Сучасні підходи до проведення антимікробної терапії інфекцій органів дихання у дітей

Стаття у форматі PDF

назад до змісту

За матеріалами ХХ Сідельниковських читань (19-21 вересня 2018 року, м. Харків)

У рамках XX Всеукраїнської науково-практичної конференції «Актуальні питання педіатрії» доповідь «Антимікробна терапія інфекцій органів дихання у дітей: огляд міжнародних рекомендацій, питання чутливості та резистентності збудників» представив заслужений лікар України, професор кафедри педіатрії № 2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, доктор медичних наук Сергій Петрович Кривопустов.

У рамках XX Всеукраїнської науково-практичної конференції «Актуальні питання педіатрії» доповідь «Антимікробна терапія інфекцій органів дихання у дітей: огляд міжнародних рекомендацій, питання чутливості та резистентності збудників» представив заслужений лікар України, професор кафедри педіатрії № 2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, доктор медичних наук Сергій Петрович Кривопустов.

Проблема стійкості мікроорганізмів до антибіотиків є глобальною і залишається надзвичайно актуальною. На жаль, світові прогнози свідчать про те, що за умови збереження наявної тенденції антибіотикорезистентність до 2050 року стане причиною смерті близько 10 млн осіб щороку (J. O’Neill, 2014).

Водночас у короткостроковій перспективі вкрай проблематичним є впровадження у педіатричну практику нових класів антибіотиків. Отже, надзвичайно важливо раціонально використовувати наявні можливості антимікробної ­терапії. До відома, у 2018 році з’явилася нова інформація про новий клас антибіотиків – ​одилорхабдини. Їх виробляють бактерії, що живуть у земляних черв’яках, які, у свою чергу, колонізують комах.

Як відомо, 28 квітня 2017 року набув чинності наказ МОЗ України від 29.12.2016 № 1422, який дозволяє укра­їнським лікарям у своїй практичній роботі використовувати сучасні міжнародні клінічні протоколи. Це дуже важливо для покращення надання медичної допомоги дітям, у тому числі з поширеними захворюваннями респіраторної системи, шляхом залучення міжнародного досвіду, використання відомостей доказової медицини.

Сьогодні, як і раніше, неможливо переоцінити медико-соціальну значущість проблеми пневмонії у дітей. Основними етіологічними чинниками бактеріальної пневмонії є Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae типу b (Hib). Тому слід наголосити, що у роботі ­педіатрів та сімейних лікарів профілактичний напрям має бути пріоритетним. Необхідно максимально широко впро­ваджувати вакцинацію, оскільки проведення вакцинації проти пневмококової та ­Hib-інфекції дійсно може істотно зменшити тягар пневмонії, що підкреслює Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ).

У лікуванні бактеріальної пневмонії, без сумніву, провідне місце займає раціональна антимікробна терапія. Розгля­даючи питання вибору стартової емпіричної терапії антибіотиками у дітей із негоспітальною пневмонією, який ґрунтується на даних доказової медицини та використанні рекомендованих міжнародних джерел, наведемо два основні керівництва:

1. Британського торакального товариства – ​BTS (M. Harris et al., 2011);
2. Американських Товариства дитячих інфекційних захворювань – ​PIDS і Товариства інфекційних захворювань – ​IDSA (J.S. Bradley et al., 2011).

Так, згідно з рекомендаціями BTS (2011), амоксицилін є препаратом першого вибору для пероральної терапії у всіх дітей із негоспітальною пневмонією, тому що він ефективний проти ­більшості збудників, добре переноситься і має низьку вартість (­рівень дока­зовості В).

Згідно з рекомендаціями PIDS та IDSA (2011), амоксицилін слід застосовувати як препарат для терапії першої лінії у ­раніше здорових, належним чином ­імунізованих дітей дошкільного віку з пневмонією легкої та середньої ­тяжкості при підозрі на її бактеріальне походження; амоксицилін слід засто­совувати як терапію першої лінії у раніше здорових, належним чином імунізованих дітей шкільного віку та підлітків із пневмонією легкої та середньої тяжкості, збудником якої є Str. pneumoniae (сильна рекомендація, середній рівень доказовості).

Отже, закономірним є питання: амоксицилін доцільно застосовувати для лікування всіх дітей чи тільки раніше здорових та належним чином імунізованих? Не викликає сумнівів те, що при виборі стартової емпіричної терапії важливо враховувати дані про чутливість пневмокока до антимікробних препаратів у конкретному регіоні.

