О создании научно­-исследовательской программы «Иммунитет у больных сахарным диабетом 2 типа, находящихся на терапии метформином»

Глобальный и неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) во всем мире, приобретающий характер пандемии, сегодня вызывает очень серьезную обеспокоенность специалистов национальных систем здравоохранения. Достаточно сказать, что за последние 25 лет количество больных диабетом увеличилось более чем в 4 раза и составляет в настоящее время 425 млн человек, при этом около 90% из них – это больные СД 2 типа [24]. 

Есть еще один тревожный факт: СД 2 типа «помолодел», т. е. отмечается значительное увеличение числа случаев диагностирования СД 2 типа у детей и подростков [24, 44]. По прогнозам экспертов Международной диабетической федерации (IDF) [24], общее количество больных диабетом в мире к 2045 году возрастет на 48% и достигнет 627 млн, т. е. XXI век станет веком сахарного диабета [24].

Аналогичный прогрессивный рост заболеваемости диабетом наблюдается и в Украине [1, 3, 4]. Согласно официальным данным, количество больных СД в нашей стране за последние 15 лет увеличилось на 42% и составляет сейчас примерно 1 млн 300 тыс., т. е. каждый 32-й житель страны болен диабетом.

В то же время у многих больных течение болезни сопровождается наличием тяжелых кардиоваскулярных, церебральных, нефропатических и офтальмологических осложнений, значимо сокращающих продолжительность жизни пациентов с СД 2 типа, нередко приводя к смертельному исходу. Преждевременная смерть от осложнений СД занимает одно из лидирующих мест среди всех причин летальных исходов вследствие 10 основных неинфекционных заболеваний. Согласно последним данным IDF, общее количество умерших от осложнений СД составило в 2017 году приблизительно 4 млн человек.

Из-за резкого увеличения заболеваемости диабетом и сопутствующими болезнями, приводящими к снижению либо утрате трудоспособности и ранней инвалидизации пациентов еще молодого возраста, общество несет колоссальные убытки. Так, по данным Американской диабетической ассоциации (ADA), в США общие затраты на лечение и обслуживание больных СД в возрасте 2079 лет составили в 2017 году 327 млрд долларов [16].

В свете всего указанного одним из наиболее важных аспектов в ведении больных СД является выбор хорошо зарекомендовавших себя лекарственных средств для успешной терапии СД. Сегодня клиницисты-диабетологи располагают целым арсеналом эффективных, сохраняющих трудоспособность и жизнь миллионов больных СД 2 типа современных гипогликемических препаратов, таких как высокоактивные инсулины кратковременного и пролонгированного действия; препараты сульфонилмочевины (гликлазид, глибенкламид, глипизид и др.); тиазолидиндионы (пиоглитазон, розиглитазон); акарбоза; кишечные гормоны инкретины (глюкагоноподобный пептид 1 – ГПП 1); фермент ингибитора дипептидилпептидазы 4 (DPP 4), эндогенно разрушающего ГПП 1.

Тем не менее, несмотря на медикаментозную ­терапию, у некоторых больных не удается достичь полного контроля уровня глюкозы в периферической крови. К примеру, по данным K. M. Fox и соавт. [18], полученным при обследовании больных СД 2 типа в Великобритании, адекватный гипогликемический контроль удается достичь только у 40% пациентов. Смертность от осложнений СД 2 типа остается очень высокой [16]. Поэтому ученые продолжают поиск новых высокоэффективных средств для лечения СД 2 типа и его осложнений.

Французским ученым Jean Stern 60 лет назад для лечения диабета впервые был предложен новый пероральный препарат метформин – производное бигуанида [2, 9]. Однако широкое применение в терапии больных СД 2 типа, особенно первой линии, метформин получил только в последнее десятилетие. Он стал наиболее часто назначаемым сахароснижающим препаратом в лечении больных СД 2 типа во многих странах мира. Так, в Великобритании в 2013 году метформин был применен у 83,6% больных СД 2 типа, а в США в 2012 году он был назначен 61,6 млн пациентов [34].

Метформин также используется для усиления глюкозоснижающего действия препаратов второй линии при комбинированной терапии СД 2 типа совместно с инсулином, сульфонилмочевиной, пиоглитазоном, ГПП 1 рецептором антагонистом (ГПП 1РА) и блокаторами DPP 4 [30, 32], а также для профилактики развития СД 2 типа, препятствуя перерастанию предиабета в клинически диагностируемый диабет 2 типа [6, 42].

Метформин (1,1-диметилбигуанид хлорид) не метаболизируется in vivo и выводится из организма в неизмененном виде с мочой в 100% случаев и имеет 50% доступность [19]. Его отличают, в сравнении с другими оральными гипогликемическими препаратами, хорошая толерантность и низкая стоимость [25].

