Досягнення та підтримання цільового артеріального тиску за допомогою препарату Тонорма (атенолол, хлорталідон, ніфедипін)

Стаття у форматі PDF

Сьогодні ми спостерігаємо значний прогрес у розумінні епідеміології, патофізіології та ризиків, асоційованих з артеріальною гіпертензією (АГ). Безліч відмінно обґрунтованих доказів свідчать, що зниження артеріального тиску (АТ) до цільових показників значно зменшує передчасну захворюваність і смертність.

Існує велика кількість безпечних нефармакологічних і медикаментозних методів лікування АГ з доведеною ефективністю та хорошою переносимістю. Проте показники контролю АТ залишаються незадовільними, а АГ і досі є головною причиною серцево-судинної смертності та смертності від усіх причин як у цілому світі, так і в країнах Європи (ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension, 2018).

Відповідно до показників офісного АТ у 2015 р. у світі нараховували 1,13 млрд осіб з АГ (NCD Risk Factor Collaboration, 2017), у Центральній та Східній Європі – більше 150 млн. Загалом АГ спостерігається в 30-45% дорослого населення планети і в >60% осіб віком старше 60 років (Chow C. K. et al., 2013).

В останніх рекомендаціях Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства гіпертензії (2018) стверджується, що всі пацієнти з підвищеним АТ повинні отримувати рекомендацію щодо модифікації способу життя, а в разі виявлення АТ 140-159/90-99 мм рт. ст. та високого / дуже високого кардіоваскулярного ризику або АТ >160/100 мм рт. ст.  – негайно розпочинати медикаментозне лікування.

У зазначених рекомендаціях класи препаратів першої лінії залишилися незмінними, тобто включають бета-адреноблокатори (БАБ), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину ІІ, блокатори кальцієвих каналів та діуретики. Майже усі хворі, які брали участь у проведених на вказаний момент рандомізованих контрольованих дослідженнях, потребували комбінованих засобів для контролю АТ (Mensah G. A., Bakris G., 2010). У пацієнтів з АГ 1 ступеня з високою ймовірністю АГ-опосередкованого ураження органів-мішеней та з АГ 2-3 ступеня рекомендовано одразу розпочинати лікування з комбінації двох засобів, а в разі неефективності – трьох. Безумовно, перевагу слід надавати сполученню кількох діючих речовин в одній таблетці.

Препарат Тонорма (ПрАТ «Фармацев­тична фірма «Дарниця»), що містить 100 мг атенололу, 25 мг хлорталідону та 10 мг ніфе­дипіну в 1 таблетці, вже давно став класичним засобом в арсеналі вітчизняних кардіологів, терапевтів і сімейних лікарів.

Атенолол – це гідрофільний кардіоселективний БАБ (Biccard B. M. et al., 2006). L. M. Kuyper та N. A. Khan (2014) порівняли ефективність атенололу з показниками інших препаратів цього класу в клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з АГ. Автори проаналізували бази даних Cochrane та MEDLINE, включивши до кінцевого аналізу 21 дослідження (n=145 811). У пацієнтів віком <60 років вживання атенололу асоціювалося зі зниженим ризиком інсульту порівняно з іншими засобами цієї групи (відносний ризик 0,78; 95% довірчий інтервал 0,64-0,95). Автори стверджують, що в цій віковій групі атенолол, як й інші БАБ, ефективно знижує частоту кардіоваскулярних кінцевих точок при АГ.

Також було вказано, що для ефективності БАБ більш важливим фактором є вік, ніж вибір конкретної молекули, оскільки гіпертензія в осіб похилого та старечого віку характеризується іншими патологічними механізмами, ніж в осіб віком <60 років, зокрема підвищеною жорсткістю артерій (Tabriziani H. et al., 2012).

У дослідженні EVIDENCE було показано, що атенолол має вазопротекторну дію порівняно з плацебо. Зазначене випробування охопило осіб з прегіпертензією чи пограничною АГ зі зменшеною еластичністю малих артерій. Відповідно до проведених обстежень (визначення еластичності малих і великих артерій, вимірювання АТ у спокої та під час тредміл-тесту, визначення товщини комплексу інтима-медіа сонних артерій, огляд судин сітківки, виявлення мікроальбумінурії, електро- та ехокардіо­графія, визначення натрійуретичного пептиду в плазмі крові) хворі в балах отримували сумарну оцінку свого стану. Після 9 міс лікування атенололом у дозі 25/50 мг/добу оцінка в групі атенололу зменшилася з 5,4 до 3,5 бала (р=0,0006), а в групі плацебо достовірно не змінилася (з 5,2 до 4,5 бала; р=0,18) (Duprez D. A. et al., 2017).

