Что вызывает психоз? Общий обзор протективных факторов и факторов риска

Психотические расстройства, такие как шизофрения, относятся к числу ведущих причин инвалидности в мире [1]. Среднее значение заболеваемости составляет 31,7 на 100 тыс. человеко-лет в Англии [2] и 1,1% у населения США за 12-месячный период наблюдения [3]. Несмотря на многолетние исследования, этиология этих расстройств остается неопределенной [4].

Модель, получившая наибольшую эмпирическую поддержку, предполагает, что этиология психотических расстройств, например шизофрении, включает как прямые генетические и внешние факторы риска, так и их взаимодействие [5, 6]. В действительности, некоторые из факторов риска, которые связывали с психотическими расстройствами, такие как семейный анамнез психических заболеваний, включают как генетический, так и средовой компоненты, и, следовательно, различие между генетическими и внешними факторами риска может быть сомнительным.

По вышеупомянутой причине в этом исследовании мы приняли прагматичный подход и использовали термин «не только генетические факторы» для определения социально-демографических, родственных, перинатальных, более поздних и предшествующих факторов [7-9], которые могут повышать (факторы риска) или снижать (защитные, протективные факторы) вероятность развития психотических расстройств. Клиническая важность исследования этих факторов определяется тремя ­по­­зициями. Во-первых, потенциально их можно использовать для прогнозирования психоза у населения, подверженного риску развития расстройства [10, 11]. Во-вторых, некоторые, хотя и не все, из этих факторов потенциально являются модифицируемыми посредством проведения профилактических мероприятий [4]. В-третьих, они могли бы стать информационным ресурсом для компаний, деятельность которых направлена на повышение уровня осведомленности населения о факторах риска развития психоза и пропаганду психического здоровья.

Опубликованы многочисленные исследования, изуча­ющие связь между потенциальным риском или защитными факторами и психотическими расстройствами. Значимость источников литературы в этой области является оправданной, видимо, из-за социальной необходимости понять и разобраться в причинах данных ­расстройств. Однако на сегодняшний день нет убедительных доказательств по всем этим факторам в отношении как самой связи, так и ее направления (т. е. риска или защиты), поскольку опубликованные данные часто являются противоречивыми.

Кроме того, на часть этих результатов, как было установлено, повлияли некоторые систематические ­ошибки измерения [12, 13]. Это особенно актуально для данной области исследований, поскольку экспериментальная поддержка этиологии (в отношении случайного распределения вышеупомянутых факторов) [13] определенно недостаточна, и большинство доказательств основано только на обсервационных исследованиях. Кроме того, согласно ранее опубликованным данным, не было выявлено четких доказательств в иерархии этих факторов, что делает общую интер­претацию результатов особенно сложной. Фактически до недавнего времени не было никаких строгих критериев оценки, с помощью которых ­можно было бы распределить надежность доказательств иерар­хически, контролируя при этом наличие противо­речий / систематических ошибок измерения.

Эти проблемы возможно решить с помощью общих обзоров, которые оценивают уровень доказательной базы для каждого фактора риска или защитного фактора, предоставляемой посредством систематических обзоров и метаанализов [14], используя строгие критерии ана­лиза стандартного списка возможных ошибок/отклонений. Эти критерии были проверены в различных областях медицины, таких как неврология, онкология, медицина питания, терапия внутренних болезней, психи­атрия, педиатрия, дерматология и нейрохирургия [15-33]. В данном исследовании мы применили подход общего обзора к опубликованным данным о факторах риска или защитных факторах психотических расстройств.

Наш обзор расширяет знания в области этиологии психоза, предлагает первую современную классификацию, основанную на наличии прочной связи между предполагаемым фактором риска или защитным фактором и психотическими расстройствами, при этом ­принимая во внимание существование некоторых систематических ошибок. Использование критериев классификации уровня доказательной базы может помочь в пре­одолении некоторой двусмысленности, с которой сталкиваются врачи и исследователи, встретив противо­речивые данные метаанализов [34] по сложным ­вопросам, и когда пытаются с их помощью принимать решения. Кроме того, мы надеемся, что наш анализ будет способствовать дальнейшим клиническим ис­следова­ниям этиологии психоза, улучшит прояснение прогнозирования риска среди населения, находящегося в ­группе риска, и информировать о будущих превентивных стратегиях/направлениях.

Методы

Протокол исследования был зарегистрирован на PROSPERO 2016: CRD42016054101.

Стратегия поиска и критерии отбора

Был проведен общий обзор (т. е. систематический сбор и оценка большого числа систематических обзоров и мета­анализов, опубликованных по теме исследования) [35]. Для выявления систематических обзоров или метаанализов обсервационных исследований, опубликованных в период с 1965 года по 31 января 2017 года, где изучалась бы связь между рядом факторов и психотическими расстройствами, мы изучили базу данных Web of Knowledge (включая Web of Science и MEDLINE). В стратегии поиска использовались ключевые слова «сис­тематический обзор» или «метаанализ», а также «психоз» или «шизофрения». Затем мы вручную занялись поиском литературы, указанной в найденных статьях.

Сначала эти статьи были изучены с помощью прочтения заголовков и абстрактов. Затем полные тексты потенциально приемлемых статей были тщательно ­изучены двумя исследователями (PFP, VRC) без каких-либо языковых ограничений. Мы отобрали систематические обзоры или метаанализы отдельных обсервационных исследований (случай-контроль, когортные, поперечные и экологические исследования), в которых рассматривалась связь между социально-демографическими, родственными, перинатальными, более поздними или предшествующими факторами и любым ­неорганическим психотическим расстройством, определенным любой редакцией МКБ или DSM, включая контрольную группу сравнения здоровых людей без психотической патологии, предоставляя достаточное количество данных для проведения анализов.

Если данные были неполными, то обращались к ­автору и просили отправить дополнительную информацию. Когда в двух представленных статьях наборы данных совпадали, то для основного анализа сохранялась только статья с самым большим таким набором. Однако если пересечение было минимальным, обе статьи использовались одинаково, считая совпадающие исследования только один раз [36-43]. Кроме того, мы также исключили статьи, в которых не сообщаются количественные данные, а также материалы с результатом, отличным от установленного вначале психотического расстройства, например относящихся к рецидиву, ремиссии или ответной реакции на лечение.