У керівництві BTS (2011) зазначено, що у Великій Британії у 2007 році ­нечутливість до пеніциліну спостерігалася рідше – ​приблизно 4% (географічна варіація – ​­1,5-8,0%), на відміну від більшості країн континентальної Європи (у Франції та Іспанії цей показник сягає 25-50%), а у США (у Клівленді, дані за 2003 р.) 51% ізолятів пневмокока несприйнятливі до пеніциліну. Зрозуміло, наведені дані стосуються більш раннього часу.

Згідно з новими даними Британської 5-річної стратегії стримування антибіотикорезистентності 2016 року, нечутливість збудників до пеніциліну у Великій Британії у 2013 р. була близько 4%, у 2015 р. – 5,1%. Натомість у Пакистані показники зросли за період з 2002 до 2009 р. з 10 до 34,1% (A. Zafar et al., 2016). У Нігерії 8,5% пневмококів пов­ністю резистентні, 78,8% – ​помірно рези­стентні до амокcициліну (G. Iliyasu et al., 2015).

В Ірані чутливість збудників до пеніциліну знизилась за період із 2001 до 2011 р. із 78 до 32% (M.T. Haghi Ashtiani et al., 2014). У Китаї у різних містах показники дуже варіюють – ​від 27,9 до 72,2% (Y. Zhang et al., 2016).

Таким чином, дуже важливо врахову­вати регіональні дані про чутливість та рези­стентність пневмокока до антибіотиків. ВООЗ (2018) вказує, що, згідно з даними Глобальної системи епідеміологічного нагляду за стійкістю до протимікробних препаратів (GLASS), близько 500 тис. осіб у 22 країнах світу зіткнулися зі стійкістю мікроорганізмів до антибіотиків. Найпоширеніші антибіотикорезистентні бактерії – ​Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Str. pneumoniae, Salmonella spp. Стійкість мікроорганізмів до протимікробних ­препаратів у різних країнах варіює в дуже широкому діапазоні – ​від 0 до 82% (зокрема, стійкість до пеніциліну – ​від 0 до 51%).

У квітні 2018 року Journal of Antimicrobial Chemotherapy опублікував результати дослідження Survey of Antibiotic Resistance (SOAR), проведеного в Україні та Словацькій Республіці у 2014-2016 рр. Так, в Україні визначено чутливість Str. pneumoniae до амокси­циліну, амоксициліну/клавуланової кислоти, внутрішньовенного пеніциліну та фторхінолонів (≥97%) ​та перорального пеніциліну, макролідів та цефаклору ­(­83-86%).

У Словацькій Республіці ­показники були нижчими: чутливість Str. pneumoniae до пеніциліну, амок­сициліну, амоксициліну/клавуланової к­ислоти, цефуроксиму і триметоприму/­сульфаметоксазолу – ​­61-64%. Рівень β-лактамази у Словацькій Респуб­ліці ­становив 5,1%, в Україні – ​7,3% (D. Torumkuney, T. Pertseva et al., 2018). Згідно з наведеними даними, рівень антибіотикорезистентності відрізняється у двох сусідніх країнах.

Заслуговують на увагу регіональні дані щодо резистентності пневмококів у м. Києві та Київській області, ­наведені А.М. Гільфановою у науковому ­дослідженні (кандидатська дисертація «Медико-­соціальні аспекти назофарингеального носійства пневмококів у дітей до 5 років», 2016 р.).

За результатами ­дослідження виявлено, що пневмококи, виділені з носоглотки, мають підвищену резистентність до антимікробних препаратів; вона є високою до ципрофлоксацину, ко-тримоксазолу, еритроміцину, азитроміцину та амоксициліну/клавуланату (від 100 до 32,7%); ­нижчою – ​до ­пеніциліну, цефуроксиму, лево­флоксацину, хлорамфеніколу та ван­коміцину (від 20 до 6,7%); найнижчою – ​до цефотаксиму, цефтріаксону та меропенему (від 2,2 до 0,6%).

Доцільно взяти до уваги рекомендації, наведені у Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy (24-те видання 2018 року): при виборі стартової емпіричної терапії у пацієнтів із пневмонією необхідно враховувати регіональний рівень ­вакцинації проти пневмокока та стій­кості Str. pneumoniae до пеніциліну. Так, ­амінопеніцилін рекомендований для регіонів із високим рівнем вакци­нації або низькою резистентністю (при пневмонії ­середньотяжкого і тяжкого ступеня – ​­ампіцилін).

Цефало­спорини рекомендовані для регіонів із низьким рівнем ­вакцинації або високою резистентністю (при пневмонії середньотяжкого і тяжкого ступеня – ​цефтріаксон або цефотаксим, рівень ­доказовості IA). Амоксицилін використовують в амбулаторних хворих у високій дозі 3 р/добу (рівень доказовості BIII). Пероральна терапія пневмонії, спричиненої Str. pneumoniae, H. influenzae, також може бути ефективною з вико­ристанням амоксициліну/клавуланату, цефдиніру, цефіксиму, цефподоксиму, ­цефуроксиму. При підозрі, що збудником пневмонії є мікоплазма, особливо у дітей шкільного віку, додається азитроміцин.

