0 %

Эффективное лечение трофических нарушений нижних конечностей: новый взгляд на пентоксифиллин

06.11.2018

Статья в формате PDF

Пентоксифиллин – ​препарат с длительной историей применения и высокой терапевтической эффективностью в лечении заболеваний, связанных с нарушением периферического кровообращения. Благодаря своей безопасности и хорошей переносимости, а также протекторному действию на сердечно-сосудистую систему он очень популярен у врачей различных специальностей.

Более чем за 40 лет существования пентоксифиллина было проведено множество клинических и экспериментальных исследований, которые помогли открыть новые свойства препарата и расширили возможности применения. Особенно перспективно его использование при диабетической ангиопатии и посттромбофлебитическом синдроме (ПТФС) – ​тяжелых и инвалидизирующих заболеваниях, сложно поддающихся лечению.

Место пентоксифиллина в терапии ПТФC

Доля ПТФС среди всех венозных поражений внушительна – ​30%. Пусковым механизмом в развитии этого состояния становится острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей с последующим развитием патологического тока крови к поверхностным венам и клапанной недостаточностью. Отмечается постепенное варикозное расширение поверхностных вен, что дополнительно ухудшает отток венозной крови с развитием отека, липосклероза, местного воспаления и часто некроза.

Таким образом, спустя 3-5 лет после острого тромбоза, а иногда и в более отдаленном периоде у большого числа пациентов с ПТФС развиваются трофические язвы. При этом 70-90% всех трофических язв голени – ​это результат хронической венозной недостаточности (ХВН), которая поражает не только пациентов преклонного возраста, но и трудоспособное население. При ХВН, в свою очередь, формируется порочный круг с вовлечением в патологический процесс разных уровней поражения, к которым добавляются и воспалительные изменения.

Патологические процессы при ХВН

  • Ишемия и гипоксия тканей из-за ретроградного тока крови и застойных явлений с развитием отека.
  • Нарушение микроциркуляции с микротромбозами.
  • Активация адгезивных свойств лейкоцитов, за счет которых они «перекатываются» по эндотелию (так называемый «роллинг лейкоцитов»), приводя к его поражению. Эндотелиальная дисфункция усугубляется действием лизосомальных ферментов, токсических метаболитов и свободных радикалов, выделяемых лейкоцитами, которые запускают весь каскад патологических процессов. Именно активация лейкоцитов считается ведущим механизмом развития трофических нарушений, что было доказано экспериментальным путем (Coleridge Smith Ph., 1998).
  • При длительном и тяжелом течении ХВН возникают не только локальные, но и системные изменения с повышением уровня свертывающих факторов крови и ее вязкости.

! Следует отметить, что большое количество пациентов с ухудшением трофики нижних конечностей на фоне ПТФС страдают и сочетанной артериальной патологией, что усугубляет течение заболевания и требует комплексного лечения, направленного на общие звенья патогенеза – ​на улучшение микроциркуляции, устранение воспалительной реакции и болевого синдрома. И именно такими свойствами обладает пентоксифиллин (Hamer J., 1999).

На заре применения пентоксифиллина предполагалось, что его терапевтический эффект обусловлен лишь периферическим сосудорасширяющим действием. Однако со временем было обнаружено, что он влияет и на текучесть крови, обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.

Механизмы действия пентоксифиллина

  • Улучшение реологических свойств крови обусловлено прежде всего подавлением фосфодиэстеразы и накоплением циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в тканях. За счет этого повышается уровень простациклина в крови, который обладает антиагрегантным действием благодаря угнетению синтеза тромбоксана А2 в эндотелии. Дополнительно на фоне применения пентоксифиллина улучшается пластичность эритроцитов и их деформируемость – ​они значительно легче проникают через суженные просветы сосудов, улучшая перфузию тканей. Важным свойством препарата является способность подавлять агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, снижать уровень фибриногена и усиливать фибринолиз. Все это способствует повышению текучести крови и улучшению микроциркуляции.
  • Иммуномодулирующее и противовоспалительное действие реализуется через подавление синтеза фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и ряда других провоспалительных цитокинов (g-интерферона, интерлейкинов‑1, -2 и -6), которые принимают непосредственное участие в нарушении функции эндотелия. Но этим не ограничивается протекторное действие пентоксифиллина. Он оказывает и антиоксидантный эффект, угнетая активацию нейтрофилов, а соответственно, и синтез свободных радикалов (Crouch S. et al., 1992), играющих одну из главных ролей в повреждении сосудистой стенки.

! Механизм действия пентоксифиллина дает основание использовать его как патогенетическое лекарственное средство в лечении трофических язв, особенно смешанной этиологии. Поскольку эта группа пациентов очень сложна, хирургическое лечение не всегда эффективно, а возможности консервативной терапии ограничены.

