Ефективність і безпека застосування Saccharomyces boulardii у клінічній практиці

Стаття у форматі PDF

Лікарі первинної ланки надання медичної допомоги – ​це насамперед педіатри та сімейні лікарі. Сьогодні перед ними постає низка складних питань, найперше – діагностики та лікування основних захворювань дитячого віку.

Останніми роками, незважаючи на досягнення медичної науки, нові можливості діагностики та впровадження сучасних технологій лікування, зберігаються високі показники захворюваності серед дитячого населення України [9]. Зміни динаміки поширеності хвороб дитячого віку мають ­різноспрямовані тенденції: незначне ­зменшення захворюваності серед дітей 1-го року життя та її зростання у дітей старших вікових категорій [1].

Так, у дітей дошкільного та шкільного віку велику частку у структурі ­захворюваності складають запальні ­захворювання верхніх дихальних ­шляхів, гострі респіраторні вірусні інфекції, отити, бронхіти, пневмонії, шлунково-кишкові розлади. Це пов’язано з багатьма факторами – ​порушенням екології навколишнього середовища, неналежним станом матеріального забезпечення багатьох верств населення, безконтрольним прийомом препаратів через відсутність рецеп­турного контролю видачі лікарських засобів.

Особливої шкоди завдає часто нераціональне та необґрунтоване викорис­тання антибактеріальних засобів, у тому числі антибіотиків широкого спектра дії, які призначають пацієнтам без показань, що сприяє розвитку ­різних ускладнень – ​хронізації захворювання, порушенню мікробіоти кишечнику, ­антибіотикасоційованої діареї (ААД), вторинних імунодефіцитів [8].

Гострі захворювання складають найбільшу частку патологій у дітей, які перебувають під спостере­женням педіатрів та лікарів загальної практики. Для дітей грудного та дошкільного віку небезпечною є гостра діарея (вірусної чи бактеріальної природи), яка спричиняє зневоднення організму та розвиток ускладнень. Часто лікарі призначають антибактеріальні засоби педіатричним пацієнтам із захворюваннями органів дихання, шлунково-кишкового тракту (ШКТ), сечовидільної системи тощо, що є ще однією причиною зростання кількості ускладнень, які потребують ­корекції. Згідно із спостереженнями, найчастіше ­виникають діарея чи запори, а також загальні симптоми інтоксикації [22].

Для підвищення ефективності лікування та запобігання розвитку ускладнень з боку ШКТ на фоні анти­бактеріальної терапії лікарю первинної ланки насамперед необхідно контролювати стан ­мікробіоти ­кишечнику. З метою з’ясувати ­значення порушення мікро­флори ­кишечнику для пато­генезу ­низки захворювань у дітей ­проведено багато досліджень, за результатами яких їх роль можна вважати доведеним фактом.

Під дією антибіотиків змінюється якісний та кількісний склад ­мікробіоценозу кишечнику внаслідок розмноження умовно-патогенних мікроорганізмів у надмірній кількості, що призводить до дисбіозу ­кишечнику та порушення його основ­них функцій. Згідно з даними літера­тури, ААД часто виникає на фоні ­використання амоксициліну/клавуланату (у 10-25% випадків), цефіксиму (у ­15-20% випадків), значно рідше – ­​­інших цефалоспоринів та макролідів (у 2-5% випадків) [2]. Вказані анти­бактеріальні препарати найчастіше використовує у своїй практиці лікар первинної ланки.

Як запобігти негативним наслідкам антибакте­ріальної терапії? Найголов­ніше – ​визначити, чи існує необхідність у використанні антибактеріальних ­препаратів для лікування дитини із соматичною патологією. Якщо ­призначення антибіотика є життєво ­необхідним, лікар має раціонально ­підійти до ­вибору антибактеріального препарату і тривалості його курсу.

Враховуючи анатомо-фізіологічні особливості травної системи дітей різного віку, можна передбачити можливі ускладнення антибактеріальної терапії та запобігти їх розвитку. Основний профілактичний захід – ​це підтримання кількісного та якісного складу нормальної мікрофлори [11]. Для збереження здоров’я дітей, які отримують антибактеріальну терапію, у комплексному лікуванні необхідно використовувати пробіотики [7]. На сьогодні застосування пробіотиків вважають одним з альтернативних ­підходів у профілактиці та лікуванні ­діареї. Вони можуть модулювати ­імунну відповідь, продукувати протимікробні ­компоненти.