Статьи, в которых изучались чистые генетические маркеры психотических расстройств, были исключены, поскольку их широко изучали в других сферах [44, 45]. Материалы, в которых исследовалась связь между биомаркерами и психотическими расстройствами, не были включены, поскольку необходимо было бы применять другие методологические подходы и анализировать отдельно. Однако некоторые предполагаемые биомаркеры были определены как предвестники заболевания ­(например, пограничный IQ [38, 39], незначительные физические аномалии [46], леворукость [47], дерма­тоглифические аномалии [48] и легкая симптоматика неврологического спектра [49]) или перинатальные факторы (витамин D [50]), и поэтому статьи, подходящие по данной тематике, были включены в исследование.

Те же критерии включения/исключения материала были проверены для каждого отдельного исследования, содержащегося в рассматриваемом метаанализе или сис­тематическом обзоре. Были соблюдены рекомендации по предпочтительным отчетам для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) [51], а также ­рекомендации Meta-analysis of Observational Studies 
in Epidemiology (MOOSE) [52].

Извлечение данных

Извлечение данных осуществлялось независимым способом и как минимум двумя исследователями. Любые появляющиеся разногласия решались на консенсусных встречах, где присутствовали оба автора (VRC, PFP). Информация по факторам извлекалась так, как было описано в соответствующем метаанализе или систематическом обзоре. Мы не комбинировали одинаковые/аналогичные факторы, если их рассматривали и анализировали отдельно с помощью метаанализов/систематических обзоров [53]. Подобным образом, мы не разделяли факторы на подгруппы, если их рассматривали как целое [54]. Если по результатам метаанализа или систематического обзора сообщались как объединенные данные, так и те, которые были поделены на ­под­группы, предпочтительными были объединенные результаты, поскольку выборка у них была больше.

Такой консервативный подход принят для того, ­чтобы свести к минимуму вероятность попадания в ­обзор факторов риска или протективных факторов, которые не были определены соответствующими статьями и которые, возможно, являются слишком гетеро­генными для точной интерпретации. Этот подход также минимизировал риск искусственного увеличения ­раз­мера выборки и, следовательно, смещения иерархической классификации данных. Исключением стали анализы, которые не были основаны на данных ­индивидуального уровня, для которых мы специально создали новые факторы риска [55, 56], это подробно описано в разделе статистического анализа.

В целях описания факторы риска/защиты психотических расстройств были сгруппированы, как было предложено ранее: социально-демографические и родственные факторы, перинатальные факторы, более поздние факторы (т. е. факторы, влияющие на постперинатальный период) и антецеденты/предвестники заболевания [7-9]. В соответствии с предыдущими определениями [7, 8], предвестники заболевания были концептуализированы как преморбидные отклонения в функционировании и этапах развития, которые могут указывать на раннее проявление расстройства или активных ­механизмов модификации риска и процессов, связанных с началом психоза. Факторы риска, напротив, ­указывают на ­пассивное воздействие окружающей среды на развитие психоза. Можно считать, что это различие является условным, поскольку точное время начала и механизмы, связанные с этиологией психотических расстройств, еще предстоит выяснить, но этот вопрос не рассматривается в рамках этого обзора.

Фиксировалось несколько переменных: тип изучаемого фактора, первый автор статьи, год публикации, тип психотического диагноза и тип связи между ­фактором и психотическими расстройствами (предпочтительно без поправок), с соответствующим 95% до­­верительным интервалом (CI), и размером выборки ­(при наличии). Если в исследованиях принимало участие несколько типов контрольных групп, использовались данные здоровых представителей контрольной группы. Если данные были представлены только в графической форме, они были проанализированы и извлечены с использованием WebPlotDigitizer [57]. Методологические качества включенных исследований были проанализированы с помощью утвержденного инструмента AMSTAR (A Measurement Tool to Assessment Systematic Reviews) [58-60].

Статистический анализ

Этот обзор состоит из ряда метаанализов отобранных статей, проведенных отдельно с использованием ряда скриптов (наборов инструкций) в R61. Измерения ­величины эффекта связи каждого фактора и психотическими расстройствами были следующими: коэффициент заболеваемости (IRR), отношение шансов (OR), отношение рисков (RR) и стандартизованная разница средних значений (Hedges) для лонгитудных измерений. В первую очередь использовались измерение ­величины эффекта и ее CI.

Поскольку авторы обычно округляют значения, первым шагом было прекратить это делать, измерив более точную величину и CI, в которых значения (логарифм) нижней и верхней границ были бы симметричны (логарифм) самой величине. Далее разница рассчитывалась по стандартной формуле для CI. Если в двух или более исследованиях содержалась не представленная выборка, размер этой выборки между исследованиями ­делился поровну. Применение этого подхода сводило к мини­муму зависимость, вызванную совместным использованием не представленной выборки, в то же время позволяло оценить неоднородность в представленных наборах данных [62].

Для некоторых факторов требовались специальные корректировки, такие как: а) преобразование значений, отличных от OR, в OR, в факторах, где величина эф­фекта фиксировалась, используя различные виды значений (для получения общего конечного значения), и б) сочетание величины эффекта, например левой и правой ноздри в исследованиях обоняния [63], принимая во внимание корреляции от слабой к умеренной (г=0,3) [64]. В итоге мы использовали функции metainc (IRR), metabin (RR и OR) или metacont (Hedges’g) в «meta» блоке R65, чтобы вычислить метааналитическую величину эффекта и ее значение/показатель р, CI и неоднородность/гетерогенность (суммированы с статистикой I₂ и значением р, связанным со значением Q). Полученные статистические данные также использовались для расчета интервала прогнозирования [66].