Вместе с тем метформин, помимо гипогликемического эффекта, обладает также и другими лечебными свойствами: оказывает выраженное терапевтическое воздействие на характерные диабетассоциированные заболевания, такие как ожирение, а также цереброваскулярные и кардиоваскулярные осложнения, являющиеся причиной смерти 80% больных СД 2 типа [25].

Несмотря на то что метформин, как уже указывалось, используется в лечении большого числа пациентов во многих странах мира и его клиническому испытанию посвящено множество публикаций, механизмы лечебного действия метформина при СД 2 типа остаются неясными. Наиболее изучаемым вопросом выяснения механизма лечебного действия метформина, естественно, стало исследование его гипогликемического эффекта, так как гипергликемия является главным симптомом диабета.

До недавнего времени механизм гипогликемического действия метформина объяснялся его способностью: уменьшать образование печенью глюкозы и ее поглощение в кишечном тракте; улучшать утилизацию глюкозы тканями; снижать уровень общего холестерина, липополисахаридов низкой плотности, а также триглицеридов.

Полученные новые данные потребовали коррекции существующих классических представлений по этому вопросу. Так, в последние годы было показано [12, 39], что начальный гипогликемический эффект метформина осуществляется не в процессе циркуляции плазмы крови (ПК), а в двенадцатиперстной и тонкой кишках, где находятся энтероэндокринные L- и К-клетки, секретирующие инкретин ГПП 1 и являющиеся регуляторами гомеостаза глюкозы и аппетита [27]. Как уже установлено, желудочно-кишечный тракт играет главную роль в регуляции постпрандиального уровня глюкозы [22].

При этом ее концентрация в кишечнике после введения метформина в 300 раз больше, чем в ПК (в печени накопление глюкозы только в 10 раз больше, чем в ПК) [12]. Этот факт подтверждается сообщениями, в которых показан более действенный гипогликемический контроль в случае применения метформина в комбинации с препаратами ГПП 1 или ингибитором фермента DPP 4. Причем установлено, что метформин стимулирует секрецию ГПП 1 клетками кишечника [35, 36].

Однако эффект метформина при СД 2 типа, как уже отмечалось, не ограничивается только его гипогликемическим свойством, препарат обладает более широким спектром лечебного действия, во многом, по-видимому, самостоятельным. Он способен снижать степень ожирения [33], нормализовать ­инсулинорезистентность [2, 43, 47], ослаблять атеросклероз сосудов [34, 45], улучшать работу сердца [14, 20, 21, 23, 28], мозга [29], почек [8, 26], глаз [40], благодаря чему продлевает жизнь больных СД 2 типа [5, 25].

Заслуживают также внимания сообщения о том, что метформин способен оказывать онкопротекторное действие как у больных СД 2 типа, так и у лиц без диабета [6, 43]. Следовательно, метформин, в отличие от большинства других гипогликемических препаратов, наряду со способностью снижать уровень глюкозы в крови обладает и другими лечебными свойствами.

В 1957 году журнал Lancet (UKPDS Group. – Vol. 352: 831-869) опубликовал материалы научных исследований, осуществленных по программе NKPD5 (Великобритания), в ходе которых учеными статистически достоверно было установлено выраженное благоприятное воздействие метформина у больных СД 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями. Препарат способствовал снижению смертности среди указанной когорты пациентов по сравнению с больными, находившимися на терапии препаратами сульфонилмочевины.

В последующих исследованиях, проведенных на большом клиническом материале по программе UKPDS и SPRCAD, было полностью подтверждено позитивное действие метформина на сердечно-сосудистую систему [5, 6, 14, 25, 38]. Это имеет чрезвычайно важное значение, т.  к. на сегодня уже установлено, что основной причиной смерти пациентов с СД 2 типа являются кардиоваскулярные осложнения [7].

Однако протекторный механизм воздействия метформина на прогрессирование макро- и микроангиопатий, являющихся частыми осложнениями СД 2 типа, находится пока в процессе изучения. Вместе с тем роли иммунной системы в механизме терапевтического действия метформина посвящены только единичные работы, несмотря на то что СД 2 типа относят сегодня к воспалительным иммунообусловленным заболеваниям [1, 15].

Недавно также было показано, что в патогенезе СД 2 типа существенную роль играет снижение уровня циркулирующих гемопоэтических стволовых CD34+ клеток, являющихся предшественниками всех иммунокомпетентных клеток, включая иммунные клетки организма [17].