Один з основних механізмів їх дії зумовлений здатністю пробіотиків до адгезії та конкуренції з іншими мікроорганізмами за засвоєння харчових речовин [20]. Найбільш вивченими ­пробіотиками, які мають доведений ­оздоровчий ефект, є кишкові молочнокислі бактерії. Однак їх ­використовувати найбільш доцільно після закінчення терапії антибакте­ріальними препара­тами, і тривалість курсу має становити приблизно 1 міс [16].

Пошук пробіотиків, застосування яких дало б можливість запобігти розвитку ранніх ускладнень антибактеріальної терапії у дітей, триває. У ­цьому аспекті зрозумілий інтерес представляють пробіотики, які містять у своєму складі дріжджоподібні гриби, що не гинуть у кишечнику під дією анти­біотиків. На сьогодні серед них найбільш вивче­ними є  Saccharomyces boulardii – ​вид непато­генних одно­клітинних дріжджових грибів роду Saccharo­mycetes, яким притаманна генетично детермінована резистентність відносно всіх груп антибіотиків, сульфаніламідів.

При цьому вони не пригнічують ріст облігатних мікроорганізмів у просвіті кишечнику. S. boulardii стійкі до дії соляної кислоти і при щоденному прийомі знаходяться у всіх відділах ШКТ. Для організму людини вони є транзиторною ­флорою, тому через 2-5 днів після завершення ­курсу повністю ­ви­водяться без будь-яких побічних ­реакцій [17].

Цілком очевидно, що, враховуючи властивості S. boulardii, їх слід ширше використовувати у клінічній практиці. У численних дослідженнях останніх 30 років здійснено оцінку ефективності та безпеки використання S. boulardii у клінічній практиці, а також визначено механізми їх впливу на мікрофлору ­кишечнику. Важливо зазначити, що S. boulardii в ­експериментальних та клінічних дослідженнях продемонстрували високу ефективність у корекції шлунково-кишкових розладів.

Так, T. Kelesidis (2012) провів систе­матичний ­огляд даних літератури з ­вивчення доказової бази ефективності та безпеки використання S. boulardii у лікуванні та профілактиці шлун­ково-кишкових розладів різної етіології у ­дітей та дорослих [20]. Автор брав до уваги лише стандартизовані рандомізовані контрольовані дослідження [14].

! Згідно з даними літератури, виділяють такі основні механізми впливу S. boulardii на патогенні мікро­організми:

• пригнічують ріст патогенних ­мікроорганізмів у просвіті кишечнику (зв’язок клінічної ефективності S. boulardii з прямою інгібуючою дією на фазу розмноження патогенних штамів мікроорганізмів у кишечнику доведений);
• проявляють, зв’язуючись із токсинами патогенів, антисекреторний ефект на рецептори ентероцитів, стимулюють їх ферментативну активність, ­активують протизапальні механізми, стимулюють синтез поліамінів, що, у свою чергу, підвищує секрецію дисахаридів (лактази, сукрази, мальтози, аміно­пептидази), та збільшують активність носія глюкози на мембрані ентероцитів, що забезпечує максимальну абсорбцію глюкози [5];
• знижують продукцію прозапальних цитокінів та стимулюють Т-клітини лімфатичних вузлів очеревини [14], ­можуть стимулювати підвищення рівня секреторного IgA у ­кишечнику [10, 11] (в експерименті на тваринах виявлено зв’язок S. boulardii з підвищенням рівня IgG до токсинів А та В Clostridium difficile у сироватці крові [12, 13]).

Європейське товариство дитячих гастроентерологів, гепатологів та нутриціологів разом із Євро­пейським товариством із вивчення дитячих ­інфекційних захворювань (ESPGHAN/ESPID) у 2014 році провели низку клінічних досліджень і за їх результатами дійшли висновку, що пробіотики доцільно використовувати у лікуванні та профілактиці шлунково-­кишкових розладів різної етіології, зокрема, для ­запобігання розвитку ускладнень з боку ШКТ на фоні антибактеріальної терапії. Ґрунтуючись на ­результатах клінічних досліджень, для цього рекомендовано використовувати 2 пробіотики – ​S. boulardii та Lactobacillus rhamnosus GG [8, 10, 18].

Особливий інтерес для лікарів-­клініцистів становить їх використання у лікуванні ААД – ​гострого запалення слизової оболонки кишечнику, зумовленого прийомом антибактеріальних препаратів широкого спектра дії. Найчастіше ААД спричиняє бактері­альний збудник C. difficile.