Были также приняты некоторые конкретные корректировки по возрасту и полу, где значения IRR измерялись для шизофрении и аффективного психоза отдельно и стратифицировались по возрастным и гендерным ­диапазонам в 5 или 10 лет [2, 67]. Мы комбинировали результаты по шизофрении и аффективным психозам, затем проводили метаанализ для IRR каждого взятого возрастного диапазона в 10 лет (по сравнению с другими возрастами) и IRR мужчин (по сравнению с женщинами как в глобальном масштабе, так и в пределах каждого возрастного диапазона в 10 лет). Поскольку возраст и пол были рассмотрены в качестве основных факторов и были исключены из предыдущих обзоров по психозам [89], а также общих обзоров других нейропсихиатрических состояний [23, 25, 27], результаты этих анализов считались пробными.

Альтернативный анализ также проводился для местности [55] и валового национального дохода на душу населения (ВВП) [56], когда показатели распространенности заболевания были представлены в различных мес­тах. К примеру, частота заболеваемости в каждом месте была (логистически) регрессированная OR широтой или ВВП, имея OR на 10° выше широты или 10 тыс. долларов США в ВВП. Эти результаты также считались пробными, поскольку они больше основаны на экологическом анализе, а не на данных отдельно взятого индивида и были традиционно исключены из предыдущих общих обзоров, рассматривающих факторы риска [23, 25, 27].

Дополнительные анализы включали: а) тест Эггера для оценки эффектов небольшого исследования, которые приводят к возможным систематическим ошибкам в отчете или публикации [68]; б) тест для преувеличенного значения ошибки [69], как описано далее, и в) эквивалент OR. Проверка преувеличенного значения состояла из биномиального теста для сравнения наблюдаемого и ожидаемого числа исследований, дающих статистически значимые результаты. Это ожидаемое число было высчитано как сумма статистической мощности исследований, которая была оценена с использованием стандартных t-тестовых формул для Hedges’g и случайных симуляций/моделей для OR, RR и IRR. В частности, статистическая мощность исследования A оценивалась как частота случаев, когда симулированное исследование с использованием биномиальных или пуассоновских случайных моделей считалось «статистически значимым»; моделируемые исследования имели одинаковое среднее значение и число человеко-случаев или размеры выборки в ка­честве исследования А (с использованием полных размеров выборки в случае распределения/деления выборки) и такого же размера эффект, как и самое крупное исследование в метаанализе.

Воздействие небольших исследований и избыточное/преувеличенное смещение значения утверждалось при односторонних значениях р<0,05, как и в предыдущих исследованиях [27]. Для того чтобы легче сравнивать метаанализы, используя разные критерии исхода, для вышеуказанных показателей были предусмотрены эквиваленты OR. Учитывая низкую частоту заболевания психотическими расстройствами, показатель RR считали эквивалентным OR, после проверки того, что расхождение между значениями OR и RR для одинаковых данных была незначительной. Предполагалось, что IRR эквивалентен RR, и показатель Hedges’g был преобразован в OR с использованием стандартной формулы [70].

Показатели IRR, OR и RR со значениями >1 или показатель Hedges’g >0 указывали на то, что данный фактор был связан с повышенной вероятностью развития психотических расстройств. Значения IRR, OR и RR <1 и значение Hedges’g <0 указывали на то, что этот фактор был связан с пониженной вероятностью развития психотических расстройств, т. е. был протективным/защитным.

Уровни доказательной базы относительно связей ­между предполагаемым риском или защитными факторами и психотическими расстройствами были классифицированы в соответствии с предыдущими обзорами [23, 25, 27]: убедительные (класс I), где число случаев >1000, p<10-6, I₂ <50%, 95% интервал прогнозирования, исключающий нулевые эффекты, малоэффективные исследования и отсутствие преувеличенного смещения/ошибки значения; крайне вероятный (класс II), когда число случаев >1000, p<10-2, крупные исследования со статистически значимым эффектом и критерии I класса отсутствовали; вероятные (класс III), когда число случаев >1000, p<10-3 и критерии I-II класса отсутствовали; слабые (класс IV), когда p<0,05 и критерии I-III класса отсутствовали; незначительные при р>0,05.

Наконец, в контексте только протективных исследований, был проведен анализ чувствительности факторов, классифицированных как класс I-III (как определено в каждом метаанализе/систематическом обзоре или, ­когда класс не был обозначен, как определено каждым исследованием индивидуального плана). Проспективные исследования позволяют рассматривать временный характер связи, тем самым имея дело с проблемой обратной причинно-следственной связи, которая может повлиять, например, на исследования случай-контроль [23, 25, 27].

Результаты

База данных

В целом было исследовано 4023 записи, 302 были подвергнуты скринингу, и только 55 статей соответствовали установленным критериям [2, 36-43, 46-50, 53-56, 63, 71-106] (рис.). Подходящие статьи были опубликованы в период с 1995 года (когда метаанализы в этой области впервые стали доступны) [107] по 2017 год. Во всех ­исследованиях принимали участие здоровые представи­тели контрольной группы, кроме одной, где исследовалось состояние ультравысокого риска [98]. В этом ­последнем исследовании в качестве контрольных лиц рассматривались индивиды, которые нуждаются в помощи, которые подвергаются оценке сверхвысокого ­риска, но не соответствуют релевантным критериям. Состояние психического здоровья этой контрольной группы не было четко определено.

В целом в 55 соответствующих метаанализах или ­систематических обзорах, включая 683 отдельных исследования, сообщалось о 170 предполагаемых факторах ­риска / защитных факторах психотических расстройств. Для таких факторов, как родительский социально-­экономический статус [73], социальная ­депривация по соседству [74], прегестационное и гестационное материнское ожирение [82], неонатальный уровень витамина D [50], загрязняющих веществ ­(бензол, окись углерода, диоксид азота, оксиды азота, тетрахлорэтилен, выхлопные газы) [84] и состояние ­ультравысокого ­риска [98], в итоге исследований не удалось прийти к ­количественному синтезу отдельных/индивидуальных результатов, но получилось представить адекватные данные для проведения метаанализа.

Краткий обзор результатов по связям

Для 48 факторов (28,2%) число изучаемых случаев превышало 1000. По модели случайных эффектов 103 из 170 проанализированных факторов (60,6%) показали достижение статистически значимого результата (р<0,05), но только 39 (22,9%) показал результат, где р<10-6. Результаты по 53 факторам (31,2%) показали высокую гетерогенность (I2>50%), тогда как для 28 (16,5%) 95% интервал прогнозирования не показал нулевого значения. Кроме того, были отмечены доказательства слабого эффекта от малого исследования и превышение/смещение значения для 16 (9,4%) и 17 (10,0%) факторов соответственно.

