0 %

Коморбідність хронічного панкреатиту з ішемічною хворобою серця: загальні етіологічні та патогенетичні ланки розвитку й особливості діагностики

27.12.2018

Проблема хронічного панкреатиту (ХП), його патогенезу, клініки та діагностики є актуальною, оскільки зростає його питома вага в загальній структурі хвороб органів травлення (10,5%), а також кількість випадків захворювань із первинно хронічним перебігом і частими загостреннями. Збільшилася частота захворювання на ХП, який супроводжується структурними змінами, що призводить до екзо- та ендокринної недостатності підшлункової залози (ПЗ), характеризується істотним погіршенням якості життя, достатньо високим ризиком розвитку цукрового діабету (ЦД) і пухлин ПЗ. За рецидивуючого перебігу ХП у 30% випадків розвиваються ранні ускладнення, летальність при цьому становить 5,1%, у тому числі через високу частоту поєднання ХП з іншою патологією внутрішніх органів, особливо серцево-судинної системи.

Сьогодні фахівці вказують на важливість дослідження коморбідності захворювань і наголошують на тому, що синтропічні коморбідні ураження слугують чинниками, які визначають тактику ведення хворого та прогноз перебігу захворювання. Проблема набуває особливого значення в разі поєднання таких видів патології, що характеризуються високими показниками поширеності захворювань, є чинниками розвитку фатальних ускладнень тощо. До них відносяться ХП, ішемічна хвороба серця (ІХС), хронічна серцева недостатність (ХСН), які вважаються самостійними факторами розвитку фатальних, у тому числі кардіоваскулярних подій. Прогноз при ХСН залишається невтішним, оскільки летальність впродовж 5-7 років сягає 40-50%.

Доведено, що серед загальних етіологічних чинників розвитку ХП з ІХС, ХСН значення мають куріння сигарет, зловживання алкоголем, мікробний і немікробний фактори, недотримання здорового способу життя (особливо недостатня фізична активність). За результатами досліджень Інституту терапії імені Л.Т. Малої, недостатня фізична активність виявлена серед 38% чоловіків і 54% жінок в Україні, вона не залежить від віку. Навіть у 50% осіб віком 18-24 роки рівень фізичної активності вважається незадовільним, а відтак, у молодому віці формується ризик виникнення не тільки кардіоваскулярних розладів, а й таких захворювань органів травлення, як гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, захворювання жовчовидільної системи і ХП.

Розробка рекомендацій стосовно модифікації факторів кардіоваскулярного ризику з урахуванням коморбідності захворювань значною мірою сприятиме попередженню розвитку, прогресування захворювань і формування ускладнень, що матиме соціальну і народногосподарську значущість, у тому числі і для хворих на ХП з ІХС при ХСН.

Одним з основних механізмів коморбідності на сьогодні вважається механізм хронічної генералізованої малоінтенсивної запальної реакції, яка зумовлює прогресування атеросклеротичного процесу у коронарних судинах, тканинах міокарда та ПЗ, що дає змогу вважати її загальнобіологічним процесом реакції імунної системи на пошкодження (малої або достатньої інтенсивності). Вона може розглядатися як патогенетична ланка формування коморбідності захворювань, їх персистування, прогресування, формування ускладнень, у тому числі фатальних кардіоваскулярних. Розробка і вибір адекватних діагностичних методів дозволить значно скоротити процес лікування, сприятиме науково обґрунтованому підбору тих або інших методів і форм медикаментозної терапії, медичної реабілітації та профілактики як на індивідуальному, так і на популяційному рівні.

Коморбідність хронічного панкреатиту з ішемічною хворобою серця: можливі клініко-патогенетичні механізми

До загальних патогенетичних ланок розвитку і прогресування ХП у поєднанні з ІХС і ХСН можна віднести оксидативний [1], карбонільний і нітрозольний стреси [2], хронічну низькоінтенсивну генералізовану запальну реакцію [3], порушення в ліпідному [4], білковому, вуглеводному обмінах [5], що підсилює розвиток і персистування атеросклеротичних процесів у судинах [6], ендотеліальну дисфункцію, яка погіршує мікроциркуляцію [6] і гемостазіологічні процеси. Це, у свою чергу, призводить до ішемізації та гіпоксії як ПЗ [7], так і міокарда [8], впливаючи на процеси взаємообтяження, на перебіг захворювань, особливо за вимушеної поліпрагмазії.

Не виключено, що зміна рН чи редокс-гомеостазу, накопичення продуктів протеолізу та/або окислення білків і ліпідів можуть пригнічувати здатність фібринолітичної системи підтримувати достатню тромболітичну ефективність. Такий ефект притаманний, зокрема, продуктам деградації фібрину (збільшення яких спостерігається не тільки за наявності атеросклерозу, а й при загостренні ХП, хронічного рецидивуючого панкреатиту), що зв’язують певну кількість простагландинів і виводять їх із кров’яного русла [9]. Саме такий механізм може бути єдиним як для перебігу ХП, так і в разі коморбідного його перебігу з ІХС, викликаючи ішемію ПЗ із подальшим розгортанням у ній латентних патологічних процесів [10, 11]. Відтак, вона і сама може бути джерелом змін метаболічних процесів за синдрому інсулінорезистентності [12].

Поєднання ІХС і ХП характеризується тяжчим перебігом обох захворювань, атиповим проявом кожного з цих видів патології, зумовлюючи складнощі в діагностиці, пізню адекватну терапію та високу летальність (як при кардіоваскулярних, так і при панкреатогенних ускладненнях). Так, абдомінальний біль і диспепсичний синдром можуть провокувати ангінальні напади, що має наслідком погіршення перебігу захворювань [13]. Крім того, нервово-рефлекторні больові реакції та харчове навантаження за наявної кардіоваскулярної ­патології та ХП більшою мірою знижує толерантність до фізичного навантаження, ніж при ізольованій ІХС (вісцеро-вісцеральні рефлекси та патологічна гемо­динамічна реакція) [14, 15].