Про важливість врахування вакцинації при виборі антибіотика зазначено також у новій 31-й редакції книги Red Book 2018 року (Report of the Committee on Infectious Diseases). Цефотаксим або цефтріаксон застосовують для лікування пацієнтів стаціонару, інфікованих пнев­мококами, стійкими до пеніциліну, із серйозними інфекціями або тих, які не повністю імунізовані (вакцина PCV13).

Американська академія педіатрії (AAP) також враховує вакцинацію при виборі стартової терапії пневмонії (PEM Pearls: 2017 AAP Section of EM’s Guide to Pediatric Community Acquired Pneumonia). Використовують амоксицилін, проте у неімунізованих дітей – ​амоксицилін/клавуланат, парентеральні цефалоспорини. Антибіотики, які застосовують у педіатричних пацієнтів з алергією на пеніцилін, – ​пероральні (цефподоксим, цефуроксим, цефпрозил) та пар­ентеральні (цефтріаксон, цефотаксим) цефалоспорини.

Наприклад, у Дитячому госпіталі м. Сіетла (США) використовують цей принцип. Для пероральної терапії пневмонії використовують амоксицилін – ​у повністю імунізованих дітей, у не повністю імунізованих – ​цефподоксим. При пневмонії середньотяжкого ступеня – ​ампіцилін у повністю імунізованих дітей, у не повністю імунізованих – ​цефтріаксон внутрішньовенно (в/в). При пневмонії тяжкого ступеня – ​цефтріаксон, ванкоміцин та азитроміцин (в/в).

Що стосується використання цефподоксиму в лікуванні пневмонії, слід враховувати дані, наведені C. Muller-Serieys та співавт. (1992), про те, що його концентрація у паренхімі легенів через 6 год після ­прийому дорівнює або вища мінімальної інгібуючої концентрації (MIC) для 90% штамів більшості мікроорганізмів. Про застосування цефподоксиму в анти­мікробній терапії негоспітальної пневмонії у дітей R. Lodha зазначив у Кокра­нівському огляді (2013).

Чутливість збудників до цефподоксиму відрізняється за даними досліджень у ­різних регіонах. Наприклад, у Туреччині чутливість Str. pneumoniae сягає 96,1% (за даними EUCAST), H. influenzae – понад 95% (CLSI) та 86,4% (EUCAST) (G. Soyletir et al., 2016).

Цефподоксим доцільно використовувати у ступінчатій антибіотикотерапії. Це може бути перехід від в/в введення цефалоспорину III покоління (цефтріаксону або цефотаксиму) на пероральний прийом цефалоспорину III покоління (цефподоксиму проксетилу у формі суспензії або таблеток). Загалом, згідно з даними N.S. Scheinfeld та співавт. (2016), ступінчата intravenous-to-oral switch терапія можлива у 40-50% пацієнтів.

Вже накопичено 12-річний власний досвід використання препарату Цефодокс у формі таблеток по 100 мг та 200 мг цефподоксиму проксетилу та у формі суспензії, 5 мл якої містить 50 мг або 100 мг цефподоксиму проксетилу. Важливо пам’ятати, що цефподоксиму проксетилу притаманна висока гідрофобність, яка зумовлює повільне розчинення і низьку біодоступність, а отже, необхідні спеціальні допоміжні речовини для поліпшення розчинності.

Тому Цефодокс містить у своєму складі компоненти, які покращують розчинність, підвищують біодоступність цефподоксиму проксетилу, зокрема гідроксипропілцелюлозу. Важливо, що як проліки цефподоксиму проксетил сприяє мінімізації ризику розвитку антибіотикасоційованої діареї.

Крім пневмонії, цефподоксим використовують також у лікуванні інфекцій верхніх дихальних шляхів у дітей. Як ­зазначено у Nelson Text book of Pediatrics (20-те видання 2016 року), цефподоксим здебільшого використовують в амбулаторній практиці при синупульмонарних інфекціях та середньому отиті (M.R. Schleiss, 2016).

У лікуванні дітей із гострим тонзилофарингітом, спричиненим β-гемолітичним стрептококом групи А, використовують рекомендації IDSA (2012). У Nelson Essentials of Pediatrics (8-ме видання 2018 року) зазначено, що пеніцилін або амоксицилін залишаються терапією першої лінії, причому рекомендована тривалість курсу становить 10 днів.