Классификация уровня доказательности связей между социально-демографическими и родительскими/родственными, перинатальными, последующими или предвещающими факторами и психотическими расстройствами

Среди 170 факторов наиболее убедительная связь была установлена между социально-демографическим фактором (этническая принадлежность к чернокожей расе Карибского бассейна в Англии: OR=4,87; 95% CI: 3,96-6,00) и предвестником заболевания (состояние сверхвысокого риска: OR=9,32; 95% CI: 4,91-17,72) (класс I: >1000 случаев, p<10-6, отсутствие доказательной базы эффекта от небольшого исследования или смещения избыточного значения, 95% интервала прогнозирования, отсутствие нулевого значения и большой гетерогенности).

По шести факторам имелись крайне вероятные доказательства связи (класс II: >1000 случаев, p<10-6, ­наи­большее исследование со статистически значимым эффектом, и критерии класса I не были достигнуты). Были взяты два социально-демографических и родительских/родственных фактора (этническое меньшинство на территории низкой этнической плотности: OR=3,71, а также иммигранты второго поколения: OR=1,68); ни один из перинатальных и последующих факторов не рассматривались; и четыре предвещающих фактора (незначительные физические аномалии: OR=5,30; ангиография: OR=4,41; способность к обо­нятельной идентификации/распознаванию: OR=0,19 и уровень преморбидного IQ: OR=0,47).

Имелись также вероятные доказательства связи (класс III) еще девяти факторов: четыре социально-­демографических и родительских фактора (северо­африканские иммигранты в Европе: OR=2,22; урбанизация: OR=2,19; этническое меньшинство на территории высокой этнической плотности: OR=2,11 и иммигранты первого поколения: OR=2,10); один перинатальный фактор (зимний/весенний сезон рождения в Северном полушарии: OR=1,04); два последующих фактора ­(детская травма: OR=2,87 и наличие Toxoplasma gondii IgG: OR=1,82); и два предвещающих фактора (детская социальная отчужденность: OR=2,91 и леворукость: OR=1,58). Слабая связь с психотическими расстрой­ствами (класс IV) либо ее отсутствие были выявлены для всех других факторов.

Исследовательские данные

Результаты исследовательского анализа связи между возрастными и гендерными группами/слоями (всего 23 группы) показали, что основное воздействие приходится на лиц мужского пола (мужчины и женщины: IRR=1,34; 95% CI: ­1,05-1,71, класс IV). Было также выявлено основное воздействие на лиц 15-35-летнего возраста (25-34-летних vs др.: IRR=1,45; 95% CI: ­1,29-1,63, класс II, 20-29-летние vs. др.: IRR=2,43; 95% CI: ­1,58-3,74, класс IV, 15-24-летние vs др.: IRR=1,46; 95% CI: ­1,14-1,87, класс IV). Возрастной период старше 35 лет оказался защитным фактором (60-69-летние vs др.: IRR=0,26; 95% CI: ­0,14-0,51, класс IV, 55-64-­летние vs др.: IRR=0,30; 95% CI: ­0,17-0,51, класс IV, 50-59-­летние vs др.: IRR=0,50; 95% CI: ­0,27-0,93, класс IV, 40-49-­летние vs др.: IRR=0,54; 95% CI: ­0,35-0,83, класс IV, 35-44-­летние vs др.: IRR=0,80; 95% CI: ­0,70-0,93, класс IV).

Также была выявлена слабая (класс IV) связь между психотическими расстройствами и лицами мужского пола в возрасте 15-40 лет (мужчины vs женщины в возрасте 20-29 лет: IRR=2,19, 95% CI: ­1,69-2,84, мужчины vs женщины в возрасте 15-24 лет: IRR=1,98; 95% CI: ­1,62-2,41, мужчины vs женщины в возрасте 30-39 лет: IRR=1,72; 95% CI: ­1,22-2,41, мужчины vs женщины в возрасте 25-34 лет: IRR=1,60; 95% CI: ­1,26-2,03). Остальные десять групп не связывали с психотическими расстройствами.

С помощью дополнительных исследовательских анализов относительно широты/распространенности (на 10°) [55] и ВВП на душу населения (на 10 тыс. долларов США) [56] удалось обнаружить значительную связь с ORs в 1,22 и 0,80 соответственно. Несмотря на то что эти факторы включают >1000 пациентов и показатель их р<0,001, использование данной классификации доказательности оказалось невозможным.

Классификация уровня доказательности связи между социально-демографическими и родительскими/родственными, перинатальными, более поздними факторами или антецедентами и психотическими расстройствами после анализа чувствительности/сенситивного анализа

Проведение сенситивного анализа для четырех факторов, классифицированных в общем анализе как класс I-III (зимняя/весенняя пора года рождения в Северном ­полушарии, способность к обонятельной идентификации/распознаванию, выраженная ангедония и незначительные физические аномалии), было невозможным, по­с­кольку они не были включены ни в какие проспективные исследования.

В классе факторов I только состояние сверхвысокого риска оставалось на том же уровне доказательности, ­тогда как такой фактор, как этническая принадлежность к афрокарибской чернокожей расе в Англии опускалась до более слабого (класса IV). В равной степени все другие доступные факторы классов II и III также спустились к более слабому (этническое меньшинство на территории с низкой/малой этнической плотностью, северо­африканские иммигранты в Европе, детская травма, ­этническое меньшинство на территории высокой ­этнической плотности, детское социальное отчуждение, первое и второе поколение иммигрантов, Toxoplasma gondii IgG и преморбидный уровень IQ) или незначительному (неправорукость) уровень доказательности, за исключением фактора урбанизации, который остался фактором риска III класса.