Ми спостерігали за симптоматикою ХП у 80 хворих (у тому числі за коморбідності з ІХС). У більшості пацієнтів біль у животі локалізувався переважно в лівому підребер’ї (16,25%) та епігастрії (35,0%), рідше в обох підребер’ях (13,75%), а у 22,5% хворих – ​в пілородуоденальній ділянці. Інтенсивність больового синдрому була помірною (періодичний біль помірної вираженості виявлявся у 47 хворих (58,75%) із ХП і у 22 пацієнтів (27,5%) – ​за поєднаного перебігу, що супроводжувався метеоризмом. Більше третини хворих (43,75%) вказували на наявність «еквівалентів» болю у вигляді абдомінального дискомфорту, важкості, здуття та розпирання в епігастральній ділянці. Скарги на іррадіацію болю в ліву руку, шию, характерні для коморбідного перебігу, пацієнти часто пов’язували з надмірним (за об’ємом) прийманням їжі, а не із задишкою й іншими кардіологічними симптомами. У групі обстежених за поєднаного перебігу нейтрофільний лейкоцитоз із зсувом лейкоцитарної формули вліво констатований у 3,1% хворих, прискорення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) – ​у 10,4% хворих (що найчастіше пов’язувалося з хронічною запальною реакцією, її персистуванням, наявністю анемічного синдрому, гіпоальбумінемії). У 21 особи (52,5%) цієї ж групи хворих встановлена гіпопротеїнемія поряд із диспротеїнемією, що розвивалася через відносну гіпоальбумінемію та клінічно супроводжувалася задишкою, транзиторними набряками при виконанні тесту зі 6-хвилинною ходьбою.

Особливостями коморбідного перебігу ХП з ІХС були наявність коронарного атеросклерозу у 87,5% пацієнтів, атеросклеротичні зміни сонних артерій (від локальних до дифузних) із гемодинамічними порушеннями. У хворих цієї групи при проведенні ультразвукової доплерографії судин черевної порожнини в більшості випадків спостерігали комбіноване ураження кількох судин: аорта + черевний стовбур – ​25%, аорта + верхня брижова артерія – ​7,5%, черевний стовбур + верхня брижова артерія – ​12,5%, аорта + черевний стовбур + верхня брижова артерія – ​17,5%.

Отже, наявність вираженого коронарного атеросклерозу з одночасним атеросклеротичним ураженням аорти й судин черевної порожнини у хворих цієї групи дають підстави вважати їх обтяжувальними факторами перебігу вказаних коморбідних захворювань, про що свідчить клінічна картина, стадія і функціональний клас ХСН.

Спільними можна вважати такі фактори ризику, як гіпер­трофія лівого шлуночка (ЛШ), підвищення в крові гомоцистеїну, ліпопротеїду-α, тригліцеридів або фібриногену, наявність маркерів запалення, підвищення рівня прокоагулянтів (плазміногену, VІІ фактора, інгібітора плазміногену 1-го типу, фактора Вілібранда) [9]. Єдиним механізмом для всіх вказаних процесів є низькоінтенсивна генералізована запальна реакція з хронічним перебігом (хронічна низькоінтенсивна генералізована запальна відповідь на пошкодження) [16, 17].

Вважається, що цитокіни виступають як основна патогенетична ланка низькоінтенсивної запальної відповіді імунної системи при коморбідності ХП й ІХС. Цитокіни (ІЛ‑1, ІЛ‑6, фактор некрозу пухлини – ​ФНП), ліпополісахариди грамнегативних бактерій, відповідні медіатори (анафілотоксини, глюкокортикоїди) запускають і контролюють синтез С-реактивного білка (СРБ) [3]. Встановлено, що активація комплемента, моноцитів, стимулювання експресії молекул адгезії (sICAM‑1, sVCAM‑1, Е-селектину) на поверхні ендотелію, зв’язування та модифікація ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), що відбувається за участі СРБ, є ознаками початкової стадії пошкодження стінки судин і виникнення ендотеліальної дисфункції [18].

Згідно з нашими даними, перебіг ХП з ІХС характеризується більш істотними проявами хронічної запальної реакції порівняно з ізольованим перебігом ХП, відбувається значне зростання концентрації ІЛ‑1β (в 3,7 раза), активність ФНП зростає в 1,21 раза (p>0,05). Отримані дані можуть засвідчувати негативний прогноз перебігу ІХС у зв’язку з суттєвим порушенням у цитокіновій ланці імунної відповіді. Підвищення показників ІЛ‑1β у крові впливає як на локальну, так і на системну реакцію на рівні клітин ПЗ, ендотелію і гладеньком’язових клітин судин і кардіоміоцитів, порушуючи коронарний кровотік, а також на активацію ФНП. Це призводить до нестабільності атерогенного запалення, недостатності компенсаторних можливостей імунної системи на тлі латентного хронічного генералізованого запалення, яке може мати виснажливий характер, клінічно проявлятися розвитком кардіоваскулярних ускладнень і закінчуватися летально.

Саме при ХСН у хворих на ХП з ІХС спостерігалося зростання показника ФНП у середньому в 3,3 раза (p<0,05), що було суттєвішим, ніж у решті груп. Це може свідчити про залежність ендотеліальної дисфункції не тільки від зменшення фізіологічної ролі оксиду азоту, але й від активності запального процесу в ендотелії, який також регулюється молекулою судинної адгезії (sVCAM‑1). Отже, прогресування ендотеліальної дисфункції за коморбідного перебігу ХП з ІХС при ХСН залежатиме від активності хронічного локального запалення, що є результатом діяльності цитокінової прозапальної ланки імунної системи.

СРБ виявляється не тільки у сироватці крові, а й безпосередньо у вогнищах ураження в інфарктній зоні, стінках коронарних судин, в атеросклеротичних бляшках, завдяки своїм загальнобіологічним властивостям здійснює медіаторну, транспортну й імуномодулюючу функції [19]. Н.М. Бурдулі (2009) відмітив підвищення показників СРБ паралельно з підвищенням агрегаційних властивостей тромбоцитів у пацієнтів із ХП [20], що може свідчити про закономірність таких процесів і при коморбідності перебігу з ІХС.

Рівень СРБ разом із традиційними факторами ризику, відповідно до сучасних поглядів, трактується як незалежний предиктор захворювань і їх ускладнень [8].

Низькоактивне запалення (за змінами CPБ) дозволяє прогнозувати ризик розвитку атеросклеротичних ускладнень (гострого інфаркту міокарда – ​ІМ, інсульту) і в хворих на ХП, особливо ішемічний, зважаючи на те, що на відміну від цитокінів, які живуть короткий час і для яких характерні добові коливання, рівень СРБ залишається стабільним навіть через тривалий період виведення цього білка з організму [21], впливаючи також на процес фібротизаціїї ПЗ.

