Переваги комбінованих антисептичних препаратів у профілактиці та лікуванні захворювань горла

Як правило, при лікуванні хвороб горла необхідно усунути відразу дві причини: знищити шкідливу мікрофлору й зняти больові відчуття. Для цього в клінічній практиці використовуються спеціальні препарати, які містять в собі як антисептичні речовини, так і анестетики.

Такі препарати випускаються, як правило, у формі розчину для полоскання горла, аерозолів і пастилок для розсмоктування.

! Одним із таких комбінованих лікувальних препаратів, який представлений на ринку України, є Лідоксан (Лек фармацевтична компанія д. д., Словенія), до складу якого входить периферійний місцевий анестетик – ​лідокаїну гідрохлорид у концентрації 1 мг та антисептик хлоргексидину дигідрохлорид у концентрації 5 мг у формі льодяників або лідокаїну гідрохлорид у концентрації 0,5 мг та антисептик хлоргексидину диглюконат у концентрації 2 мг у формі спрею. 

Показаннями до його застосування є запальні та інфекційні захворювання порожнини рота та глотки, які супроводжуються болем при ковтанні та подразненням.

Основними критеріями, що висуваються до лікарських засобів, є: достатня доказова база клінічної ефективності та безпеки діючих речовин, відсутність токсичності та взаємодії лікарських засобів, можливість досягнення та підтримання клінічного ефекту при застосуванні мінімальних доз препарату, прийнятна ціна та легкість у використанні, що значно впливає на його комплаєнс з боку пацієнтів.

Відповідність чи невідповідність Лідоксану цим критеріям можливо встановити шляхом ретельного аналізу його активних складових – ​хлоргексидину та лідокаїну.

Хлоргексидин

Хлоргексидин був синтезований ще 1947 року при розробці протималярійних препаратів. Із 1957 року показання для його застосування були розширені й включали не тільки обробку шкіри, а й застосування в офтальмології, урології, гінекології, хірургії та отоларингології як антибактеріального засобу [1]. На сьогодні хлоргексидин є одним із тих препаратів, які включені до Переліку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я – ​переліку найважливіших препаратів, необхідних для базової медичної допомоги.
Хлоргексидин здебільшого використовується у вигляді солі: дигідрохлориду, діацетату чи диглюконату. 

! Дослідження in vitro визначили 100% ефективність хлоргексидину при 30-секундній експозиції відносно знищення різноманітних грампозитивних та грамнегативних бактерій, включаючи анаероби [6]. 

Більшість авторів, використовуючи методи культивування пластин, виявили безпосередній антибактеріальний ефект і наявність субстанції ще протягом мінімум 7 годин після полоскання рота з 0,12% хлоргексидином (15 мл/30 сек), при цьому зниження життєздатності бактерій відразу після нанесення препарату спостерігалось на рівні 72-87% (<1 log10) і становило 58-88% (<1 log10) через 7 годин після полоскання рота [7]. 

! Препарат також чинить протигрибкову дію відносно дерматофітів, грибів та швидко інактивує деякі ліпофільні віруси (наприклад, віруси грипу, герпесу, ВІЛ) [2].

Механізм дії

Механізм дії хлоргексидину прямо пов’язаний із його біохімічною будовою. Хлоргексидин являє собою бісбігуанідну композицію з катіонними властивостями. Бактерицидний ефект є результатом зв’язування цього катіона з негативно зарядженими стінками бактеріальних клітин. Молекула хлоргексидину є симетричною з двома хлорфенільними кільцями та двома бігуанідними групами, з’єднаними центральним гексаметиленовим ланцюгом. При фізіологічному рівні рН солі хлоргексидину дисоціюють і вивільняють позитивно заряджений катіон хлоргексидину, який і забезпечує його антисептичну дію на грампозитивні (наприклад, Micrococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Bacillus spp., Clostridium spp., Corynebacterium spp.) та грамнегативні мікроорганізми (хоча й меншою мірою), переважно на вегетативну форму (при кімнатній температурі він не є активним проти бактеріальних спор). Позитивно заряджений іон хлоргексидину має високий ступінь спорідненості до негативно заряджених фосфатних груп клітинних мембран. Молекула хлоргексидину несе потужний позитивний заряд – ​і таким чином абсорбується на негативно заряджених ділянках бактеріальної клітинної стінки. Абсорбція специфічна і локалізується на спеціальних фосфатовмісних ділянках бактеріальної клітинної стінки. Це порушує цілісність клітинної мембрани і зумовлює підвищену проникність. Взаємодіючи з фосфатними групами на поверхні клітини, молекула хлоргексидину спричиняє зміщення осмотичної рівноваги, порушення цілісності та загибель клітини. 