Обсуждение

Насколько нам известно, это первый общий обзор факторов риска и защитных факторов психотических расстройств, который включает в себя четкую иерархическую классификацию опубликованной доказательной базы. В целом было включено 55 метаанализов или ­систематических обзоров, в том числе 683 одиночных исследования и 170 социально-демографических, родительских, перинатальных, проявившихся позднее факторов или предвестников психотических расстройств. Убедительная доказательность (класс I) была представлена только для двух факторов, это состояние ультра­высокого риска развития психоза и этническая принадлежность к афрокарибской чернокожей расе в Англии. Однако шесть других факторов были представлены как крайне вероятной (класс II), а еще девять – ​вероятной (класс III) доказательностью. Сенситивный анализ, ­который ограничивал данные проведением проспективных исследований, выявил, что состояние ультравысо- кого риска и урбаничность показали наибольшую доказательность связи (класс I и класс III соответственно) с психотическими расстройствами.

В целом наш общий обзор показывает: несмотря на то что большое количество факторов риска психотических расстройств было рассмотрено в нескольких ­исследованиях, обзорах и метаанализах, число факторов, доказательность которых можно оценить как вероятную, или имеющие более серьезную доказательную базу, гораздо более ограничено. Это согласуется с предыдущими выводами, сделанными после проведения общего обзора, касающегося этиологии других нейропсихиатрических состояний, таких как слабоумие, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз и биполярное расстройство [16-23, 25-27].

Несмотря на то что на протяжении последних двух десяти­летий стало ясно, что состояние ультравысокого риска в значительной степени связано с повышенным риском развития психоза [11, 108, 109], этот результат следует интерпретировать с осторожностью. Во-первых, это состояние является самым близким предвестником психоза по определению, с наступлением расстройства, возникающего в течение нескольких месяцев после ­постановки диагноза о нахождении человека в группе ультра­высокого риска развития заболевания [110]. И действительно, для некоторых людей, находящихся в группе высокого риска, характерна серьезная симптоматика, включая кратковременные психотические эпизоды [111, 112], аффективные симптомы [113] и нарушение функционирования [114]. Во-вторых, состояние сверхвысокого риска по своей природе неоднородно [10, 115], предполагая наличие различных подгрупп [115] и проведение различных диагностических операций [116]. Кроме того, с эпидемиологической точки зрения это состояние ­можно назвать «паразитарным», которое характеризуется накоп­лением ряда факторов риска [117], способных бесконт­рольно его усиливать [118-122].

Статус этнических меньшинств и урбаничность могут быть настоящими факторами риска, которые способствуют развитию психотических расстройств за счет повышения неблагоприятных условий социально-средового плана [123]. Фактически влияние обоих этих факторов на риск развития психотических расстройств может быть объяснено (опосредованно) воздействием окружающей среды на индивидуальном уровне, таким как ­употребление психоактивных веществ, социальная изоляция, социальное расстройство, социальная фрагментация/распад личности и дискриминация [124]. ­Ин­тересно, что многие из этих воздействий, по-видимому, объединены общим фактором социально-стрессового расстройства [125, 126] и были в основном косвенно свя­заны с различными потенциальными последс­твиями нейро­биологической значимости (изменения в гипоталамо-­гипофизарно-надпочечниковой оси [128, 129], воспалительные процессы [130], изменение функционирования мозга [131, 132], уменьшение объема мозга [133] и различного рода нейрохимические дисфункции [126, 134, 135] в развитии психотических расстройств [127]. Однако исследования, непосредственно оценивающие корреляции между этими факторами ­(например, урбаничность) и нейробиологическими изменениями при психотических расстройствах, только начали появляться [133, 136]. Пока не будут определены точные меха­низмы, которые приводят к повышению риска развития психоза, биологическая или психологическая достоверность этих факторов не может быть полностью подтверж­дена. Важно отметить, что для выяснения контекстуальной специфики статуса этнических меньшинств и урбаничности необходимы дальнейшие исследования, поскольку их влияние также может меняться/модулироваться в зависимости от географического положения или преобладающих популяционных факторов, а не от его универсальной/общей ценности.

Несколько других факторов, помимо ультравысокого риска, статуса этнического меньшинства и урбаничности, показали крайне вероятный/вероятный уровень доказательности связи с психотическими расстрой­с­твами, в основном подтверждающих роль перинатальных факторов в этом процессе (зимний/весенний ­пе­риод рождения в Северном полушарии) или факторов, возникающих позднее / предвестников (детская травма и социальное отчуждение в детском возрасте, Toxoplasma gondii IgG, незначительные физические аномалии, выраженная ангедония, слабая способность к обонятельной идентификации, низкий преморбидный уровень IQ и неправорукость), которые также могут иметь место при психозе. В то же время результаты исследований других факторов выявили лишь слабые доказательства их связи с психотическими расстройствами. Считалось, что некоторые из этих факторов, такие как интенсивное употребление каннабиса и осложнения во время родов, будут иметь более серьезную доказательную базу. Однако такие результаты в этих областях могут свидетельствовать о том, что данных по этим вопросам еще недостаточно. Наш общий обзор также выявил лишь несколько предполагаемых защитных факторов, что указывает на то, что подавляющее большинство имеющихся исследований сосредоточено на неблагоприятном или отрицательном воздействии некоторых из факторов. Будущие исследования необходимы для активного поиска не­изученных защитных факторов, которые не сочетаются с факторами риска, такие как особенности индивидуальной, семейной или более широкого окружения, которые повышают вероятность положительного исхода [137].

Это исследование имеет некоторое количество концептуальных последствий. На этиопатологическом уровне наши результаты подтверждают мнение о том, что психотические расстройства могут быть связаны с неудачами в социальной среде человека, в результате чего воздействие окружающей среды во время критических периодов его развития влияет на мозг, нейро­когницию, аффект и социальное восприятие [13, 138].

Становится ясно, что большинство из этих факторов, вероятно, неспецифичны для психоза, а также связаны с другими психическими расстройствами [139]. С позиции трансдиагностики текущее исследование может служить шаблоном для сравнения величины связи этих факторов с другими непсихотическими психическими расстройствами. На уровне риска прогнозирования эти результаты, параллельно с недавними успехами в генетике, могут существенно повысить нашу способность прогнозировать начало психоза у индивидов, находящихся в группе риска.