Американська кардіологічна асоціація (American Heart Association) рекомендує такі критерії оцінки співвідношення рівня високочутливого СРБ і кардіо­васкулярного ризику: <1 мг/л – ​ризик низький; 1-3 мг/л – ​ризик середній, >3 мг/л – ​ризик високий. Незалежні експерти вважають, що цей тест може використовуватись у всіх практично здорових дорослих пацієнтів з метою виявлення групи ризику для проведення профілактичного лікування ускладнень при ІХС, у тому числі в хворих на ХП із ІХС [22].

Результати проведеного нами аналізу показників СРБ засвідчують його підвищення у хворих як на ХП, так і на ХП з ІХС. Середній рівень СРБ у групі поєднаного перебігу становив 7,31±0,37 мг/мл. Пацієнти цієї групи мали ендогенний інтоксикаційний синдром (за відсутності клінічних ознак), який підтримує прогресування хронічного низькоінтенсивного запалення не тільки в ендотелії судин, але й в інтерстиції підшлункової залози та міокарда, збільшуючи ризик розвитку кардіоваскулярних подій.

Коморбідний перебіг ХП з ІХС при ХСН ІІ-ІІІ функціонального класу (ФК) характеризується:

  • неконтрольованістю процесів пероксидації ліпідів (зростанням вмісту малонового альдегіду з ініціацією в 1,39 раза (р<0,05) порівняно з групою практично здорових осіб та у 1,17 раза (р<0,05) порівняно з групою пацієнтів з ізольованою ІХС) та окиснювальної модифікації білків – ​в 1,4 раза (р<0,001);
  • достовірним зниженням активності глутатіонової ланки антиоксидантного захисту (р<0,05).

У хворих на ХП у поєднанні з ІХС при ХСН ІІ-ІІІ ФК виявлений атерогенний характер дисліпідемії: підвищення вмісту загальних ліпідів в 1,3 раза (p<0,05), ХС ЛПНЩ – ​у 1,7 раза (p<0,05), атерогенного індексу – ​в 2,1 раза (p<0,05), а також триацилгліцеролів (p<0,05). У 48,3% випадків встановлено ІІ тип дисліпідемії.

Роль порушень ліпідного обміну є доведеною у розвитку не тільки ІХС, але й ХП [23, 24, 25]. Вважається, що порушення ліпідного обміну перебігають у взаємодії з розвитком інсулінорезистентності [26]. Ми встановили вірогідне підвищення рівня глюкози (в 1,4 раза, p<0,05), глікованого гемоглобіну (в 1,5 раза, p<0,05), імунореактивного інсуліну (в 2,9 раза, p<0,05), індексу HOMA-IR (в 4 рази, p<0,001) за високих показників тригліцеролів і ліпопротеїдів дуже низької щільності.

Імовірно, це відбувається при активації біологічної функції адаптації, біологічної реакції стресу і підвищення у міжклітинному середовищі рівня неетерифікованих жирних кислот (клітини пасивно поглинають їх і зразу окислюють), а також при порушенні біологічної функції травлення, тобто за високого вмісту пальмітинової жирної кислоти, при реакції переносу до клітин жирних кислот і блокаді апоЕ/В‑100-ендоцитозу. Крім того, цей процес відбувається й за біологічної функції запалення, при синтезі ліпідпереадресувалього СРБ, котрий, як вектор, переадресує жирні кислоти від міоцитів до інтерстиціальних клітин, що реалізують синдром системної запальної відповіді [21], викликаючи зміни в міокарді при кожному загостренні навіть таких захворювань, як ХП, або при активації атеросклеротичного процесу, формуючи ХСН.

Залежно стану глобальної скоротливої функції міокарду виділяють ХСН зі зниженою (<45-50%) і збереженою (>50%) фракцією викиду (ФВ) ЛШ. Прогресуюче зниження ФВ ЛШ є індикатором тяжкості ХСН. За сучасними даними, існують суттєві розбіжності в патогенезі ХСН зі збереженою та зниженою функцією ЛШ. Слід відзначити, що ХСН зі зниженою функцією ЛШ властива рання і відносно швидка втрата кількості функціонуючих кардіоміоцитів. У патогенезі ХСН зі збереженою функцією превалюють фібропроліферативні процеси, які локалізуються в інтерстиції, з розповсюдженням фіброзу, що перебігають паралельно з такими й у тканині ПЗ і можуть сприяти декомпенсації ХСН при загостренні хронічного панкреатиту. Отже, можливо, обидва фенотипи ХСН можуть бути сторонами одного процесу і вказувати на ризик виникнення кардіоваскулярних ускладнень, а відтак, можуть обтяжувати перебіг цих захворювань за їх коморбідності. Тому мішенями фармакотерапії повинні виступати як кардіоміоцити, так і інтерстиціальна тканина міокарда і підшлункової залози.

Встановлено зв’язок між ожирінням, інсулінорезистентністю і активністю ферментів печінки [27], що можуть змінюватися і при ХП, і за неалкогольної жирової хвороби ПЗ при ЦД (яка стає причиною розвитку стеатопанкреатиту) [28], і при ІХС за ХСН [9].

Гіперглікемія за розвитку інсулінорезистентності ­спочатку викликає компенсаторну гіперінсулінемію, що підвищує засвоєння глюкози периферичними тка­нинами і знижує утворення глюкози печінкою [29]. Відповідно, при прогресуванні інсулінорезистентності β-клітини ПЗ продукують недостатню кількість інсуліну для її компенсації. Такий відносний дефіцит інсу­ліну, у свою чергу, посилює гіперглікемію. При виснаженні резервних можливостей β-клітин ПЗ гіпер­інсулінемія призводить до підвищення рівня вільних ­жирних кислот і глюкози, посилюючи інсулінорезистентність і викликаючи дефіцит внутрішньоклітинної глюкози [8]. При цьому відбувається перехід на альтернативний енергетичний субстрат – ​жирні кислоти – ​і підсилюється продукція глюкози в печінці. Але підвищення продукції вільних жирних кислот іще більшому мірою знижує засвоєння глюкози.

Доведено, що гіперглікемія і гіперінсулінемія є факторами, які впливають на дисфункцію ендотеліальних клітин [30, 31].