Способность пентоксифиллина улучшать периферическое кровообращение, независимо от этиологии, была доказана в большом количестве исследований. Так, по данным J.J. Dale и соавт. (1995), а также М.Т. де Сантис и соавт. (2002), он оказался достоверно более эффективным в лечении трофических язв по сравнению с плацебо – ​88% против 44% соответственно. Схожие данные были получены M.P. Colgan – ​заживление ран на фоне пентоксифиллина было отмечено у 64% пациентов, тогда как в группе плацебо – ​лишь у 34%.

Перспективы применения пентоксифиллина у пациентов с диабетической ангиопатией

Поражение периферических артерий у пациентов с сахарным диабетом встречается в 25-50% случаев и является предиктором сердечно-сосудистых катастроф и смерти. Риск развития гангрены у них увеличивается в десятки раз по сравнению с общей популяцией, что не только приводит к инвалидизации больных, но и увеличивает риск смерти в ближайшие 5 лет после ампутации.

Этиология диабетической ангиопатии носит смешанный характер. Микро- и макрососудистые нарушения в сочетании с полинейропатией приводят к трофическим изменениям тканей нижних конечностей в высоком проценте наблюдений. Так, частота развития синдрома диабетической стопы встречается у 15% пациентов. А 85% незаживающих язв становятся причиной смерти больных.

В формировании сосудистого поражения на фоне гипергликемии принимает участие целый каскад воспалительных и иммунных реакций, которые потенцируют друг друга, усиливая свое негативное действие. Но основная роль все же отводится хроническому воспалению. Повышенный уровень глюкозы ассоциируется с повышением уровня С-реактивного белка, который, в свою очередь, оказывает повреждающее действие на эндотелий, стимулирует синтез прокоагулянтного тканевого фактора, угнетает фибринолиз и синтез оксида азота, ответственного за тонус сосудов.

Также гипергликемия оказывает стимулирующее действие на продукцию интерлейкинов и ФНО-α.
На фоне всех этих изменений увеличивается агрегация форменных элементов крови, снижаются пластические свойства эритроцитов, развивается устойчивость к действию простациклина и повышается вязкость крови, что способствует тромбообразованию и микроциркуляторным нарушениям.

! Пентоксифиллин эффективно влияет на все звенья патогенеза диабетической ангиопатии. Как было указано выше, он улучшает реологические свойства крови, подавляет синтез провоспалительных цитокинов, оказывая иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Кроме того, было обнаружено также и положительное влияние данного препарата на соединительную ткань, что также способствует более быстрому ранозаживлению.

Наибольшее число работ по изучению эффективности пентоксифиллина в улучшении периферического кровообращения посвящено его применению при перемежающейся хромоте, и именно для лечения этой нозологии он был одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США).

Пентоксифиллин увеличивает дистанцию безболевой ходьбы (ДХБ) и максимально проходимое расстояние по сравнению с плацебо, что было показано в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в 7 медицинских центрах (Porter J.M. et al., 1982), а в дальнейшем подтверждено метаанализом 26 исследований в 2012 году среди больных с перемежающейся хромотой (Stevens J.W. et al., 2012) – ​эффективность пентоксифиллина оказалась несколько ниже, чем у цилостазола, но достоверно выше, чем у плацебо.

При этом переносимость пентоксифиллина была гораздо выше, что особенно важно у пациентов пожилого возраста с коморбидной патологией. Поэтому при уровне доказательности 2В этот препарат может быть использован у пациентов с перемежающейся хромотой.

Эффективность пентоксифиллина в лечении язвенных поражений на фоне сахарного диабета и венозных нарушений также подтверждена многочисленными исследованиями, и убедительные доказательства приведены в кокрановском метаанализе 2002 года A.B. Jull и соавт.

Также заслуживает внимания исследование В.Г. Мишалова и соавт. (2016), которые провели сравнительную оценку эффективности инфузионного раствора пентоксифиллина (Пентотрен раствор для инфузий 0,5 мг/мл по 200 мл во флаконе четыре раза в сутки в течение 10 дней) со стандартной терапией у больных с сахарным диабетом 2 типа и заболеваниями периферических артерий.

По завершении исследования ДБХ в основной группе увеличилась почти на 50% от исходной (по сравнению с контрольной – ​на 7,8%), а проявления нейропатии уменьшились на 40% от исходной (по сравнению с 6,5% в контрольной группе). Таким образом, внутривенная инфузия Пентотреном может быть рекомендована пациентам с заболеваниями периферических артерий при перемежающейся хромоте на стадии клинических проявлений.