! Бактеріостатичний ефект хлоргексидину пояснюється тією ж здатністю адсорбуватися на поверхні шкіри та слизових оболонках людини й вивільнятися з плином часу. Завдяки цій властивості хлоргексидин став золотим стандартом у стоматології, де продемонстрував відмінні результати при лікуванні гінгівітів, стоматитів, афт, пародонтитів, альвеолітів [8].

При використанні більшості антисептичних засобів необхідне їх часте використання, щоб запобігти утворенню бляшки внаслідок швидкого розмноження бактерій у ротовій порожнині. Враховуючи, що більшість інтраоральних поверхонь заряджені негативно, хлоргексидин має переваги у застосуванні, оскільки добре розподіляється в ротовій порожнині й зберігається в достатній концентрації протягом тривалого часу. Бактерії в бактеріостатичній фазі не розмножуються, їх метаболічна активність сильно інгібується, й, імовірно, зменшується їх здатність виробляти речовини, необхідні для адгезії. Крім того, наявність сильних катіонних молекул (бісбігуанідів, сполук четвертинного амонію) може перешкоджати неспецифічним механізмам адгезії, конкуруючи з, наприклад, іонами кальцію. У літературі описані приклади того, як молекула хлоргексидину може пригнічувати здатність бактеріальних клітин формувати біоплівки – ​одні з найбільш небезпечних і стійких колоніальних форм існування мікроорганізмів.

Після місцевого застосування на уражену ділянку шкіри хлоргексидин абсорбується зовнішнім шаром шкіри, що спричиняє тривалий бактерицидний вплив на шкіру. У ході фармакокінетичних досліджень виявлено, що приблизно 30% хлоргексидину залишається у ротовій порожнині після промивання, а далі поступово вивільняється у слину. Пацієнти ковтають близько 4% хлоргексидину. Після перорального застосування хлоргексидину зв’язування з білками плазми є недостатнім. Хлоргексидин не накопичується. Метаболізується тільки незначна його частина. Виводиться з сечею 10% адсорбованої діючої речовини, а 90% – ​із калом [2].

Літературні дані свідчать про те, що хлоргексидин перешкоджає інактивації α1-антитрипсину,  індукованій нейтрофілами, через пряму інгібуючу дію на хлорнуватисту кислоту (HClO). Це свідчить про можливість хлоргексидину захищати тканини при запаленні не тільки завдяки його антимікробним властивостям, а й за рахунок його протизапального впливу на токсичні продукти нейтрофілів [5].

Слід зазначити, що однією з головних переваг хлоргексидину, крім потужної антимікробної дії, є його здатність при зв’язуванні з різними субстратами зберігати свою антимікробну активність. При цьому відбувається його повільне вивільнення при збереженні ефективної концентрації. Ця властивість відома як субстативність. На ефективність хлоргексидину не впливає наявність крові, гною, слини [1].

Отже, хлоргексидин діє на рівні клітинної мембрани, підвищуючи її проникність. Після нанесення на слизову оболонку він може тривалий час забезпечувати бактеріостатичний та бактерицидний ефекти, оскільки вимивання адсорбованого поверхнею слизової оболонки хлоргексидину дуже повільне (зміщується іонами кальцію із слини). За низьких концентрацій хлоргексидину забезпечується бактеріостатичний ефект; за високих концентрацій – ​бактерицидний ефект (порушення мембрани та загибель клітин).