Отже, особливості запальної відповіді (у тому числі й хронічної запальної) на пошкодження залежать від інтенсивності реагування ІЛ‑1β, ІЛ‑6, ФНП, sVCAM і СРБ, тісно пов’язані з типом цитокінового каскаду, реагуванням системи комплементу і клітинного імунітету, реакцією гемостазіологічної системи, особливостями ліпідного обміну й інсулінорезистентністю, які викликають розвиток атеросклерозу, атеротромбозу (через ендотеліальну дисфункцію), стану генної регуляції цих процесів (у тому числі ендотеліальної NO-синтази [32], оксидативним стресом, функціонуванням ПЗ (її ендокринного й екзокринного апарату), а також із функціональною здатністю печінки при ІХС за ХСН. Така множинність патогенетичних ланок виникнення та прогресування як ХП, так і ІХС визначає відповідні труднощі у діагностиці захворювань, у визначенні загострення ХП або декомпенсації ІХС і потребує знань особливостей діагностики кожного з них при коморбідному їх перебігу.

Особливості діагностики поєднаного перебігу хронічного панкреатиту з ішемічною хворобою серця

З метою визначення відповідної тактики лікування необхідно звернути увагу на те, який із синдромів превалює у клінічній симптоматиці. Під час загострення ХП розрізняють такі синдроми:

  • больовий синдром. Розрізняють: виразкоподібний – за типом лівосторонньої ниркової коліки; синдром «­правого підребер’я» з жовтяницею; дисмоторний – ​у поєднанні з відчуттям важкості після вживання їжі та блюванням; розповсюджений – ​без чіткої локалізації;
  • диспепсичний синдром;
  • синдром зовнішньосекреторної недостатності ПЗ. Він проявляється мальдигестією, поліфекалією, лієнтереєю, стеатореєю, схудненням, гіповітамінозами, анемією, порушенням статевої функції, гіпо­тонією;
  • ентеропанкреатичний синдром (дисбактеріоз, вторинний ентерит);
  • алергічний синдром – ​проявляється у вигляді ­медикаментозної та харчової кропив’янки, екземи, ­риносинусопатії;
  • синдром ендокринних порушень – ​спостерігаються явища гіперінсулінізму з клінікою гіпоглікемічних станів або панкреатогенний ЦД;
  • синдром запальної та ферментативної інтоксикації – ​характерний тільки для гіперферментних ХП і проявляється відсутністю апетиту, слабкістю, гіпотонією, тахікардією, лейкоцитозом, прискоренням ШОЕ;
  • гіпотонія/атонія кишки;
  • тромбогеморагічний синдром – ​розвивається при гіперферментних панкреатитах за вираженого відхилення рівня ферментів у крові;
  • синдром стискання сусідніх із ПЗ органів – ​про­являється жовтяницею, дуоденостазом, частковою ­механічною кишковою непрохідністю, спленомегалією, підпечінковою портальною гіпертензією.

Больовий і диспепсичний синдроми визначають тільки на підставі скарг хворих, решта підтверджуються об’єктивними та лабораторно-інструментальними даними.

У клінічній картині при коморбідності перебігу з ІХС необхідно звертати увагу на характеристику больового синдрому, його тривалість, умови, за яких він виникає, на характер ірадіації тощо. Відомості про задишку, особливості й умови виникнення необхідні для діагностики, прогнозу перебігу захворювання та визначення тактики лікування. Слід прискіпливо вивчити документацію, яка підтверджує діагноз ІХС, ФК ІХС, ХСН.

Лабораторна діагностика

У разі ХП основною метою лабораторних методів дослідження функцій ПЗ є підтвердження загострення хвороби, виявлення порушень її функціонування та проведення диференційної діагностики (у тому числі ново­утворень ПЗ).

Із метою діагностики ХП та стабільної ІХС у закладах, які надають першу медичну допомогу (на І етапі), проводиться мінімум досліджень.

Необхідні дії лікаря

Обов’язкові:

1. Збір анамнезу, при цьому оцінити:

  • наявність специфічного больового синдрому;
  • симптоми зовнішньосекреторної недостат­ності ПЗ;
  • симптоми внутрішньосекреторної недостат­ності ПЗ.

2. Фізикальне обстеження.

3. Лабораторні методи обстеження:

  • визначення рівня глюкози крові.

4. Інструментальні методи обстеження:

  • ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини та нирок;
  • електрокардіографія (ЕКГ).

5. Направити пацієнта на консультацію до:

  • хірурга – ​за наявності тривожних симптомів: лихо­манки, інтоксикації, вираженого больового синдрому, немотивованої втрати ваги, у разі підозри на гострий панкреатит, наявності його ускладнень – ​негайно;
  • гастроентеролога протягом тижня для підтвердження або уточнення діагнозу ХП;
  • ендокринолога – ​при наявності симптомів ЦД протягом тижня.

Необхідні дії з метою діагностики ІХС

Обов’язкові:

1. Проведення клінічного огляду пацієнта:

  • збір скарг та анамнезу;
  • виявлення факторів ризику;
  • фізикальне обстеження серця, легень, черевної порожнини.

2. Проведення оцінки стану пацієнта за результатами клінічного огляду:

  • клінічна оцінка больового синдрому;
  • претестова оцінка можливої ІХС;
  • оцінка імовірності наявності нестабільної стенокардії та/або гострого коронарного синдрому;
  • визначення тактики подальшого обстеження пацієнтів, зокрема необхідності направ­лен­ня на вторинний етап надання медичної допо­моги з метою верифікації діагнозу ІХС; визначення ФВ;
  • у пацієнтів з імовірним діагнозом стабільної стенокардії – ​визначення ФК (класифікація Канад­сь­кого кардіологічного товариства);
  • проведення аналізу скринінгу депресії у пацієнтів із встановленим діагнозом ІХС відповідно до Уніфікованого клінічного протоколу медичної допомоги (УКПМД) «Депресія» (наказ МОЗ України від 25.12.2014 № 1003).

3. Лабораторні методи обстеження:

  • загальний аналіз крові;
  • загальний аналіз сечі;
  • визначення рівня глікемії натще, загального холестерину, креатиніну.

4. Інструментальні методи обстеження:

  • реєстрація ЕКГ в 12 відведеннях.