Подвійне сліпе рандомізоване проспективне дослідження Y. Pesant і спів­авт. 
(1999) порівнювало вплив 5 мг небівололу та 50 мг атенололу на добу на показники АТ, а також на ліпідний та вуглеводний обмін. У дослідженні взяли участь нормометаболічні пацієнти з м’якою/помірною АГ. Через 12 тиж лікування в обох групах було відзначено відсутність достовірних змін співвідношення холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності до ХС ліпопротеїнів високої щільності.

Також дослідники не виявили змін у рівні загального ХС, ліпопротеїнів дуже низької щільності, тригліцеридів і деяких виміряних та розрахункових показниках ліпідограми. Що стосується вуглеводного обміну, будь-яких достовірних змін рівнів глюкози плазми, інсуліну чи C-пептиду після 2-годинного тесту толерантності до глюкози також зафіксовано не було. У групі небівололу середній офісний АТ знизився зі 150/98 мм рт. ст. до 141/90 мм рт. ст., а в групі атенололу – зі 160/99 мм рт. ст. до 145/88 мм рт. ст. Враховуючи відмінності у вихідних показниках, небіволол й атенолол продемонстрували однакове зниження АТ.

Частота побічних ефектів також виявилася однаковою. Цікаво, що препарати, які вивчалися, впливали на гормональний профіль учасників, зокрема обидва достовірно знижували рівні адренокортикотропного гормону плазми, при цьому достовірне зниження кортизолу спостерігалося лише в групі атенололу. Автори зробили висновок, що небіволол й атенолол демонструють однаковий антигіпертензивний ефект, добре переносяться та не впливають негативно на ліпідний та вуглеводний метаболізм у нормометаболічних пацієнтів з АГ.

Один з украй важливих сучасних параметрів ефективності ­антигіпертензивного засобу – зниження швидкості розповсюдження пульсової хвилі (ШРПХ). У своєму метааналізі H. Xie та співавт. (2017) порівняли вплив атенололу та кількох представників групи ІАПФ на ШРПХ, периферійний АТ і частоту серцевих скорочень (ЧСС). Було встановлено, що рівні зниження ШРПХ і периферійного систолічного АТ (САТ) у групах атенололу та ІАПФ достовірно не відрізнялися. У порівнянні з ІАПФ атенололу були властиві більш виражений сприятливий вплив на периферійний діастолічний АТ (ДАТ) та більш значуще зниження ЧСС. Під час аналізу через 3 міс лікування атенолол показав перевагу над ІАПФ і в зниженні САТ.

Було зроблено висновок, що атенолол та ІАПФ однаково зменшують ШРПХ і показники САТ, при цьому атенолол характеризується більш вираженим впливом на нормалізацію ДАТ та ЧСС, особливо в разі короткотермінового лікування.
Основними діуретиками, що використовуються при лікуванні АГ, є тіазиди та тіазидоподібні препарати. Представник останніх хлорталідон (ХТ) демонструє більш виражене зниження АТ, ніж гідрохлортіазид (ГХТЗ), а в разі аналогічного падіння показників тиску зменшує ризик кардіоваскулярних подій на 18% у порівнянні з ГХТЗ (Springer K., 2015).

ХТ відрізняється від ГХТЗ своїми структурними та фармакокінетичними показниками, зокрема значно довшим періодом напіввиведення (40-60 год проти 3,2-13,1 год) та більшим об’ємом розподілу. Слід зазначити, що ХТ, на відміну від ГХТЗ, властиві унікальні плейотропні ефекти, серед яких – пригнічення агрегації тромбоцитів, зменшення проникності судин, активація ангіогенезу (Woodman R. et al., 2010). Ці властивості надають ХТ переваги не лише в ефективному зниженні АТ, а й у поліпшенні загального кардіоваскулярного прогнозу при АГ (Sica D. A., 2009).

ХТ було широко вивчено в рандомізованих контрольованих дослідженнях (HDFP, MRFIT, SHEP, ALLHAT тощо), які неодноразово показали зниження кардіоваскулярної захворюваності та смертності при застосуванні клінічних доз цього препарату. Звичайні дози ГХТЗ (12,5-25 мг/добу), своєю чергою, мають незначний антигіпертензивний ефект і не мають жодних доказів зниження частоти головних кардіоваскулярних подій (Messerli F. H. et al., 2011).