Пентотрен – ​инфузионный препарат пентоксифиллина в оптимальной дозировке и удобной упаковке

Современный препарат Пентотрен, выпускаемый ФФ «Дарница» (Украина), содержит раствор для инфузий пентоксифиллина 0,5 мг/мл во флаконах по 200 мл, что позволяет оптимально его дозировать в зависимости от тяжести клинических проявлений. 

! В состав ­Пентотрена дополнительно включены электролиты, усиливающие действие основного вещества. Пентотрен выпускается в полипропиленовых флаконах, что соответствует стандартам GMP (Good Manufacturing Practice) и обеспечивает целый ряд преимуществ:

  • сохранение герметичности и стерильности;
  • сохранение качества раствора за счет инертности упаковки и отсутствия токсичности;
  • удобство при эксплуатации и транспортировке.

Пентоксифиллин в виде раствора для инфузий более предпочтителен по сравнению с пероральными формами за счет более высокой биодоступности и быстрого наступления клинического эффекта. Продолжительность терапии определяется лечащим врачом исходя из тяжести заболевания. При необходимости дополнительно может быть назначена таблетированная форма для длительного приема.

Доказанные многочисленные эффекты Пентотрена на микро- и макроциркуляцию позволяют использовать этот препарат при различных патологических состояниях, связанных с нарушением кровообращения на разных уровнях: ишемический церебральный инсульт; дисциркуляторная энцефалопатия; нарушения периферического кровообращения различного генеза; трофические нарушения в тканях, обусловленные как артериальной, так и венозной недостаточностью; облитерирующий эндартериит; болезнь Рейно; ретинопатии; нарушения слуха, связанные с сосудистыми поражениями; некоторые другие заболевания.

Таким образом, пентоксифиллин – ​это эффективный, хорошо переносимый и достаточно изученный препарат. Его применение патогенетически обосновано при артериальных и венозных нарушениях периферического кровообращения.

Подготовила Ирина Чумак

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 3 (33), вересень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Хірургія, ортопедія та анестезіологія

06.09.2019 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Вивчення впливу антисептичного розчину Декасан® на процеси загоєння післяопераційної рани та приживлення алотрансплантату в експерименті

При наданні планової хірургічної допомоги застосування алотрансплантатів стало поширеною та науково-обґрунтованою практикою. У США щороку виконується понад 1 млн операцій із використанням різних видів сіток для пластики дефектів передньої черевної стінки [1]. На жаль, нам не вдалося знайти статистичних даних про щорічне використання сіток при виконанні хірургічних втручань із приводу гриж в Україні. Однак герніопластика алотрансплантатом є золотим стандартом при закритті грижових дефектів передньої черевної стінки у плановій хірургії....

06.09.2019 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Особливості інфузійної терапії гіповолемічного шоку

17-20 квітня у м. Києві відбувся 11-й Британо-Український симпозіум «Інноваційні технології та методики в анестезіології та інтенсивній терапії». У цьому щорічному заході, що став доброю традицією, взяли участь провідні вчені та експерти з України та світу. Понад тисячу лікарів-інтенсивістів із різних міст нашої країни зібралися, щоб обговорити злободенні питання, з якими вони щодня стикаються у своїй практиці, поділитися досвідом, знайти нові підходи до лікування та збереження життів пацієнтів. Одне з таких питань – корекція гіповолемії, яка супроводжується розвитком гіпоальбумінемії при різних патологічних станах у відділеннях інтенсивної терапії. ...

06.09.2019 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Лікування трофічних виразок у хворих на хронічну венозну недостатність із використанням фототерапії та сучасних ранових покриттів

Хронічна венозна недостатність (ХВН) на теперішній час є одним із найпоширеніших захворювань у світі, від якого страждає 25-50% дорослого населення розвинутих країн Європи та Америки. Більш ніж у половини (51,2%) пацієнтів виявляють ознаки інвалідизації. Трофічні виразки (ТВ), як найбільш тяжке ускладнення ХВН, складають 300-350 випадків на 100 тис. населення, при цьому 2-50% з них виникають унаслідок перенесеного тромбозу глибоких вен....

06.09.2019 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Тактика инфузионной терапии у критических пациентов: «подводные камни» и альтернативы для клинициста

В современной реаниматологии критические состояния рассматриваются как крайняя степень тяжести любой патологии, при которой наблюдаются расстройства физиологических функций и нарушения деятельности отдельных систем, которые не могут спонтанно корригироваться путем саморегуляции и требуют частичной либо полной коррекции или искусственного замещения (Рябов Г.А., 1979). При критическом состоянии любого генеза (инсульт, инфаркт миокарда, эндотоксический шок, панкреонекроз, сепсис, травмы, ожоги, эпилептический статус, респираторный дистресс) формируется комплекс синдромов, от которых зависят тяжесть течения заболевания, его исход и степень последующей инвалидизации пациента. ...