Перевагами хлоргексидину, окрім наявності виражених бактеріостатичного та бактерицидного ефектів, є:

• достатня доказова база клінічної ефективності й безпеки застосування препарату;
• відсутність резистентності до хлоргексидину, незважаючи на більш ніж 60-річний період активного клінічного застосування препарату;
• можливість пригнічення здатності бактеріальних клітин формувати біоплівки й утворення бляшки шляхом осадження факторів аглютинації в слині та витіснення кальцію з матриці бляшки;
• зниження адсорбції зубного нальоту на поверхні зубів шляхом зв’язування з мембранами бактерій навіть за низьких концентрацій;
• можливість тривалого знаходження на слизовій оболонці та його повільна дезактивація (хлоргексидин абсорбується на поверхні зубів, розташованих у роті пластинах або на слизовій оболонці порожнини рота; це дозволяє препарату залишатися у ротовій порожнині протягом більш тривалого часу);
• безпечність застосування препарату та низький ризик розвитку побічних ефектів (лише за тривалого й безперервного ­застосування ­хлоргексидину може виникати тимчасове коричневе забарвлення зубів);
• протизапальні властивості препарату;
• прийнятне співвідношення «ціна – ​якість».

Лідокаїн

Другим активним компонентом препарату ­Лідоксан є лідокаїн. Щодо лідокаїну, то його перші клінічні оцінки були проведені з 1944 по 1947 рік [4]. Лідокаїну гідрохлорид є периферійним місцевим анестетиком амідного типу. Він виявляє поверхневий аналгетичний ефект без затримки проведення нервових імпульсів у місці введення.

Механізм дії

Як місцевий анестетик лідокаїн має той самий механізм дії, що й інші препарати цієї групи: він блокує генерацію й проведення нервових імпульсів у чутливих, рухових і вегетативних нервових волокнах. Він безпосередньо впливає на мембрани клітин, інгібуючи надходження іонів натрію в нервові волокна через мембрани. У зв’язку з прогресуючим поширенням анестезувального ефекту зростає поріг електричного збудження в периферичних нервах, проведення нервового імпульсу сповільнюється, а відтворення потенціалу дії послаблюється, що, в кінцевому підсумку, призводить до повного блокування нервового імпульсу. В цілому місцеві анестетики швидше блокують вегетативні нерви, дрібні немієлінізовані і дрібні мієлінізовані, ніж великі мієлінізовані нервові волокна. На молекулярному рівні лідокаїн специфічно блокує натрієві іонні канали в неактивному стані, що перешкоджає генеруванню потенціалу дії, запобігаючи проведенню нервового імпульсу при місцевому застосуванні лідокаїну поблизу нерва. Вплив на периферичні нерви є важливим, якщо лідокаїн застосовується як місцевий анестетик [2].

! Анестезуюча дія лідокаїну після місцевого застосування проявляється через 2-5 хвилин і триває від 30 до 45 хвилин. Анестезія є поверхневою й не поширюється на підслизові структури.

Слід зазначити, що за даними деяких дослідників були описані антибактеріальні ефекти місцевих анестетиків in vitro та in vivo, але тільки в достатньо високих мілімолярних концентраціях. Лідокаїн (у дозі 37 ммоль) пригнічує ріст Escherichia coli та Streptococcus pneumoniae, але не впливає на Staphylococcus aureus або Pseudomonas aeruginosa. Натомість інші автори виявили, що лідокаїн знижує ріст усіх вищезгаданих бактерій. Використовуючи модель рани з морської свинки, лідокаїн (у дозі 74 ммоль) індукував зменшення росту бактерій до 30% у заражених S. aureus. Вважається, що місцеві анестетики відомі своїм гальмуванням надмірних запальних реакцій без суттєвого порушення імунітету господаря.

Що стосується протизапальних властивостей місцевих анестетиків, зокрема лідокаїну, досліджено його здатність безпосередньо впливати на поліморфоядерні лейкоцити (PMNs) – ​знижували TNF-α-індуковану регуляцію експресії поверхні CD11b/CD18 на PMNs in vitro, а також на функції макрофагів та моноцитів. Таким чином, місцеві анестетики здатні впливати на міграцію та накопичення в місці запалення поліморфоядерних лейкоцитів [9, 10].

Ступінь системної абсорбції лідокаїну залежить від шляху введення та ділянки застосування. Він швидко абсорбується із травного тракту, слизових оболонок та крізь пошкоджену шкіру, однак перед потраплянням у системний кровотік більша його частина розкладається. Абсорбція зі слизових оболонок після місцевого застосування залежить від перфузії та загальної дози. Через 30 хв після ­застосування менше ніж 17% від дози може виводитися в незміненому стані з травного тракту та менше ніж 1,5% – ​з інших тканин.