Найбільш відомі рекомендації з лікування АГ, видані Американським коледжем кардіології / Американською асоціацією серця (Whelton P. K. et al., 2017), Канадською програмою освіти з питань АГ (Leung A. A. et al., 2017) і Національним інститутом здоров’я та досконалості медичної допомоги (NICE, 2011), надають ХТ перевагу над ГХТЗ і бендрофлуметіа­зидом.

Згідно з даними дослідження MRFIT, у 9 клініках-учасницях, де рекомендували здебільшого ГХТЗ, спостерігалася на 44% вища смертність від ішемічної хвороби серця, ніж у 6 клініках, де в ролі стартового діуретика призначали переважно ХТ. Керівним комітетом дослідження було рекомендовано перевести всіх учасників MRFIT із ГХТЗ на ХТ, що супроводжувалося сприятливою тенденцією зниження смертності (MRFIT Trial Research Group, 1990).

Метааналіз 137 рандомізованих конт­рольованих досліджень (n=5843), присвячений ефективності ХТ та ГХТЗ як монотерапії АГ, показав, що прийом 12,5-25 мг ХТ забезпечував достовірно більш виражене зниження САТ у порівнянні з ГХТЗ (на 24 мм рт. ст. проти 14 мм рт. ст.; р<0,05) (Ernst M. E. et al., 2010).

Інший мета­аналіз, що включав 9 рандомізованих контрольованих випробувань (n=78 350), стосувався зниження частоти кардіоваскулярних подій (інфаркт міокарда, вперше встановлений діагноз ішемічної хвороби серця, інсульт, застійна серцева недостатність) у хворих, які отримували ХТ (n=59 976; дози 12,5-100 мг) та ГХТЗ (n=18 374; дози 12,5-50 мг) (Roush G. C. et al., 2012). У процесі порівняння пацієнтів з однаковим середнім зниженням САТ було виявлено, що ризик аналізованих подій був нижчим у групі ХТ (відносний ризик 0,82; 95% довірчий інтервал 0,70-0,97).

ХТ є також дієвим складником комбінованої терапії. Додавання 12,5 мг ХТ до кандесартану (8 мг) супроводжується більш вираженим зниженням ШРПХ, ніж додавання 25 мг ГХТЗ, уже через 8 тиж лікування (Kwon B. J. et al., 2013).

Важливо, що ХТ забезпечує не лише зниження добового АТ за даними амбулаторного моніторування, а й зниження окремо денного й нічного АТ. Для ГХТЗ такого результату зафіксовано не було (Pareek A. K. et al., 2016).

Ще один компонент Тонорми – дигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів ніфедипін. Цей засіб поліпшує нир­ковий кровоток і зменшує тонус гладкої мускулатури артеріол, знижуючи в такий спосіб судинний опір, а також пригнічує впливи антидіуретичних гормонів. Ніфедипін широко застосовується в лікуванні АГ вагітних (Giannubilo S. R. et al., 2012). Його висока безпека була підтверджена в численних дослідженнях (Clark S. M. et al., 2015).

Ніфедипін здатен розширювати коронарні артерії та знижувати тонус їх гладких м’язів, протидіючи ішемічним змінам у міокарді, запобігаючи ангіоспазму та поліпшуючи коронарний кровоток. Зменшення після навантаження на тлі прийому ніфедипіну забезпечує зниження потреби міокарда в кисні.

Досягнення цільового тиску – головний пріоритет у пацієнтів з АГ усіх ступенів та стадій. У більшості хворих досягти цільових показників за допомогою одного препарату неможливо, тому слід послуговуватися комбінацією антигіпертензивних засобів. Сполучення кількох діючих речовин в одній таблетці спрощує режим лікування та забезпечує більшу прихильність пацієнта до терапії, ніж прийом кількох окремих лікарських засобів.

Препарат Тонорма (ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця») включає 3 діючі речовини з 3 класів препаратів першої лінії: атенолол, хлорталідон і ніфедипін. Антигіпертензивний ефект і плейотропні влас­тивості складників Тонорми дозволяють не лише досягти цільового рівня АТ, а й стійко та тривало підтримувати його в цих межах.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (438), вересень 2018 р.