Захво­рюваність на ААД у дітей, які отримували антибактеріальну терапію, коливається в межах від 11 до 40% [15]. Комплексне лікування ААД включає використання пробіотиків, яке є обґрунтованим патогенетичним чинником – ​порушенням нормальної мікро­флори кишечнику.

Згідно з даними літератури, використання S. boulardii на фоні антибактеріальної терапії у дітей та дорослих знижує ризик виникнення діареї. З метою оцінки ефективності S. boulardii у запобіганні ААД проведено подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження.

У ході його проведення обстежено 269 дітей віком від 6 міс до 14 ­років із різною соматичною патологією (отитом, пневмонією, ­бронхітом та ін.), які для лікування основного захворювання отримували стандартну антибактеріальну терапію, до якої додавали 250 мг S. boulardii двічі на день про­тягом усього періоду прийому антибіотика. Експериментальну групу склали 132 пацієнти, контрольну групу (плацебо) – ​137 дітей.

За результатами дослідження встановлено, що S. boulardii на фоні антибактеріальної терапії достовірно знижували ризик виникнення ААД (спостерігалася у 4 (3,4%) дітей основної групи та у 22 (17,3%) із групи плацебо). У пацієнтів основної групи з ААД тяжкість загального стану не потребувала відміни ­антибіотика. У проведених дослідженнях продемонстровано достовірно значущу ефективність використання S. boulardii у лікуванні та профілактиці ААД у дітей основної групи порівняно з ­групою плацебо. S. boulardii як складова комплексної терапії основного захворювання характери­зувалися у всіх пацієнтів відсутністю ознак непереносимості [21, 23].

! S. boulardii мають високу клінічну ефективність у лікуванні гострої діареї різної етіології. Вони незамінні у лікуванні та профілактиці ААД, їх можна призначати з 1-го дня антибактеріальної терапії.

У практиці сімейного лікаря та педіатра найбільш складними є випадки ­гострих розладів травлення. Серед дітей перших 5 років життя це часта причина госпіталізації. Від 50 до 80% випадків гострої діареї у дітей пов’язані з вірусною інфекцією, переважно з ротавірусною.
S. boulardii є високоефективними у лікуванні вірусних діарей. B.O.C. Naflesia та співавт. з метою оцінки ефективності S. boulardii у лікуванні гострої вірусної діареї у дітей провели подвійне сліпе ­плацебо-контрольоване дослідження за участю 185 дітей віком від 6 до 48 місяців, госпіталізованих з ознаками ­гострої діареї, які отримували у складі комплексної терапії S. boulardii протягом 5 днів [15].

У ­дітей, які отримували S. boulardii протягом 48 год від початку діареї, спостерігалася значно менша кількість рідких випорожнень ­порівняно з контрольною групою. На 3-й день лікування у 82% дітей випорожнення були оформ­лені. За результатами дослідження встановлено, що вища ефективність S. boulardii у лікуванні діареї у дітей залежить від тривалості курсу лікування і часу включення пробіотика до схеми терапії. Чим раніше лікар призначить S. boulardii у складі комплексної терапії діареї, тим вищою буде ефективність і коротшою тривалість ­лікування.

У дослідженні, в якому оцінили ефективність пробіотика S. boulardii у запобіганні діареї мандрівників, за участю 1231 пацієнта показано, що у пацієнтів, які ­отримували S. boulardii для профілактики діареї, частота ­рідких випорожнень була у середньому 31%, що становило достовірну різницю із показником групи плацебо (43%).

У дослідженні використовували дві дози препарату, який містив S. boulardii: 250 та 500 мг на добу. Відмінності у частоті розвитку діареї залежно від дози препарату не встановлені [4]. У зв’язку з тим, що останнім часом багато родин подорожують разом із дітьми раннього віку, профілактика діареї мандрівників є надзвичайно ­важливою. Педіатрам та лікарям загальної практики варто враховувати цей фактор у профілактиці захворювання [19].

Важливу роль відіграють S. boulardii також у комплексному лікуванні амебіазу кишечнику у дітей. E.C. Dinleyici та співавт. (2009) провели проспективне рандомізоване відкрите клінічне дослідження за участю 50 дітей з гострим гемоколітом, спричиненим Entamoeba histolytica.

Пацієнти були розподілені на 2 групи по 25 дітей кожна. Усі пацієнти отримували метронідазол, одна група (n=25) – ​250 мг S. boulardii двічі на день. Отримані результати показали достовірне зменшення тривалості гемоколіту у дітей, які одночасно з метро­нідазолом отримували у складі комплексного лікування S. boulardii [22]. В ­експерименті на тваринах, прове­деному у 2018 р., продемонстровано ефективність використання S. boulardii для зменшення морфологічних змін ­стінки кишечнику, спричинених лямбліями [6].