Лідокаїн метаболізується шляхом першого проходження крізь печінку. Він деалкілується у печінці. Перші два метаболіти є фармакологічно активними. У деяких пацієнтів ці два метаболіти чинять токсичний вплив на центральну нервову систему. Він виводиться головним чином нирками у формі метаболітів, 10% – ​у вигляді незміненої субстанції. Біологічний період напіввиведення лідокаїну становить 1,5-2 год у дорослих пацієнтів та 3 год у новонароджених. Біологічний період напіввиведення метаболітів лідокаїну становить 2-10 год і збільшується при застійній серцевій недостатності, захворюваннях печінки та інфаркті міокарда. Лідокаїн є інгібітором ферменту CYP1A2 та меншою мірою – ​ізоферментів 2D6 та 3A4, але взаємодії із субстратами цих ферментів при застосуванні препарату в рекомендованих дозах є клінічно незначущими.

У здорових дорослих, які застосовують 2% розчин для промивання ротової порожнини, лідокаїн у плазмі крові не виявлявся. У дітей та дорослих з імунною недостатністю лідокаїн повторно абсорбується через слизову оболонку ротової порожнини у плазму крові. Концентрація лідокаїну в плазмі крові становить приблизно 0,2 мкг/мл, але токсична концентрація у плазмі становить 5 мкг/мл. Співвідношення між ефективністю та токсичністю є сприятливим. Спричинені лідокаїном алергічні реакції спостерігаються дуже рідко [2].

Перевагами лідокаїну є:

• достатня доказова клінічна база ефективності та безпеки застосування препарату;
• можливість досягнення швидкого вираженого достатньо тривалого знеболюючого ефекту;
• низький ризик розвитку побічних ефектів та відсутність системної дії;
• прийнятне співвідношення «ціна – ​якість».

Механізм дії та переваги Лідоксану зумовлені вищенаведеними властивостями двох основних його компонентів. Хлоргексидин у складі препарату Лідоксан використовується у вигляді двох солей – ​дигідрохлориду та диглюконату, які є високорозчинними у воді та спиртах. Ці форми мають додаткову перевагу, оскільки при фізіологічному значенні рН вивільняються активні компоненти з позитивним іонним зарядом, чим забезпечується стійка антисептична дія препарату [1]. Лідокаїну гідрохлорид, у свою чергу, забезпечує досягнення швидкого знеболюючого ефекту.

Способи застосування та дози

Лідоксан випускається у формі спрею для ротової порожнини та льодяників (із лимонним та ментоловим смаком) для місцевого застосування.

Переваги застосування такого способу доставки лікарських препаратів полягають у хорошому контролі та покращенні фармакокінетичної відповіді: краща здатність локалізувати лікарський засіб відповідно до місця захворювання та забезпечити відповідний контроль локальної концентрації при меншій загальній дозі. Більше того, оскільки дозування препарату у ці форми (спрей та льодяники) забезпечується професійним персоналом, мінімізується ризик передозування. У пацієнтів, як правило, не виникає проблем із їх застосуванням завдяки детальній інструкції з використання.

! Препарат у вигляді спрею та льодяників не містить сахарози, завдяки чому його можна застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом. 

Льодяники містять сорбіт (E420), тому при непереносимості деяких цукрів необхідна консультація лікаря, перш ніж розпочинати прийом цього лікарського засобу.

Відомостей про негативний вплив препарату у період вагітності або годування груддю не виявлено. Однак спеціальні дослідження у цієї категорії пацієнтів не проводилися. Немає й досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або при роботі з іншими механізмами.

Рекомендована доза для дорослих та дітей віком від 12 років – ​від 6 до 10 льодяників на день ­залежно від тяжкості симптомів (льодяник слід повільно розсмоктувати у ротовій порожнині кожні 2,5-4 год), дітям віком від 6 до 12 років – ​половину дози дорослої людини, тобто від 3 до 5 льодяників на день залежно від тяжкості симптомів (кожні 5-8 год). Максимальна разова доза для дорослих становить 5 мг хлоргексидину (0,08 мг/кг маси тіла) і 1 мг лідокаїну (0,02 мг/кг маси тіла), що відповідає 1  льодянику. Максимальна добова доза хлоргексидину становить 50 мг, а максимальна добова доза лідокаїну становить 10 мг, що відповідає 10  льодяникам.