Бажані

Інструментальні:

  • ЕхоКГ;
  • УЗД сонних артерій.

5. Остаточна оцінка імовірності наявності ІХС і рівня ризику за результатами клінічного огляду та проведених обстежень.

На ІІ етапі – надання вторинної (спеціалізованої) амбулаторної допомоги – заходи спрямовані на встановлення діагнозу ХП та ІХС і проведення диференційної діаг­ностики.

Необхідні дії лікаря

Обов’язкові:

1. Збір анамнезу. При цьому оцінити:

  • наявність специфічного больового синдрому;
  • симптоми зовнішньосекреторної недостат­ності ПЗ;
  • симптоми внутрішньосекреторної недостат­ності ПЗ;

2. Фізикальне обстеження, особливо прискіп­ливо – ​органів травлення.

3. Лабораторні методи обстеження:

  • біохімічний аналіз крові з визначенням рівня амілази, глюкози (якщо не був зроблений при наданні первинної медичної допомоги), глікозильованого гемоглобіну;
  • аналіз сечі з визначенням рівня амілази;
  • копроскопія;
  • фекальна еластаза‑1.

4. Інструментальні методи обстеження:

  • УЗД органів черевної порожнини та нирок;
  • езофагогастродуоденоскопія (ЕГДС) з оглядом ретробульбарного відділу дванадцятипалої кишки (ДПК);
  • ЕКГ, ЕхоКГ.

5. Направити пацієнта на консультацію до:

  • хірурга за наявності тривожних симптомів (лихо­манки, інтоксикації, вираженого больового синдрому), немотивованої втрати ваги; у разі підозри на гострий панкреатит, наявності його ускладнень);
  • онколога за підозри на злоякісне новоутворення;
  • ендокринолога за наявності симптомів ЦД.

Бажані

6. Визначення генних мутацій в PRSS1, CFTR і SPINK1 CTRC пацієнтам із ХП невідомої етіології та сімейним анамнезом ХП.

За коморбідного або поєднаного перебігу ХП з ІХС важливо визначити ступінь стабільності стенокардії, її ФК, наявність ХСН із діастолічною або систо­лічною дисфункцією, тому обстеження слід проводити згідно з відповідними протокольними рекомен­даціями.

Із метою діагностики ІХС необхідно провести клінічне, лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів. Обґрунтуванням цього призначення є верифікація діагнозу ІХС, виявлення факторів ризику (ФР) та супутньої патології, що негативно впливають на перебіг ІХС, скринінг пацієнтів групи високого ризику розвитку серцево-судинних ускладнень, визначення оптимальної тактики лікування та попередження ускладнень (ХСН).

Необхідні дії під час діагностики ІХС

Обов’язкові:

1. Проведення клінічного огляду та обстеження пацієнта:

  • збір скарг та анамнезу;
  • визначення ФР;
  • фізикальне обстеження серця, легень, черевної порожнини;
  • клінічна оцінка больового синдрому;
  • оцінка ефективності лікування, призначеного у закладах охорони здоров’я (ЗОЗ) і фізичними особами – ​підприємцями (ФОП), які надають первинну медичну допомогу;
  • проведення ЕхоКГ з метою визначення ФВ ЛШ та оцінки регіональної скоротливості, а також виявлення інших патологічних змін у міокарді;
  • визначення тактики подальшого обстеження пацієнтів для верифікації діагнозу ІХС і стратифікації ризику: тест з дозованим фізичним навантаженням, за неможливості виконання або наявності протипоказань – ​тести з візуалізацією міокарда в умовах ЗОЗ і ФОП, які надають вторинну стаціонарну, або в умовах ЗОЗ, що надають ­третинну медичну допомогу та мають відповідне матеріально-технічне оснащення;
  • проведення додаткових інструментальних і лабораторних обстежень із метою діагностики супутніх захворювань та ефективності корекції ФР. Обсяг обстежень визначається індивідуально за результатами клінічного огляду та з урахуванням матеріально-технічних можливостей ЗОЗ. За необхідності проведення обстежень для діаг­ностики ІХС або визначення рівня ризику, які не можуть бути виконані у ЗОЗ чи ФОП, які надають вторинну медичну допомогу, пацієнт направляється до ЗОЗ, що надають третинну медичну допомогу, у плановому або ургентному порядку.

2. Важливим завданням ЗОЗ і ФОП, які надають вторинну амбулаторну медичну допомогу, є визначення необхідності проведення реваскуляризації міокарда у пацієнтів зі стабільною ІХС, які будуть направлені до ЗОЗ, що надають третинну (високоспеціалізовану) медичну допомогу, у плановому або ургентному порядку.

3. Усім пацієнтам зі встановленим діагнозом ІХС проводиться скринінг депресії відповідно до УКПМД «Депресія» (наказ МОЗ України від 25.12.2014 № 1003), якщо цього не було зроблено в ЗОЗ чи ФОП, які надають первинну медичну допомогу.
Критеріями для встановлення діагнозу ЦД є рівень глюкози крові натще ≥126 мг/дл і/або HbA1c ≥6,5%.

На ІІІ етапі (спеціалізоване стаціонарне лікування) госпіталізація здійснюється при:

  • ХП у стадії загострення;
  • псевдотуморозному ХП;
  • обструктивному ХП;
  • бактеріальних ускладненнях ХП;
  • панкреатогенних гастродуоденальних виразках;
  • виявленні при УЗД ділянок тканини ПЗ, що нагадують панкреонекроз;
  • тромбозі селезінкової/портальної вени;
  • псевдокістах ПЗ, що збільшуються в розмірах, ускладненнях псевдокіст;
  • норицях ПЗ.

Необхідні дії лікаря

Обов’язкові:

1. Збір анамнезу. При цьому оцінити:

  • наявність специфічного больового синдрому;
  • симптоми зовнішньосекреторної недостатності ПЗ (характеристика випорожнень);
  • симптоми внутрішньосекреторної недостат­ності ПЗ;
  • наявність ІХС, ФК стенокардії, ХСН (стадію ХСН).

2. Фізикальне обстеження з прискіпливим дослід­женням серцево-судинної системи та системи органів травлення.

