Оптимізація лікування пневмонії: сучасні погляди на призначення антибіотиків

Продовження. Початок у № 24, 2018 р.

Незважаючи на великий арсенал антибактеріальних препаратів, частота малоефективної терапії пневмонії залишається високою – ​30-62% для госпітальної пневмонії (ГП) та 2,4-31% для негоспітальної пневмонії (НГП) (Iannella H., Luna C., 2012; Garcia-Vidal C., Carratala J., 2009).

Найчастіше неефективність лікування пневмонії зумовлена нечутливістю збудника до емпіричної терапії, а також появою мультирезистентних бактерій, стійких до багатьох чи практично всіх антибактеріальних препаратів (Vincent J. et al., 2009). Насамперед це стосується групи ESKAPE, яка включає Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa та видів Enterobacter, що викликають понад 80% усіх випадків ГП (Jones R., 2010).

Важливо брати до уваги, що застосування антибіотиків, не призначених для лікування пневмонії, не дозволяє досягнути необхідної концентрації у легеневій тканині, а відтак зумовлює низьку ефективність та високий ризик виникнення резистентності. Треба також зважати на індивідуальні особливості дозування, наприклад, при тяжкому перебігу пневмонії, супутньому ожирінні, збільшенні ниркового кліренсу, гемодіалізі чи екстракорпоральній мембранній оксигенації (Motos А. et al., 2018). Оптимального результату від лікування можна очікувати лише за умов дотримання таких рекомендацій: правильний вибір одного або більше анти­біотиків, ефективне дозування з огляду на індивідуальні особливості пацієнта, фармакокінетику (ФК) та фармакодинаміку (ФД) препаратів, адекватні шляхи введення та тривалість терапії (Nicolau D. et al., 2016). Крім того, такий підхід зменшує імовірність проявів токсичної та побічної дії препаратів та мінімізує ризик виникнення мікробної резистентності (Craig W., 2001).

Персоналізація лікування бактеріальної пневмонії

Вибір антибіотика в основному визначається сприйнятливістю збудника. При персоналізації лікування пневмонії треба зважати на можливі побічні реакції. У пацієнтів з імунодефіцитними станами необхідно віддавати перевагу бактерицидним препаратам. Бактеріо­статичні препарати, які інгібують синтез білка, можуть покращити здатність до відновлення, наприклад, при поствірусній пневмонії (Karlstrom A. et al., 2011). Бактеріостатичні препарати доцільно призначати і при пневмококовій пневмонії, тому що в цьому випадку можна уникнути утворення пневмолізину – ​прозапального токсину з численними шкідливими ефектами, насамперед міокардіотоксичністю (Brown L. et al., 2017).

Дозування антибіотика

В останні роки поставлені під сумнів деякі основні положення загальноприйнятих протоколів дозування (Kupferschmidt K., 2016; Pena-Miller R. et al., 2013). Наприклад, введення антибіотиків у максимально допустимих дозах ґрунтується на думці, що низькі дози викликають резистентність, тоді як високі вбивають мікроорганізми до її розвитку (Roberts J. et al., 2008). Проте коли мультирезистентні збудники присутні на початку інфікування, під впливом антибіотиків гинуть лише корисні бактерії, а резистентні активно розмножуються; це явище називається «конкурентний реліз» (Day T., Read A., 2016).

Тому високі дози антибіотиків показані при тяжкому перебігу пневмонії та порушеннях імунітету, тоді як пацієнтам з надійним фізіологічним резервом (відсутність імунодепресії та супутніх серцево-легеневих захворювань) та легким перебігом – ​мінімально ефективні дози. Важливо також не допустити призначення занадто малих доз, що можливо при гіперметаболізмі препаратів, про що йтиметься далі.

Тривалість терапії

Тривалість терапії – ​це найважливіший момент індивідуального підходу. За останні роки амбулаторні курси антибіотиків скоротилися до 5 днів. Проводяться дослідження для виявлення біомаркерів, які дозволили б визначати ще більш ранню відміну антибактеріальних препаратів. Для прикладу, припинення терапії, коли рівень прокальцитоніну в сироватці крові ­хворого на пневмонію зменшувався до 20% від його пікової концентрації, дозволило суттєво зменшити кількість днів застосування антибіотика (Schuetz P. et al., 2018). Вивчення ефективності екстремально коротких курсів показало, що навіть одноденне застосування може мати значимий клінічний ефект, наприклад доза цефтріаксону, призначена перед курсом лінезоліду, істотно збільшувала частоту випадків одужання (Pertel P. et al., 2008). Продемонстровано також, що короткі курси не лише зменшують ризик побічних ефектів, а й виникнення резистентності (Baker C. et al., 2018).

Тривалість терапії визначається патогенним навантаженням, опірністю організму пацієнта та бактерицидною ефективністю препарату. Замість апріорного прогнозування цих факторів краще використовувати тераностичну стратегію, що ґрунтується на індикаторах мікробної персистенції (сироватковий прокальцитонін) або мікробних маркерах, таких як галактоманан і β-глюкан при аспергільозі (Neofytos D. et al., 2015).

Оптимізація лікування, пов’язана з особливостями ФК і ФД

ФК досліджує часові особливості досягнення концентрації лікарських препаратів у різних тканинах після їхнього введення. Між введеною дозою та наступною концентрацією в плазмі є математичний зв'язок, який можна встановити. Часовий профіль концентрації впливає на результат лікування.

