подсчета и интерпретации. Экспрессия PD-L1 архивной опухоли не может точно отражать иммунный статус клеток на момент лечения. Кроме того, существует слабая корреляция между первичной опухолью и отдаленными метастазами в характере экспрессии PD-L1, а лучевая терапия, ХТ и ингибиторы тирозинкиназы могут изменить уровень экспрессии PD-L1.

Таким образом, негативная экспрессия PD-L1 является ненадежным биомаркером. Результаты проведенных ­тестов могут отличаться в зависимости от анализатора, при этом конкордантность различных тест-систем ­довольно низкая. Также могут быть получены ложные ­результаты экспрессии PD-L1 при отсутствии иммунной инфильтрации. В связи с этим 40-50% больных с ­PD-L1-позитивным НМРЛ могут не реагировать на ­иммунотерапию, в то же время 15% больных с ­PD-L1-негативным НМРЛ отвечают на иммунотерапию.

Активно изучается метод определения соотношения количества лимфоцитов CD3 и CD8 в разных регионах солидной опухоли (шкала Immunoscore), который был предложен как инструмент для иммунной классификации опухолей, а также для прогнозирования ответа на терапию при НМРЛ. Уже установлено преимущество шкалы Immunoscore перед классификацией AJCC-UICC и TNM в отношении прогнозирования рецидива и выживаемости при колоректальном раке.

Другим признаком иммуногенности опухоли является микросателлитная нестабильность – ​молекулярный феномен, который был открыт В. Vogeinstei и характеризуется нарушением механизма репарации неспаренных оснований ДНК. Он характерен для опухолей правой половины ободочной кишки, эндометрия, желудка, при меланоме и НМРЛ и является положительным предиктивным маркером эффективности иммунотерапии.

Одним из перспективных биомаркеров для прогнозирования ответа на иммунотерапию является мутационная нагрузка опухоли. При одних видах опухоли более высокий уровень мутационной нагрузки позволяет распознавать клетки иммунной системой и, следовательно, способствовать развитию более сильного иммунного ответа, тогда как при других – ​наоборот, будет связан с плохим ответом на анти-PD-L1-терапию.

Метод секвенирования нового поколения позволил выяснить, почему некоторые опухоли с низкой мутационной нагрузкой хорошо реагировали на иммунотерапию. Высокая скорость мутаций в опухолевых клетках не всегда отражает высокое производство опухолевых неоантигенов. Многие антигены представлены немутированными белками (не распознаются Т-лимфоцитами), иммуногенетически неактивные неоантигены могут стать активными при проведении комбинированной терапии.

При НМРЛ необходимо определение мутационного профиля, поскольку от этого зависит дальнейшая тактика лечения. При мутации BRAF V600E пациенты плохо реагируют на терапию платиной. Эта мутация также является предик­тором ответа на анти-PD-L1-терапию. К мутациям, которые связаны с резистентностью к анти-PD-L1-терапии, относятся мутации STK11, PTEN, PI3K, AKT, EGFR и MYC.

Еще один потенциальный биомаркер – ​интерферон-гамма (IFN-γ) – ​представляет собой цитокин, который играет ключевую роль в иммунной регуляции и противо­опухолевом иммунитете. Он увеличивает экспрессию ­молекул главного комплекса гистосовместимости и тем самым участвует в презентации антигенов. Наибольшая частота противоопухолевого ответа была отмечена у пациентов, позитивных как по экспрессии рецепторов IFN-γ, так и по экспрессии PD-L1. Есть доказательства, что IFN принимает участие в формировании эффекта приобретенной иммунной резистентности.

Роль сывороточных иммунных маркеров была изучена у пациентов с НМРЛ, получавших иммунотерапию. Положительными маркерами во время анти-PD-L1-терапии являются высокий уровень лимфоцитов и раннее (от 18 дней до 7 недель) увеличение их количества. С улучшением клинического ответа и повышением общей выживаемости во время иммунотерапии были также связаны исходные высокие уровни эозинофилов и моноцитов в крови и низкий уровень лактатдегидрогеназы.

Биологический смысл PD-L1 в циркулирующих в крови опухолевых клетках – ​иммунное выживание наиболее агрессивных злокачественных клеток. При НМРЛ практически у всех больных имеются циркулирующие в крови PD-L1-позитивные опухолевые клетки независимо от экспрессии EGFR и результатов гистологического исследования. Через 3 мес лечения в крови больных метастатичес­ким НМРЛ наличие PD-L1-позитивных клеток свидетельствует о прогрессии, а PD-L1-негативных – ​о стабилизации и регрессии заболевания.