Останніми роками значно зріс інтерес лікарів-­клініцистів до вивчення змін кишкової мікро­біоти, що може бути причиною багатьох патологічних станів, найперше синдрому подразненого ­кишечнику (СПК). Оцінка складу мікробіоти калу пацієнтів із СПК достовірно показує зміни кількості та співвідношення лактобацил та біфідобактерій, збільшення кількості факультативних бактерій, переважно стрептококів та Escherichia coli, й ­анаеробних мікро­організмів, таких як Clostridium.

На сьогодні використання пробіотиків для збільшення концентрації лактобацил та біфідобактерій є неефективним через їх швидку елімінацію з просвіту кишечнику та коротку тривалість існування колоній. Більш перспективним є застосування про­біотиків, які пригнічують ріст умовно-патогенної та патогенної мікрофлори у кишечнику та створюють умови для відновлення власної мікробіоти.

У цьому аспекті найбільш ефективними є S. boulardii, які самостійно виводяться з кишечнику і не є типовими постійними представниками мікро­біоти [3].

Наведені вище дані свідчать про високу ефективність та безпеку використання S. boulardii у комплексному лікуванні та профілактиці гострих захворювань ШКТ.

Таким чином, ґрунтуючись на результатах багатьох експериментальних та клінічних досліджень, можна вважати доведеною необхідність використання пробіотика S. boulardii у практиці лікаря первинної ланки надання медичної допомоги. Насамперед вони ­становлять інтерес для педіатрів та сімейних лікарів.

! У педіатричній практиці вагомим аргументом на користь включення S. boulardii у схеми комплексного лікування є їх високий профіль безпеки, який є доведеним. Використання у клінічній практиці S. boulardii знижує ризик розвитку порушень, характерних для СПК.

На фармацевтичному ринку України представлено цілу низку лікарських ­засобів та біодобавок, які містять S. boulardii. У педіатричній практиці рекомендовано використовувати пробіотики, які мають велику доказову базу їх ефективності та які містять у своєму складі, як правило, один пробіотик. Один із таких препаратів – ​Нормагут, який випускають у формі капсул. Одна капсула Нормагут містить 250 мг ліофілізованих сухих дріжджів S. boulardii з ­мінімальною кількістю 10¹⁰ клітин/г.

Препарат рекомендовано призначати дітям із 2 ­років по 1 капсулі 1-2 р/добу. При гострій діареї курс ­лікування становить 3-5 діб. Якщо ­дитина отримує антибактеріальну терапію, Нормагут рекомендують використовувати з 1-го дня лікування. Для профілактики діареї мандрівників рекомендують прийом препарату Нормагут по 1 капсулі за 5 днів до ­запланованої подорожі, а потім ­щоденно протягом усієї подорожі. Максимальна тривалість курсу – ​30 днів.

В Україні Нормагут використовують у клінічній практиці вже понад 10 років – ​і препарат зарекомендував себе як ефективний та доступний лікарсь­кий засіб.

! Показання для застосування препарату Нормагут:

• гостра та хронічна бактеріальна ­діарея;
• гостра вірусна діарея;
• діарея мандрівників;
• лікування та профілактика колітів та діареї, асоційованих із терапією антибіотиками;
• дисбіоз кишечнику;
• СПК;
• псевдомембранозний коліт та ­захворювання, спричинені C. difficile;
• діарея, пов’язана з тривалим ентеральним харчуванням.

Отже, клінічна ефективність та високий профіль безпеки пробіотика S. boulardii у лікуванні гострої діареї, профілактиці розвитку ААД мають експериментально та клінічно доведене підґрунтя. Тому S. boulardii доцільно застосовувати для лікування та профілактики шлунково-кишкових розладів різної етіології, запобігання розвитку ускладнень з боку ШКТ на фоні ­антибактеріальної терапії. Важливе значення має їх вплив на віруси, які спричиняють діарею. Тривають дослідження, у тому числі клінічні, предметом вивчення яких є імуностимулювальний ефект цього про­біотика.

Отже, ґрунтуючись на даних літератури та ви­сновках ESPHGAN (2014), ми рекомендуємо пробіотик S. boulardii (Нормагут) для широкого використання у клінічній практиці.

Список літератури знаходиться в редакції.

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (46), вересень-жовтень 2018 р.