Однак цефалоспорини мають вищу ефективність щодо знищення бактерій у глотці порівняно з пеніциліном, хоча їх застосу­вання рекомендовано як альтернативний варіант. Для клінічної практики важ­ливо, що 5-денний курс лікування пер­ораль­ними цефалоспоринами (цефди­ніром, цефподоксимом) схвалений Управ­лінням з контролю якості харчових продуктів та лікарських препаратів (FDA) США. Про це також вказано у керів­ництві Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy (24-те видання 2018 року).

При гострому середньому отиті у дітей використовують рекомендації AAP (A.S. Lieberthal et al., 2013). Однак у систематичному огляді Y. Deniz та співавт. (2018) відзначають деякі відмінності у підходах до лікування захворювання у різних країнах. Наприклад, у Швеції перша лінія терапії – ​тактика очікування wait-and-see, друга – ​антибіотик першого вибору пеніцилін V (M. Tyrstrup et al., 2016).

У Франції у дітей старше 2 років із неускладненим отитом як першу лінію використовують тактику очікування wait-and-see, як другу лінію – ​високу дозу амоксициліну; у дітей віком до 2 років із неускладненим отитом або старше 2 років із тяжким отитом перша лінія терапії передбачає амоксицилін у високій дозі, друга – ​амоксицилін/клавуланат або цефподоксим.

Згідно з даними керівництва Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy (24-те ­видання 2018 року), якщо збудником захворювання є пеніцилінрезистентні Str. pneumoniae, більш ефективні високі дози амоксициліну, якщо H. influenzae, то вищу ефективність порівняно з амоксициліном мають такі антибіотики: амоксицилін/клавуланат, цефподоксим, цефуроксим, цефтріаксон.

Що стосується H. influenzae, то штами, які не типуються, спричиняють приблизно 50% випадків гострого середнього отиту, вони є причиною рекурентного отиту. Їх поширеність у хлопчиків ­удвічі перевищує рівень у дівчаток, пік захворюваності спостерігається пізньої осені. У США ­30-40% цих штамів ­продукують β-лактамазу, що потребує застосування амоксициліну/клавуланату, пероральних цефалоспоринів – цефдиніру, цефуроксиму, цефподоксиму (D.W. Kimberlin et al., 2018). 

При виборі стартової антибіотикотерапії гострого бактеріального риносинуситу широко використовують рекомендації IDSA (A.W. Chow et al., 2012), які передбачають як стартовий антибіотик амоксицилін/клавуланат. Кліндаміцин + цефіксим або цефподоксим рекомендовано застосовувати у пацієнтів з алергією на β-лактами не І типу, при ризику антибіотикорезистентності та за відсутності відповіді на початкову терапію.

В Європейському консенсусі з лікування риносинуситів та назальних поліпів (EPOS, 2012) зазначено, що при неускладненому риносинуситі у дитини, яка не отримала раніше терапії анти­біотиками, можна використовувати амоксицилін. Як альтернатива раціональним та безпечним є застосування амоксициліну/клавуланату та цефалоспоринів, які забезпечують належне охоплення мікроорганізмів, особливо тих, які продукують β-лактамазу. 

Зокрема, Brook and Gober (2007) ­пові­домили про зменшення частки Str. pneumoniae (з 44 до 27%) та про збільшення частки H. influenzae (з 37 до 44%) в етіології риносинуситу (W.J. Fokkens et al., 2012). Що стосується H. influenzae, то штами, які не типуються, спричиняють приблизно 50% випадків риносинуситу. Як вже зазначалося вище, їх поширеність у хлопчиків вдвічі перевищує рівень у дівчаток, пік захворюваності спостерігається пізньої осені. 

У схемах антибіотикотерапії синупульмонарних інфекцій та середнього отиту у дітей, як вже підкреслювалось, важливе місце належить цефподоксиму – ​антибіотику групи цефалоспоринів ІІІ покоління для перорального застосування.

Таким чином, використання вітчизняними педіатрами та сімейними лікарями у практичній діяльності міжнародних рекомендацій, зокрема країн ЄС та США, є важливим кроком для удосконалення надання медичної допомоги дітям, у тому числі з захворюваннями верхніх та нижніх дихальних шляхів. Існує також нагальна необхідність у подальших регіональних дослідженнях з метою оцінки рівня антибіотикорези­стентності основних збудників рес­пі­раторних інфекцій, проведенні на­леж­ної імунопрофілактики дітей (зокрема, вакцинації проти Str. pneumoniae, H. influenzae типу b) та обов’язковому врахуванні зазначених даних, зокрема щодо імунопрофілактики, при виборі стартового анти­біотика.

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (46), вересень-жовтень 2018 р.