3. Лабораторні методи обстеження:

  • загальний аналіз крові;
  • біохімічний аналіз крові з визначенням рівня амілази панкреатичної ізоамілази, глюкози, глікозильованого гемоглобіну, аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази, лужної фосфатази, ліпази, ліпідограми;
  • аналіз сечі з визначенням рівня амілази, протеїнурії;
  • копроскопія;
  • фекальна еластаза‑1.

4. Інструментальні методи обстеження:

  • ЕКГ, ЕхоКГ;
  • УЗД органів черевної порожнини та нирок;
  • ЕГДС з оглядом ретробульбарного відділу ДПК;
  • комп’ютерна томографія (КТ) органів черевної порожнини та заочеревинного простору;
  • магнітно-резонансна томографія (МРТ) / магнітно-­резонансна холангіопанкреатографія (МРХПГ) – ​за недостатньої інформативності УЗД і КТ;
  • ендоскопічне УЗД ПЗ – ​за необхідності;
  • ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ) – ​при недостатній інформативності всіх вищеперерахованих інструментальних методів обстеження, коли діагноз ХП не може бути встановлено за допомогою неінвазивних та менш інвазивних методів дослідження.

Вважаємо важливим звернути увагу практичних ­лікарів на такі факти. Багато ферментів ПЗ не є панкреато­специфічними (D-амілаза, ліпаза та ін.), тому для більшої інформативності слід визначати рівень панкреатоспецифічних ферментів (панкреатичної ізоамілази, трипсину). Слід враховувати, що при панкреатичній недостатності активність цих ферментів у біологічних рідинах може навіть знижуватися. Зменшення вмісту D-амілази можна не виявити, оскільки дефіцит панкреатичної ізоамілази «перекривається» нормальною продукцією слинної ізоамілази (D-амілаза складається з панкреатичної та слинної ізоамілази). Про справжню гіперферментемію може йтися, коли показники підвищуються більш ніж втричі. Менш виражене підвищення рівня ферментів ПЗ може виникнути в разі позапанкреатичної патології (захворювання слинних залоз, кишечника, легень, хронічної ниркової недостатності тощо).

У літературі зустрічається велика кількість досліджень, які свідчать про швидку позитивну динаміку фекальної еластази‑1 під впливом того чи іншого ­лікування. Проте ця інформація викликає сумніви. Зниження показників фекального еластазного тесту відображає наявність фіброзу й атрофії паренхіми ПЗ з погіршенням її функ­ціонального стану. Важко собі уявити швидке усунення будь-яким видом лікування цих процесів. Фекальна еластаза‑1 – ​дуже інертний показник. Призначають фекальний еластазний тест хворим на ХП не частіше ніж 1 раз на 3 роки. Зазвичай це відображення нашого суб’єктивного досвіду, оскільки доказових досліджень не проведено. Крім того, оцінюючи динаміку результатів тесту, ми лише контролюємо швидкість прогресування ХП і панкреатичної недостатності, але істотного впливу ця динаміка на лікування не чинить. Фекальний еластазний тест у всьому світі вважають скринінговим тестом для ­виявлення зовнішньосекреторної недостатності ПЗ. Відомо, що еластаза‑1 – ​панкреатоспецифічний фермент, який майже не руйнується при пасажі травним трактом. Цей тест ­відрізняється вигідним співвідношенням «ціна / діагностична інформативність». Крім того, він неінвазивний і практично доступний. Ми вважаємо, що цей тест повинен бути рутинним у клінічній практиці. Він теж має недоліки, наприклад, низьку інформативність при легкій панкреатичній недостатності. Але ця інформативність у будь-якому разі набагато вища за інформативність копроскопіі.

Динамічний контроль ступеня зниження показників фекальної еластази‑1 має значення при призначенні належної дози замісної ферментної терапії в разі виявлення панкреатичної недостатності. Така доза становить 40 000-50 000 ОД FIP ліпази на основний прийом їжі і 10 000-20 000 ОД FIP ліпази на проміжний прийом їжі.

Отже, вчасно виявлена зовнішьосекреторна недостатність ПЗ і, відповідно, своєчасно призначена замісна ферментна терапія мають значення для підтримки задовільної якості життя хворих, збереження їх праце­здатності.

Більш інформативними для діагностики панкреатичної недостатності є дихальні тести, особливо тригліцеридний. Але його вартість вища і він не скрізь доступний. При можливості слід віддати перевагу цим тестам.

Діагноз ХП встановлюється за допомогою методів візуалізації на основі морфологічних змін ПЗ, які можуть бути дуже помітними на пізній стадії, але важко виявляються на ранніх стадіях. КТ є кращим неендоскопічним методом візуалізації для діагностики ХП і виявлення локалізації кальцифікації підшлункової залози. Як і УЗД, КТ є більш інформативною для діаг­ностики ХП у пізніх стадіях. МРТ є більш чутливим методом у виявленні ранніх стадій ХП, коли можна спостерігати зміни сигналу перед появою морфологічних змін. MРХПГ забезпечує чудову візуалізацію жовчних проток і проток підшлункової залози, є більш надійним методом візуалізації.

Найчастіше призначають сонографію. Хочемо підкреслити, що це – ​доступний, але тільки скринінговий метод. За даними різних авторів, чутливість традицій­ного УЗД при ХП становить 37-94%, а специфічність – ​48-82%. Важливо пам’ятати, що висновок «дифузні зміни ПЗ» без виявлення кальцифікатів, псевдокіст, розширення головної протоки залози не є достатньою підставою для діагнозу ХП. Частина хворих із такими дифузними змінами і типовою клінічною картиною ХП дійсно мають ранні стадії захворювання, але їм необхідна верифікація діагнозу більш точними методами (КТ, МРТ, МРХПГ).

При традиційній сонографії виявляють такі ознаки ХП: збільшення ПЗ, зміну її форми, контурів, ехогенності, структури і протокової системи, стискання або деформацію судин, сусідніх органів, наявність кістозних утворень. Виявлення й інтерпретація цих симптомів викликають труднощі через заочеревинне розташування ПЗ, метеоризм, надлишкову підшкірну жирову й парапанкреатичну клітковину, неспецифічність ехографічної картини. Особливо погано візуалізується хвіст ПЗ. Додаткові труднощі виникають у дітей, коли ліва частка печінки прикриває акустичне вікно, ускладнюючи локацію головки ПЗ. При оцінці контурів ПЗ необхідно враховувати, що в ­початковій стадії ХП і навіть гострого панкреатиту контури залози залишаються чіткими й рівними. Водночас у 10-20% здорових людей контури ПЗ нечіткі й нерівні. Виразність змін контурів органа залежить від ступеня розвитку парапанкреатичної клітковини. При слабкій або помірній вираженості зміни контурів визначають чітко, а при надмірній її масі – ​менш чітко.