Одной из первых работ, посвященных непосредственно выяснению роли иммунной системы в механизме действия метформина при СД 2 типа, является исследование A. R. Cameron и соавт. [13]. Ученые установили, что использование метформина у больных СД 2 типа с сопутствующими сердечно-сосудистыми нарушениями, в отличие от сульфонилмочевины, приводит, судя по маркеру воспаления ОН/Л (отношение абсолютного числа нейтрофилов к числу лимфоцитов), к снижению активности воспалительного процесса.

Одновременно отмечалось также снижение уровня провоспалительных цитокинов – интерлейкина 1β (ИЛ 1β) и ИЛ 6 и хемокинов CXCL1/2 в плазме крови, а также улучшение клинической картины у этой категории больных. Такой же противовоспалительный эффект метформина обнаруживался и у пациентов с другой соматической патологией без диабета, на основании чего авторы приходят к заключению, что противовоспалительные свойства метформина являются самостоятельными, т.  е. в значительной мере независимыми от его гипогликемического действия.

В собственных проспективных исследованиях ГУ «ИЭОВ им. В. П. Комиссаренко НАМН Украины» [2, 48], в которых изучалась роль воспаления и иммунитета в механизме лечебного действия метформина, было установлено, что после трехмесячной терапии этим препаратом в дозе 2000 мг/сут у первичных больных СД 2 типа наблюдается, как видно из рисунка 1, достоверное снижение индекса воспаления ОН/Л, считающегося биомаркером степени риска смерти [46].

Одновременно с этим в результате терапии метформином у большинства обследуемых больных наблюдалась также нормализация абсолютного содержания моноцитов и CD4+Т лимфоцитов, обычно повышенных при СД 2 типа. Как показано на рисунке 2, после лечения метформином у большинства больных СД 2 типа, особенно осложненным сердечно-сосудистыми заболеваниями и ожирением, отмечалось снижение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ 1β (p<0,01) и фактора некроза опухоли (ФНО) (p<0,01) в ПК.

Очень важно еще раз подчеркнуть тот факт, что терапия метформином оказывает благоприятное (нормализующее) действие на нарушенные показатели иммунитета и воспаления как у больных СД 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями, так и у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями без диабета [13].

Кстати, это подтверждается убедительными данными о том, что у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (сердечной недостаточностью, поражением коронарных сосудов) без диабета наблюдается повышенный уровень ФНО и ИЛ 6. Определение этих провоспалительных цитокинов может даже служить тестом для раннего прогноза сердечно-сосудистой недостаточности в асимптомный период при предиабете [7, 31, 41, 49].

Показано также, что изменение бактериального состава микробиоты тонкого кишечника, где находятся энтероэндокринные L- и К-клетки, секретируемые ГПП 1, может наблюдаться после применения метформина не только у больных СД 2 типа, но и у здоровых лиц [37]. Метформин способен ­снижать величину индекса массы тела как у больных СД 2 типа, так и у лиц без диабета с повышенной массой тела [11, 33].

Все вышеупомянутые результаты, полученные в ходе научных исследований, убедительно демонстрируют, что метформин по своему физиологическому и фармакологическому действию полипотентен, т.  е., помимо способности понижать уровень сахара в крови, обладает, по-видимому, еще и самостоятельным благоприятным терапевтическим действием на другие жизненно важные системы организма, в частности, нормализует функции иммунитета и ослабляет низкоградиентное воспаление, лежащее в основе патогенеза СД 2 типа.

Как известно, сегодня при лечении СД как 1, так и 2 типа используются, к сожалению, средства, не воздействующие на патогенез заболевания, а в основном противосимптомные, т.  е. направленные на нормализацию отдельных симптомов, прежде всего повышенного уровня глюкозы в крови [10].

Поэтому появление новых средств, которые наряду с гипогликемическим обладают одновременно и другим, более широким, спектром действия на организм больного диабетом, в частности на его сердечно-сосудистую систему и иммунные механизмы, заслуживает особого внимания, учитывая, что лидирующей причиной смерти больных СД 2 типа являются осложнения на фоне кардиоваскулярных заболеваний [7].

Однако наши знания о внегипоглимических свойствах метформина пока ограничены и требуют дальнейших серьезных исследований неизвестных ранее возможностей использования этого препарата не только как исключительно антигипергликемического.

Основная задача клинической фундаментальной программы «Иммунитет у больных сахарным диабетом, леченных метформином» (ИБСДЛМ) формулируется ее создателями как «изучение роли иммунной системы в механизме лечебного действия метформина у больных СД 2 типа и его наиболее характерных осложнений».

Для ее решения предполагается, наряду с протокольными общеклиническими методами обследования пациентов, одновременное проведение проспективных исследований ряда показателей естественного и адаптивного иммунитета и маркеров воспаления с помощью следующих ­методов.