Как отметил докладчик, человеческий организм состоит на 10% из человеческих клеток и на 90% из бактериальных клеток. Известно, что микробиота участвует в синтезе ­иммуноглобулинов и таким образом стимулирует гуморальный и клеточный иммунитет, является хранилищем микробных, плазмидных и хромосомных генов, способствует выведению эндо- и экзогенных токсинов, захватывает и выводит из организма вирусы, разрушает мутагены, синтезирует сигнальные молекулы, повышает резистентность эпителиальных клеток к канцерогенам, может тормозить или стимулировать противоопухолевый иммунитет.

В заключение А.А. Ковалев подчеркнул, что в настоящее время единственным маркером, позволяющим прогнозировать эффект иммунотерапии у больных НМРЛ, считается высокая экспрессия PD-L1 в опухолевых клетках. Определение мутационной нагрузки опухоли, метаболомных, микробиомных и геномных нарушений, отвечающих за противоопухолевый иммунитет, а также других предиктивных иммунных биомаркеров является предметом дальнейших исследований.

Основные аспекты лечения рака легкого в соответствии с мировыми стандартами в своем докладе представил руководитель отделения опухолей грудной полости Национального института рака, кандидат медицинских наук Юрий Николаевич Кондрацкий.

Он подчеркнул, что, по данным ­Национального канцер-регистра за 2015 г., в Украине зарегистрировано 12 982 новых случаев рака легкого, а охвачено специальным лечением всего 41,5% первичных пациентов. Выживаемость больных выше при ранней диагностике, у больных с распространенными стадиями НМРЛ она остается достаточно низкой. У 55% пациентов с НМРЛ в момент постановки диагноза выявляется метастатическая форма, 5-летняя выживаемость этих пациентов не превышает 5% (N. Howlader et al., 2014). Сегодня решение о лечении метастатической формы НМРЛ базируется на молекулярном подтверждении диагноза, около 18% пациентов имеют драйверные мутации. Однако, несмотря на преимущество определения мутаций, большинство пациентов получают платиносодержащую ХТ. Заболевание в большинстве случаев прогрессирует, что требует дополнительных опций лечения, а действующие стандарты второй линии терапии имеют ограниченную эффективность и неблагоприятный профиль безопасности.
В 1960-х гг. единственной доступной опцией была ХТ, которая достигла определенных пределов эффективности – ​медиана ОВ не превышает 7,9 мес (Shiller et al., 2002). В 1970-90-х гг. появились таргетные препараты и возможные их комбинации, в 2006 г. было достигнуто увеличение медианы ОВ (12 мес) на фоне ХТ в комбинации с бевацизумабом (Sandier et al., 2006). В дальнейшем увеличение медианы ОВ осуществилось при идентификации биомаркеров и таргетной терапии. Начиная с 2010-х гг. существенный прогресс в лечении НМРЛ был достигнут благодаря разработанным иммунотерапевтическим средствам.

В своем докладе Ю.Н. Кондрацкий рассказал о результатах III фазы рандомизированного клинического исследования OAK, в котором эффективность и безопасность атезолизумаба сравнивалась с таковой у доцетаксела среди 1225 пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ. Действие атезолизумаба направлено на ингибирование PD-L1, что позволяет предотвратить связывание протеина PD-L1 с PD‑1 и В7.1 на поверхности Т-лимфоцитов. Этот препарат может активировать Т-лимфоциты, восстанавливая их способность эффективно обнаруживать и атаковать опухолевые клетки. Исследование показало, что атезолизумаб увеличивает медиану ОВ до 13,8 мес независимо от уровня экспрессии PD-L1, а также демонстрирует достоверное увеличение ОВ у пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ по сравнению с пациентами, получавшими доцетаксел (Bariesi et al., 2016).

В рекомендациях NCCN (v5.2017) атезолизумаб показан при плоскоклеточном и неплоскоклеточном НМРЛ у ранее не леченных пациентов, при этом нет необходимости в определении уровня экспрессии PD-L1. Применение атезолизумба также рекомендовано во второй линии терапии пациентов с НМРЛ.

Таким образом, в последние десятилетия наблюдается значительный прогресс в лечении НМРЛ. Иммунотерапия имеет значительный потенциал для трансформации лечения и улучшения его эффективности. Изучение и внедрение новых маркеров иммунного ответа позволит лучше прогнозировать эффект иммунотерапии.

Подготовила Екатерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія» № 3 (54), червень-липень 2018 р.