В вышеописанной области имеется надежная мета­аналитическая доказательная база связи генетических локусов и психотических расстройств, полученная в результате метааналитического геномного исследования (GWAS), проведенного Schizophrenia Working Group Psychiatric Genomics Consortium [44], что в конечном итоге привело к разработке полигенных по­казателей риска для оценки массового генетического ­эффекта/воздействия некоторых локусов [140]. Полигенные оценки риска были использованы для ­прогнозирования статуса исследования типа случай-­контроль во время первого эпизода психоза, объясняя приблизительно 9% отклонений [140]. Небольшая доля объясненных отклонений указывает на то, что использование полигенных показателей риска в клинической практике было бы необоснованным [44] без предварительного объединения их с другими, не чисто генетическими, факторами.

На сегодняшний день совокупность множественных не исключительно генетических факторов в так называемое понятие «полириска» ограничено недостаточным количеством принятых и точных знаний об их ­связи с психотическими расстройствами [139]. С помощью данного обзора мы попытались заполнить эти пробелы в знаниях, предоставив наиболее надежные оценки связи (ORs) нескольких не исключительно генетических (или защитных) факторов риска с психотическими расстройствами. С помощью оценки этих прогностических факторов можно получить некоторые логистические преимущества перед более сложными показателями, основанными на когнитивных, визуальных, центральных или периферийных/внешних критериях. В клинической практике уже использовались простые демографические факторы для разработки индивидуального инструмента оценки риска прогнозирования начала психоза у лиц, находящихся в группе риска [141].

В последнее время генетики выступают за разработку показателей полириска, охватывающих социально-­демографические, родственные, перинатальные, более поздние, предвещающие факторы, а также анализ генетического риска [139, 142]. Такой подход может в итоге выявить новые, клинически полезные прогностические факторы, поскольку даже факторы риска, которые, как мы выявили, были слабо связаны с психотическими нарушениями, могут способствовать прогностической точности модели/образца и, как это было ранее отме­чено, генетических связей [44]. Настоящий обзор является основой для проверки прогностической точности интегрированных показателей полириска в независимых наборах [139].

Наконец, на прагматическом уровне имеющаяся стратификация доказательной базы может использоваться клиницистами, политиками и регулирующими орга­нами для информирования и стратегической направленности на кампании для предотвращения психических расстройств среди молодежи и повышения осведомленности о факторах риска, влияющих на развитие психотических расстройств.

Это исследование имеет также некоторые ограничения. Во-первых, связь не всегда есть причина. Обратная причинность является особой проблемой [13], и, таким образом, установление временного характера связи ­имеет решающее значение. Возможно, что некоторые из более поздних и предвещающих факторов являются фактически характеристиками самих психотических расстройств или вторичными по их проявлению. Чтобы конкретно рассмотреть эти проблемы и эффект/влияние временного показателя, мы провели сенситивный анализ, ограниченный отдельными исследованиями прос­пективных образцов/проектов.

Второе ограничение заключается в том, что данный обзор может способствовать выбору более частых и изученных факторов, поскольку они с большей вероятностью будут включены в метаанализ. Мы не можем исключать возможность того, что некоторые факторы, представляющие интерес, такие как расстройства настроения и тревожные расстройства [143-145], расстройства личности [146], разного рода привязанности [147], употребление алкоголя и психоактивных веществ [148-151], нарушения сна [152], беспризорность [153] или хронические нарушения развития [154], несмотря на наличие достаточного количества данных, не имеют соответствующего метаанализа. Однако сейчас это сделать представляется маловероятным, так как проведение метаанализов сегодня имеет массовый характер, доходит до того, что даже по некоторым вопросам доступны множественные метаанализы [155, 156]. В любом случае для большинства предполагаемых факторов риска или защитных факторов, которые трудны для изучения (или изучаются необычным способом), нынешний уровень доказательности вряд ли будет весомым/ощутимым, принимая во внимание ограниченные данные.

Третье ограничение заключается в том, что подбор здоровых индивидов групп контроля, принимающих участие в каждом метаанализе / систематическом обзоре или, если это даже не было предусмотрено, в каждом отдельном исследовании, может быть не совсем точным. Более того, некоторые из факторов, включенных в этот обзор, могут быть лучше представлены как показатели риска, поскольку они могут быть результатом различных взаимо­действующих факторов риска. Ультравысокий риск [98], этническая принадлежность [76] и статус иммигранта [53, 77] являются классическим примером показателей риска, и их ограничения уже были рассмотрены выше.

Еще с большей осторожностью следует относиться к тому, что категории социально-демографических и родственных, перинатальных, более поздних и предвещающих факторов [7-9] использовались только в описательных целях. Как отмечено в разделе «Методы», эти категории могут в некоторой степени пересекаться. Наконец, необходимо выяснить значимость эпигене­тических факторов риска и характер взаимодействия ­между средовыми и генетическими факторами, относящихся к психотическим расстройствам [157].

В заключение мы обнаружили, что есть несколько факторов, которые связаны с психотическими расстройствами на разных уровнях доказательности. Эти фак­торы являются отправной точкой и могут быть использованы для продвижения этиологических исследований и улучшения прогнозирования развития психоза.