Не завжди слід очікувати збільшення ПЗ при ХП через інфільтрацію і набряк залози. Часто ці процеси відбуваються на тлі атрофії та склерозування паренхіми, через що ПЗ не тільки не збільшується, але іноді (рідко) навіть зменшується.

Слід враховувати вік пацієнтів. У молодих осіб розміри ПЗ більші, ніж у літніх, оскільки з віком відбувається її атрофія. Розміри ПЗ залежать від площини сканування. У деяких випадках навіть тривалі запори сприяють збільшенню розмірів хвоста ПЗ без зміни її ехоструктури, а при проведенні УЗД після ліквідації запорів збільшення ПЗ може не визначатися.

Особливо вираженим є суб’єктивізм УЗД ХП при оцінці ехогенності ПЗ. Слід враховувати вік і ­характер харчування хворого. Ехогенність у молодих є нижчою, ніж у літніх, тобто підвищену ехогенність ПЗ у літнього пацієнта не слід вважати ознакою ХП, якщо немає ­інших симптомів захворювання. І навпаки, нормальна ехо­генність ПЗ не виключає початкову стадію ХП. Надмірний розвиток парапанкреатичної клітковини і жирова інфільтрація ПЗ також підвищують її ехогенність при сонографії. Неспецифічною є неоднорідність структури.

Тільки сонографії недостатньо для діагностики ХП. Безумовно, необхідно враховувати клінічну картину. З інструментальних методів дослідження частіше використовується мультиспіральна КТ. Хотілося б ширше застосовувати на практиці ендоскопічну сонографію, яка на цей час є найбільш інформативним методом у панкреатології.

КТ виявляє такі ж зміни ПЗ при ХП, що й УЗД. Однак вказана методика є більш інформативною в диференційній діагностиці новоутворень, кіст, кальцинатів, конкрементів, перипанкреатичних змін. Більш висока роздільна здатність і незалежність від газоутворення кишечника й товщини підшкірної жирової клітковини дозволяє добре діагностувати дрібні вогнищеві зміни. Особливо важливого значення це набуває для виключення пухлин ПЗ.

ЕРХПГ відображає стан протокової системи ПЗ і біліарної системи. Вона дозволяє оцінити певні ознаки ХП (дилатацію чи звуження просвіту головної протоки, збільшення часу скидання контрастної речовини в ДПК й ін.), виявити додаткові зміни (кісти залози, сполучені з головною панкреатичною протокою, конкременти жовчних проток, стеноз загальної жовчної протоки тощо), обґрунтувати можливість і доцільність проведення ендоскопічної папілосфінктеротомії. Ця методика допомагає оцінити стан біліарних проток, морфологічні зміни яких можуть мати значення у ­розвитку біліарного панкреатиту. Недоліком ЕРХПГ є, безумовно, її інвазивність.

Цього недоліку позбавлена МРХПГ зі стимуляцією секретином, яка також дозволяє ефективно діагностувати протокову систему ПЗ і біліарну систему, але не вимагає ендоскопічного інвазивного введення контрасту в панкреатобіліарну зону. Зазначена ­методика дуже широко застосовується в розвинених країнах. На жаль, поки менш поширена в нашій країні. Ефективною візуа­лізуючою методикою також є МРТ ПЗ.

Інша дуже інформативна методика для діагностики ПЗ, але така, що мало застосовується в Україні, – ​це ендо­скопічна ультрасонографія. Цей метод дозволяє поглиблено діагностувати стан паренхіми і проток ПЗ.

Як уже було сказано вище, дуже важливим є діагностування не тільки стану структури ПЗ, а й її функції. Однак тут є певні труднощі. Золотим стандартом діагностики зовнішньосекреторної недостатності ПЗ є пряме визначення ферментів у дуоденальному вмісті. Хворому вводиться зонд і після стимуляції аспірується панкреатичний сік. Методика є дуже інформативною, проте технічно важко здійсненною. Тому реально вона використовується лише в наукових центрах і рутинною методикою не є. Частковою альтернативою цього методу є отримання панкреатичного соку ендоскопічним шляхом. Цей метод також не є рутинним. Методику визначення коефіці­єнта абсорбції жиру важко реалізувати в реальній клінічній практиці.

У складних діагностичних випадках, а при аутоімунному панкреатиті – ​обов’язково проводиться біопсія ПЗ під контролем ендоскопічної сонографії. Зазвичай йдеться про тонкоголкову біопсію, її інформативність є набагато вищою, ніж рутинних лабораторних та інструментальних методів.

За наявності коморбідного перебігу ХП з ІХС інформативним і безпечним інструментальним методом діаг­ностики ІХС, ХСН вважається ехокардіографія та її різновид – ​стрес-ехокардіографія. Вони дозволяють визначити розмір порожнини ЛШ, діаметр аорти, товщину перегородок і задньої стінки ЛШ, зміни клапанів та отворів міокарда, виявити перікардіальний випіт. Дуже важливо, що цей метод дозволяє виявити локальні порушення скоротливості рубцевих або ішемічних зон міокарда.

Амбулаторний холтерівський моніторинг надає велику допомогу у постановці діагнозу та прогнозуванні перебігу ІХС. Він показаний пацієнтам із наявністю безсимптомних транзитних депресій сегмента ST під час навантажувальних проб (для об’єктивізації клінічного статусу; хворим, що перенесли безбольову форму ІМ; пацієнтам із встановленою безбольовою формою ІХС; для уточнення діагнозу «вазоспастична стенокардія (­стенокардія Принцметала), з метою оцінки результатів лікування та корекції лікування.

У клінічній практиці широко використовується КТ серця, яка проводиться за допомогою двох методів: надшвидкісна КТ і мультиспиральна (багатошарова). Обидва методи дозволяють оцінити ступінь і протяжність коронарної кальцифікації. Чутливість і специфічність методу значно підвищуються у зв’язку з використанням КТ-ангіографії.