1.  Определение количества лейкоцитов и лейкоцитарного состава крови с помощью гематологического анализатора, а также одновременно в мазках крови.
2.  Вычисление индекса воспаления ОН/Л, который считается маркером риска смертности.
3.  Определение иммунофенотипа лимфоцитов ПК: CD3+T, CD4+T, CD8+T, CD4+CD25+FOXP3, CD20+, CD16/56+клеток.
4.  Определение концентрации цитокинов (ИЛ 1β, ИЛ 2, ИЛ 4, ИЛ 6, ИЛ 10, ИЛ 17, ФНО, интерферон γ), адипокинов (адипонектина и лептина), хемокинов (ИЛ 8 и МСР 1) в сыворотке ПК иммуноферментным методом ELISA.

Исследования будут осуществляться проспективно в динамике в различные сроки до и после 3-месячного курса лечения метформином у первичных больных СД 2 типа в виде первой линии монотерапии, а также как дополнительная терапия у пациентов с СД 2 типа и осложнениями с более длительным течением заболевания.

Оргкомитет программы ИБСДЛМ приглашает к участию в этих исследованиях сотрудников других научно-исследовательских учреждений и клиник. Все, кто заинтересуется этим проектом, могут обратиться к профессору Константину Петровичу Заку или ответственному секретарю программы – главному врачу ИЭОВ им. В. П. Комиссаренко Ольге Валентиновне Фурмановой.

Литература

1. Зак К. П., Тронько Н. Д., Попова В. В., Бутенко А. К. Сахарный диабет. Иммунитет. Цитокины. – К.: Книга плюс, 2015. – 485 с.
2. Зак К. П., Фурманова О. В. Иммунные и противовоспалительные факторы в механизме лечебного действия метформина при сахарном диабете 2 типа // Міжнародний ендокринологічний журнал. – 2018; 14 (4).
3. Тронько М. Д. Сучасний стан і перспективи розвитку фундаментальної та клінічної ендокринології на 20152020 роки // Ендокринологія. – 2015; 20 (1): 373-380.
4. Тронько Н. Д., Зак К. П. Ожирение и сахарный диабет // Лікарська справа.  – 2013; 8: 321.
5. Anabtawi A., Miles J. M. Metformin: nonglycemic effects and potential novel indications. Endocr Pract. – 2016; 22 (8): 999-1007.
6. Aroda V. R., Knowler W. C., Crandall J. P. et al. Metformin for diabetes prevention: insights gained from the Diabetes Prevention Program /Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetologia. – 2017; 60 (9): 1601-1611.
7. Bachmann K. N., Wang T. J. Biomarkers of cardiovascular disease: contributions to risk prediction in individuals with diabetes. Diabetologia. – 2018 May; 61 (5): 987-995.
8. Bakris G., Taylor A., Walsh B. Metformin exposure with gutrestricted delayedrelease metformin in CKD stage 4 does not exceed that of current metformin used onlabel: results from population PK modeling. Diabetologia. – 2017; 60 (Suppl 1): 244.
9. Bailey C. J. Metformin: historical overview. Diabetologia. – 2017; 60 (9): 1566-1576.
10. Bingley P. J., Wherrett D. K., Shultz A. et al. Type 1 Diabetes TrialNet: A Multifaceted Approach to Bringing DiseaseModifying Therapy to Clinical Use in Type 1 Diabetes. Diabetes Care. – 2018, Apr; 41 (4): 653-661.
11. Brunkwall L., OrhoMelander M. The gut microbiome as a target for prevention and treatment of hyperglycaemia in type 2 diabetes: from current human evidence to future possibilities. Diabetologia. – 2017 Jun; 60 (6): 943-951.
12. Buse J. B., DeFronzo R.A., Rosenstock J. et al. The primary glucoselowering effect of metformin resides in the gut, not the circulation: results from shortterm pharmacokinetic and 12week doseranging studies. Diabetes Care. – 2016; 39 (2): 198-205.
13. Cameron A. R., Morrison V. L., Levin D. et al. Antiinflammatory effects of metformin irrespective of diabetes status. Circ Res. – 2016; 119 (5): 652-665.
14. Claesen M., Gillard P., De Smet F. et al. Mortality in individuals treated with glucoselowering agents: a large, controlled cohort study. J Clin Endocrinol Metab. – 2016; 101 (2): 461-469.
15. Donath M. Y., Hess C., Palmer E. What is the role of autoimmunity in type 1 diabetes? A clinical perspective. Diabetologia. – 2014; 57 (4): 653-655.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (436-437), серпень 2018 р.