Литература

1.    Global Burden of Disease Study Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for  301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, ­1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015; 386: 743-800.
2.    Kirkbride J.B., Errazuriz A., Croudace T.J. et al. Incidence of schizophrenia and other psychoses in England, 1950-2009: a systematic review and meta-analyses. PLoS One. 2012; 7: e31660.
3.    Cloutier M., Aigbogun M.S., Guerin A. et al. The economic burden of schizophrenia in the United States in 2013. J. Clin. Psychiatry. 2016; 77: 764-71.
4.    Fusar-Poli P., McGorry P.D., Kane J. Improving outcomes of first-episode psychosis: an overview. World Psychiatry. 2017; 16: 251-65.
5.    van Os J., Rutten B.P.F., Poulton R. Gene-environment interactions in schizophrenia: review of epidemiological findings and future directions. Schizophr. Bull. 2008; 34: 1066-82.
6.    Howes O.D., Murray R.M. Schizophrenia: an integrated sociodevelop- mentalcognitive model. Lancet. 2014; 383: 1677-87.
7.    Matheson S.L., Shepherd A.M., Laurens K.R. et al. A systematic metareview grading the evidence for non-genetic risk factors and putative antecedents of schizophrenia. Schizophr. Res. 2011; 133: 133-42.
8.    Laurens K.R., Luo L., Matheson S.L. et al. Common or distinct pathways to psychosis? A systematic review of evidence from prospective studies for developmental risk factors and antecedents of the schizophrenia spectrum disorders and affective psychoses. BMC Psychiatry. 2015; 15: 205.
9.    Dean K.M.R. Environmental risk factors for psychosis. Dialogues Clin. Neurosci. 2005; 7: 69-80.
10.    Fusar-Poli P. The Clinical High-Risk State for Psychosis (CHR-P), Version II. Schizophr. Bull. 2017; 43: 44-7.
11.    Fusar-Poli P., Schultze-Lutter F. Predicting the onset of psychosis in patients at clinical high risk: practical guide to probabilistic prognostic reasoning. Evid. Based Ment. Health. 2016; 19: 10-5.
12.    Ioannidis J.P., Munafo M.R., Fusar-Poli P. et al. Publication and other reporting biases in cognitive sciences: detection, prevalence, and prevention. Trends Cogn. Sci. 2014; 18: 235-41.
13.    van Os J., Kenis G., Rutten B.P.F. The environment and schizophrenia. Nature. 2010; 468: 203-12.
14.    Aromataris E., Fernandez R., Godfrey C.M. et al. Summarizing systematic reviews: methodological development, conduct and reporting of an umbrella review approach. Int. J. Evid. Based Health. 2015; 13: ­132-40.
15.    Dinu M., Pagliai G., Casini A. et al. Mediterranean diet and multiple health outcomes: an umbrella review of meta-analyses of observational studies and randomised trials. Eur. J. Clin. Nutr. (in press).
16.    Bortolato B., Kohler C.A., Evangelou E. et al. Systematic assessment of environmental risk factors for bipolar disorder: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Bipolar. Disord. 2017; 19: 84-96.
17.    Kyrgiou M., Kalliala I., Markozannes G. et al. Adiposity and cancer at major anatomical sites: umbrella review of the literature. BMJ. 2017; 356: j477.
18.    Dragioti E., Karathanos V., Gerdle B. et al. Does psychotherapy work? An umbrella review of meta-analyses of randomized controlled trials. Acta Psychiatr. Scand. 2017; 136: 236-46.
19.    Markozannes G., Tzoulaki I., Karli D. et al. Diet, body size, physical activity and risk of prostate cancer: an umbrella review of the evidence. Eur. J. Cancer. 2016; 69: 61-9.
20.    Belbasis L., Savvidou M.D., Kanu C. et al. Birth weight in relation to health and disease in later life: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. BMC Med. 2016; 14: 147.
21.    Belbasis L., Stefanaki I., Stratigos A.J. et al. Non-genetic risk factors for cutaneous melanoma and keratinocyte skin cancers: an umbrella review of meta-analyses. J. Dermatol. Sci. 2016; 84: 330-9.
22.    Papageorgiou P.N., Deschner J., Papageorgiou S.N. Effectiveness and adverse effects of deep brain stimulation: umbrella review of metaanalyses. J. Neurol. Surg. A Cent. Eur. Neurosurg. 2017; 78: 180-90.
23.    Bellou V., Belbasis L., Tzoulaki I. et al. Systematic evaluation of the associations between environmental risk factors and dementia: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Alzheimers Dement. 2017; 13: 406-18.
24.    Carvalho A.F., Kohler C.A., Fernandes B.S. et al. Bias in emerging biomarkers for bipolar disorder. Psychol. Med. 2016; 46: 2287-97.
25.    Bellou V., Belbasis L., Tzoulaki I. et al. Environmental risk factors and Parkinson’s disease: an umbrella review of meta-analyses. Parkinsonism Relat. Disord. 2016; 23: 1-9.
26.    Belbasis L., Bellou V., Evangelou E. Environmental risk factors and amyotrophic lateral sclerosis: an umbrella review and critical assessment of current evidence from systematic reviews and metaanalyses of observational studies. Neuroepidemiology. 2016; 46: 96-105.
27.    Belbasis L., Bellou V., Evangelou E. et al. Environmental risk factors and multiple sclerosis: an umbrella review of systematic reviews and metaanalyses. Lancet Neurol. 2015; 14: 263-73.
28.    Tsilidis K.K., Kasimis J.C., Lopez D.S. et al. Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analyses of observational studies. BMJ. 2015; 350: g7607.
29.    Theodoratou E., Tzoulaki I., Zgaga L. et al. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and metaanalyses of observational studies and randomised trials. BMJ. 2014; 348: g2035.
30.    Tonelli A.R., Zein J., Adams J. et al. Effects of interventions on survival in acute respiratory distress syndrome: an umbrella review of 159 published randomized trials and 29 meta-analyses. Intensive Care Med. 2014; 40: 769-87.
31.    Ioannidis J.P., Zhou Y., Chang C.Q. et al. Potential increased risk of cancer from commonly used medications: an umbrella review of ­meta-analyses. Ann. Oncol. 2014; 25: 16-23.
32.    Doufas A.G., Panagiotou O.A., Ioannidis J.P. Concordance of sleep and pain outcomes of diverse interventions: an umbrella review. PLoS One. 2012; 7: e40891.
33.    Contopoulos-Ioannidis D.G., Ioannidis J.P. Claims for improved survival from systemic corticosteroids in diverse conditions: an umbrella review. Eur. J. Clin. Invest. 2012; 42: 233-44.
34.    Fleischhacker W.W. A meta view on meta-analyses. JAMA Psychiatry. 2017; 74: 684-5.