Золотим стандартом діагностики ІХС вважається селективна коронарографія. Вона дозволяє отримати інформацію про рентгенологічну анатомію коронарного русла, тип коронарного кровообігу, наявність або відсутність стенозу й оклюзій коронарних артерій, наявність колатералій. Крім того, цей метод дає змогу визначити ризик для життя і вирішити питання стосовно показання або протипоказання до аортокоронарного шунтування чи ангіопластики.

Показання для проведення коронарографії при ІХС за коморбідності з ХП:

  • високий ризик розвитку ускладнень (наприклад, безсимптомний перебіг ІХС);
  • пацієнти, які мають стенокардію або перенесли інфаркт міокарда у віці до 50 років;
  • нестабільна стенокардія, яка не піддається лікуванню;
  • неефективність лікування стенокардії;
  • післяінфарктна стенокардія;
  • виражена лівошлуночкова дисфункція після перенесеного ІМ;
  • неможливість оцінити ризик розвитку ускладнень із застосуванням неінвазивних методів.

Призначення вказаних досліджень, необхідність їх проведення у пацієнтів за коморбідності ХП з ІХС визначають разом гастроентеролог, кардіолог, ендокринолог і хірурги з урахуванням клінічного перебігу ІХС і стану компенсації клініки ХП, екзо- й ендокринної функції ПЗ.

Слід зауважити, що коронарографія є найінформативнішим методом диференційної діагностики ІХС та інших захворювань серця. За даними цього методу можна з високим ступенем імовірності визначити прогноз і ризик для життя, а також 5-річну виживаність, тому що він деталізує, яка коронарна судина або їх комбінація вражається стенозуючим коронаросклерозом, особливо за наявності уражень у проксимальних відділах судин.

Підсумовуючи, можемо відмітити, що коморбідність ХП з ІХС зустрічається часто, це підтверджується даними вітчизняних і зарубіжних дослідників. Вказану коморбідність можна вважати закономірною у зв’язку з наявністю механізму транснозологічності, транссиндромальності, тобто впливу перебігу одного захворювання на механізми прогресування та симптоматику другого. За такої коморбідності виникає необхідність диференційованого підходу до призначення методів і способів діагностики ХП та ІХС, ХСН і обов’язково за рішенням консиліуму спеціалістів.

Література

1.    Христич Т.М. Показники оксидативного, карбонільного стресу, антиоксидантного захисту і дисліпідемії в хворих на хронічний панкреатит залежно від віку / Т.М. Христич // Гастроентерологія: міжвідомчий збірник. – 2012. – ​Вип. 46. – ​С. 202-205.
2.    Орловський В.Ф. Ефективність L-аргініну у комплексному лікуванні загострення хронічного панкреатиту / В.Ф. Орловський, Н.М.  Кириченко // Гастроентерологія. Міжвідомчий збірник. – 2011. – ​Вип. 45. – ​С. 441-447.
3.    Медведев В.В. Клиническая лабораторная диагностика. Иммунный статус организма: монография / В.В. Медведев, Ю.З. Волчек. – ​СПб: Медицина, 2006. – 304 с.
4.    Бабінець Л.С. Порушення екскреторної функції підшлункової залози як фактор формування мінеральної недостатності при хронічному панкреатиті / Л.С. Бабінець // Укр. морфол. альманах. – 2006. – № 2. – ​С. 7-10.
5.    Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия – ​причина или следствие метаболического синдрома? // Рус. мед. ж. – 2001. – ​Т. 9, № 2. – ​С. 88-91.
6.    Циммерман Я.С. Хронический панкреатит / Я.С. Циммерман // Вестник Клуба панкреатологов. – 2009. – № 1. – ​С. 38-41.
7.    Головченко Ю.И. Обзор современных представлений об эндотели­альной дисфункции / Ю.И. Головченко, М.А. Трещинская // Consilium medicum Ukraina. – 2008. – № 11. – ​С. 38-45.
8.    Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца / Ф.Н. Палеев, И.С. Абудеева, О.В. Москалец [и др.] // Кардіологія. – 2009. – № 9. – ​С. 59-65.
9.    Паталах І.І. Система гемостазу та білки гострої фази запалення при тромбогенних патологіях / І.І. Паталах, С.О. Кудінов // Укр. біохім. ж. – 2008. – ​Т. 80, № 1. – ​С. 3-11.
10.    Губергриц Н.Б. Метаболическая панкреатология / Н.Б. Губергриц, А.Н. Казюлин. – ​Донецк: Лебедь. – 2011. – 464 с.

32.    Алельний поліморфізм гена ендотеліальної NO-синтази при серцево-судинних захворюваннях / О.О. Мойбенко, В.Е. Досенко, Я.М. Лутай [та ін.] // Доповіді національної академії наук України. – 2005. – № 12. – ​С. 173-176.

Повний список літератури знаходиться в редакції.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (50), грудень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

Гострі кишкові інфекції: коли слід призначати протимікробний засіб? 17.07.2019 Гастроентерологія Гострі кишкові інфекції: коли слід призначати протимікробний засіб?

Гострі кишкові інфекції (ГКІ) – це група, яка об’єднує великий перелік різних за етіологічним чинником інфекційних захворювань з фекально-оральним механізмом передачі, що характеризуються ураженням шлунково-кишкового тракту (ШКТ), загальною інтоксикацією та зневодненням організму....

17.07.2019 Терапія та сімейна медицина Механизмы статинассоциированных побочных эффектов

Многолетний клинический опыт использования статинов показал, что степень снижения ХС и ХС ЛПНП в значительной мере зависит от конкретного типа применяемого статина и дозы лекарственного средства. В современных рекомендациях постоянно подчеркивается, что частота назначений статинов лицам, имеющим показания к их использованию, далека от идеальной. Поэтому перед назначением статинов и в процессе лечения необходимо оценить возможные риски у каждого конкретного пациента на основании лабораторных тестов....

16.07.2019 Терапія та сімейна медицина Науково-практична конференція з міжнародною участю «Рефлексотерапія в Україні: фундатор та послідовники»

Останній день травня 2019 року був відзначений важливою подією – проведенням науково-практичної конференції з міжнародною участю «Рефлексотерапія в Україні: фундатор та послідовники», присвяченої пам’яті члена-кореспондента Академії медичних наук України, професора Євгенії Леонідівни Мачерет, 90 років від дня народження якої минуло 4 червня....