При використанні спрею Лідоксан дорослим та дітям від 12 років рекомендовано 3-5 послідовних натискань на насадку розпилювача; процедуру повторювати від 6 до 10 разів на добу. Максимальна разова доза для дорослих становить 0,85 мг хлоргексидину диглюконату та 0,21 мг лідокаїну гідрохлориду. Максимальна добова доза для дорослих становить 8,5 мг хлоргексидину диглюконату та 2,1 мг лідокаїну гідрохлориду. Дітям віком від 6 до 12 років: 2-3 послідовних натискання на насадку розпилювача, процедуру повторити від 3 до 5 разів на добу. При одному натисканні на насадку розпилювача (85 мг, що еквівалентно 0,085 мл) вивільняється 0,17 мг хлоргексидину диглюконату та 0,04 мг лідокаїну гідрохлориду [2].

Небажано застосовувати препарат під час або одразу ж після вживання їжі. Після застосування Лідоксану пацієнту не слід приймати їжу або напої та чистити зуби.

Тривалість застосування Лідоксану незалежно від форми прийому – ​не більше 3-4 днів.

Висновки

Таким чином, проведений аналіз наукових джерел дозволяє зробити висновок, що ефективність діючих речовин препарату Лідоксан, доведена багаторічними дослідженнями, проявляється в його потрійній дії: анестетичній, антибактеріальній, помірній протизапальній.

Аналіз літературних даних дозволяє підтвердити швидкість антибактеріального ефекту діючої речовини хлоргексидин (вбиває до 72-100% бактерій (як грампозитивних, так і грамнегативних) у складі препарату Лідоксан вже з 30-ї секунди застосування.

Миттєвий початок лікувального ефекту комбінованого препарату Лідоксан та тривалість його антибактеріальної дії до 7 годин дає додаткові можливості лікарю й пацієнту досягти успіху у профілактиці та лікуванні захворювань горла.

Література

1.    Зверьков А.В., Зузова А.П. Хлоргексидин: прошлое, настоящее и будущее одного из основных антисептиков /Антимикробные препараты. – 2013. – ​Т. 15. – № 4. – ​С. 297-285.
2.    Инструкция по медицинскому применению Лидоксан спрей.
3.    Abhishek Singh Nayyar. Chlorhexidine: a cationic bisbiguanide, membrane active drug in periodontal medicine, structureadvantages and associated adverse effects, a brief communication. World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. – 2015. – ​Vol. 4. – ​Issue 07. – ​Р.  370-392.
4.    Jones Cjristopher G. Chlorhexidine: is it still the gold standard? // Periodontology. – 2000. – ​Vol. 15. – ​Р. 55-62.
5.    Fernanda Ferreira Cruz, Patricia Rieken Macedo Rocco, Paolo Pelosi Anti-inflammatory properties of anesthetic agents // Critical Care. – 2017. – ​Vol. 21. – ​P. 67.
6.    Montecucco F. et al. Chlorhexidine prevents hypochlorous acid-induced inactivation of α1-antitrypsin // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. – 2009. – ​Т. 36. – № 11.
7.    Genuit T., Bochicchio G., Napolitano L.M., McCarter R.J., Roghman M.C. In situ antimicrobial activity of chlorhexidine in the oral cavity «Prophylactic Chlorhexidine Oral Rinse Decreases Ventilator-Associated Pneumonia in Surgical ICU Patients» // Surgical Infections March. – 2001. – ​Vol. 2 (1). – ​Р. 5-18.
8.    Torsten Gordh M.D., Torsten E., Gordh M.D. et al. Lidocaine: The Origin of a Modern Local Anesthetic // Anesthesiology. – 2010. – ​Vol. 113. – ​Р. 1433-1437.
9.    Welters I.D., Hafer G., Menzebach A. et al. Ketamine inhibits transcription factors activator protein 1 and nuclear factor-kappab, Interleukin‑8 production, as well as CD11b and CD16 expression: studies in human leukocytes and leukocytic cell lines //Anesth Analg. – 2010. – ​Vol. 110. – ​Р. 934-941.
10.    Yoon-Mi L., Byeng C.S., Kyung-Jin Y. Impact of volatile anesthetics on oxidative stress and inflammation // Biomed Res Int. – 2015. – ​Р.  240-270.

4-12-ЛИД-ОТС-0518

Інформація призначена для спеціалістів сфери охорони здоров’я.

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (44), жовтень 2018 р.