35.    Ioannidis J.P.A. Integration of evidence from multiple meta-analyses: a primer on umbrella reviews, treatment networks and multiple treatments meta-analyses. CMAJ. 2009; 181: 488-93.
36.    Geddes J.R., Verdoux H., Takei N. et al. Schizophrenia and complications of pregnancy and labor: an indiv idual patient data meta-analysis. Schizophr. Bull. 1999; 25: 413-23.
37.    Cannon M., Jones P.B., Murray R.M. Obstetric complications and schizophrenia: historical and meta-analytic review. Am. J. Psychiatry. 2002; 159: 1080-92.
38.    Woodberry K.A., Giuliano A.J., Seidman L.J. Premorbid IQ in schizophrenia: a meta-analytic review. Am. J. Psychiatry. 2008; 165: 579-87.
39.    Khandaker G.M., Barnett J.H., White I.R. et al. A quantitative ­meta-analysis of population-based studies of premorbid intelligence and schizophrenia. Schizophr. Res. 2011; 132: 220-7.
40.    Cai L., Wan C.L., He L. et al. Gestational influenza increases the risk of psychosis in adults. Med. Chem. 2015; 11: 676-82.
41.    Selten J.-P., Termorshuizen F. The serological evidence for maternal influenza as risk factor for psychosis in offspring is insufficient: critical review and meta-analysis. Schizophr. Res. 2017; 183: 2-9.
42.    Tarbox S.I., Pogue-Geile M.F. Development of social functioning in preschizophrenia children and adolescents: a system atic review. Psychol. Bull. 2008; 134: 561-83.
43.    Matheson S.L., Vijayan H., Dickson H. et al. Systematic meta-analysis of childhood social withdrawal in schizophrenia, and comparison with data from at-risk children aged 9-14 years. J. Psychiatr. Res. 2013; 47: 1061-8.
44.    Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature. 2014; 511: 421-7.
45.    O’Dushlaine C., Rossin L., Lee P.H. et al. Psychiatric genome-wide association study analyses implicate neuronal, immune and histone pathways. Nat. Neurosci. 2015; 18: 199-209.
46.    Xu T., Chan R.C.K., Compton M.T. Minor physical anomalies in patients with schizophrenia, unaffected first-degree relatives, and healthy controls: a meta-analysis. PLoS One. 2011; 6: e24129.
47.    Hirnstein M., Hugdahl K. Excess of non-right-handedness in schizophrenia: meta-analysis of gender effects and potential biases in handedness assessment. Br. J. Psychiatry. 2014; 205: 260-7.
48.    Golembo-Smith S., Walder D.J., Daly M.P. et al. The presentation of ­der- mato­glyphic abnormalities in schizophrenia: a meta-analytic review. Schizophr. Res. 2012; 142: 1-11.
49.    Neelam K., Garg D., Marshall M. A systematic review and meta-analysis of neurological soft signs in relatives of people with schizophrenia. BMC Psychiatry. 2011; 11: 139.
50.    Christesen H.T., Elvander C., Lamont R.F. et al. The impact of vitamin D in pregnancy on extraskeletal health in children: a systematic review. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2012; 91: 1368-80.
51.    Moher D., Liberati A., Tetzlaff J. et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. J. Clin. Epidemiol. 2009; 62: 1006-12.
52.    Stroup D.F., Berlin J.A., Morton S.C. et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology – ​a proposal for reporting. JAMA. 2000; 283: ­2008-12.
53.    Bourque F., van der Ven E., Malla A. A meta-analysis of the risk for psychotic disorders among first- and second-generation immigrants. Psychol. Med. 2011; 41: 897-910.
54.    Varese F., Smeets F., Drukker M. et al. Childhood adversities increase the risk of psychosis: a meta-analysis of patient-control, prospective- and cross-sectional cohort studies. Schizophr. Bull. 2012; 38: 661-71.
55.    Kinney D.K., Teixeira P., Hsu D. et al. Relation of schizophrenia prevalence to latitude, climate, fish consumption, infant mortality, and skin color: a role for prenatal vitamin D deficiency and infections? Schizophr. Bull. 2009; 35: 582-95.
56.    Saha S., Chant D., Welham J. et al. A systematic review of the prevalence of schizophrenia. PLoS Med. 2005; 2: 413-33.
57.    Rohatgi A. WebPlotDigitizer 3.10. arohatgi.info/WebPlotDigitizer/
58.    Shea B.J., Grimshaw J.M., Wells G.A. et al. Developm ent of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med. Res. Methodol. 2007; 7: 10.
59.    Shea B.J., Bouter L.M., Peterson J. et al. External validation of a measurement tool to assess systematic reviews (AMSTAR). PLoS One. 2007; 2: e1350.
60.    Pieper D., Mathes T., Eikermann M. Can AMSTAR also be applied to systematic reviews of non-randomized studies? BMC Res. Notes. 2014; 7: 609.
61.    R Development Core Team. R: a language and environment for statistical computing. Vienna: R Foundation for Statistical Computing, 2011.
62.    Higgins J.P.T., Green S. (eds). Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0. The Cochrane Collaboration, 2011.
63.    Moberg P., Kamath V., Marchetto D. et al. Meta-analysis of olfactory function in schizophrenia, first-degree family members, and youths ­at- risk for psychosis. Schizophr. Bull. 2014; 40: 50-9.
64.    Rubia K., Alegria A.A., Cubillo A.I. et al. Effects of stimulants on brain function in attention-deficit/hyper activity disorder: a systematic review and meta-analysis. Biol. Psychiatry. 2014; 76: 616-28.
65.    Schwarzer G. Meta: an R package for meta-analysis. R News. 2007; 7: 40-5.
66.    Higgins J.P.T., Thompson S.G., Spiegelhalter D.J. A re-evaluation of random-effects meta-analysis. J. R Stat. Soc. A Stat. 2009; 172: 137-59.
67.    Jackson D., Kirkbri de J., Croudace T. et al. Meta-analytic approaches to determine gender differences in the age-incidence characteristics of schizophrenia and related psychoses. Int. J. Methods Psychiatr. Res. 2013; 22: 36-45.
68.    Egger M., Smith G.D., Schneider M. et al. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ. 1997; 315: 629-34.
69.    Ioannidis J.P.A., Trikalinos T.A. An exploratory test for an excess of significant findings. Clin. Trials. 2007; 4: 245-53.
70.    Chinn S. A simple method for converting an odds ratio to effect size for use in meta-analysis. Stat. Med. 2000; 19: 3127-31.

Полный список литературы, включающий 157 пунктов, находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

World Psychiatry. 2018; 17: 49-66.

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (46) листопад 2018 р.