У ФК моделях накопичення препарату у тканинах зображують в окремих відсіках, наприклад, центральний відсік – ​плазма, периферійний відсік – ​тканини (жирова, легенева). Концентраційно-часовий профіль препарату визначається процесами всмоктування, розподілу, метаболізму та екскреції. Абсорбція являє собою швидкість, з якою препарат переноситься у центральний відсік, наприклад, у кров із шлунково-кишкового тракту після перорального введення. Розподіл – ​передача між відсіками, що іноді здійснюється в обох напрямках. Метаболізм відображає хімічні перетворення лікарських засобів в організмі, а елімінація – ​виведення з організму.

Фізико-хімічні властивості лікарських засобів (водорозчинність та гідрофільність) також суттєво впливають на ФК. Гідрофільні антибіотики переважно концентруються у внутрішньосудинних та позасудинних рідинах організму, тоді як ліпофільні – ​у ліпідних тканинах та всередині клітин (Pea F., Furlanut M., 2001).

Наступним чинником, що впливає на ФК, є ступінь зв’язування з білками плазми крові. Зв’язаний з ­білком препарат не виходить за межі центрального відсіку та не взаємодіє з молекулярною мішенню. Отже, на ­мік­ро­організми активно впливає лише незв’язана частина антибіотика (Roberts J. et al., 2013). Кислі та нейтральні сполуки переважно зв’язуються з альбумінами, лужні – ​з α‑1-глікопротеїном. Тому порушення білкового складу крові, наприклад, гіпоальбумінемія, що часто розвивається у критично хворих пацієнтів, може збільшити частку вільного препарату (Motos А. et al., 2018).

Метаболізм та елімінація засобу визначають його кліренс – ​об’єм плазми, очищеної від препарату за одиницю часу. Кліренс може забезпечуватися одним органом – ​нирками або печінкою, хоча є препарати, що елімінуються кількома шляхами. Об’єм розподілу (VD) – ​параметр, що описує теоретичний об’єм, до якого додано засіб. Для прикладу, якщо внутрішньовенне струминне введення 100 мг розчину дає концентрацію 0,005 мг/мл, VD становить 20 л. Розподіл далеко за межі центрального відсіку супроводжується зниженням концентрації в плазмі крові, що дає вищі показники VD.

ФД оцінює впливи препаратів на мішені та організм. Безумовно, успіх терапії залежить від вірулентності збудника, місця інфікування та імунної відповіді (Beceiro A. et al., 2013). Однак переважно він визначається сприйнятливістю бактерій, концентрацією препарату та часом її підтримання в місці дії, тобто залежить від мінімальної інгібуючої концентрації (MIК).

Оптимізація ФД передбачає такі кроки: визначення індексу (драйвера), який прогнозує пригнічення чи ерадикацію бактерій; порогового рівня для бажаного ефекту; коригування дози через максимізацію порогового рівня.

Усі антибіотики поділяються на 3 категорії: залежні від концентрації, залежні від часу, комбіновані (Craig W., 1998; Drusano G., 2004). Залежні від концентрації засоби більш ефективні при вищих концентраціях, які потрібно вводити у високих дозах з тривалими інтервалами. Антибіотики, що мають часову залежність, треба вводити у концентрації, яка дещо вища за МІК збудника. Значне перевищення МІК не має додаткової користі; найкраще препарати вводити шляхом тривалої інфузії або частим повторенням малих доз. Для комбінованих антибіотиків оптимізація підходу полягає лише в досягненні цільового впливу або площі під кривою (ППК) концентрація-час.

Окрім МІК, для кожної з груп можна виділити додаткові драйвери, які визначатимуть ефективність терапії (табл.). У кожному випадку береться до уваги тільки вільний препарат, оскільки антибіотик, зв’язаний з білком, не має антибактеріального ефекту. У випадку пневмонії найважливішою є локальна концентрація вільного антибіотика, наприклад, у рідині епітеліальної висилки легень (РЕВЛ), яка може суттєво відрізнятися від концентрації препарату в плазмі крові.

Ще одним ФД драйвером є постантибіотичний ефект (ПАЕ). Це затримка нормального росту бактерій після застосування антибіотиків, навіть після того, як ліки повністю виведено з тканини-мішені. Найбільш тривалий ПАЕ мають аміноглікозиди, що обумовлено їхнім механізмом дії – ​порушення синтезу бактеріальних білків через незворотне зв’язування рибосом (Isaksson B. et al., 1988). β-лактамні антибіотики, за винятком ­карбапенемів, не мають подовженого ПАЕ щодо грамнегативних збудників, але тривало діють на грампозитивні бактерії (Craig W., 1984).

Оптимізація лікування тяжкої пневмонії

Вважається, що незв’язаний препарат вільно проникає з капілярів в інтерстиціальний простір, тому його концентрація в плазмі еквівалентна концентрації в місці інфекції. Але легенева система має певні особливості розподілу ліків. У легенях є різні додаткові відсіки, де розподіляється препарат, – ​альвеолярний епітелій, ендотелій, інтерстиціальйний простір та альвеолярні макрофаги. Тому на проникнення та швидкість досягнення інфікованої тканини може впливати багато факторів.

По-перше, тільки вільна фракція препарату може проникати крізь гемато-альвеолярний бар’єр та досягати місця ураження. Проникнення в легені визначається швидкістю дифузії, на яку впливають ліпофільність, полярність та дифузна здатність молекул, описана законами Фіка. Ліпофільні молекули з низькою молекулярною масою, наприклад, лінезолід, проникають краще, ніж гідрофільні сполуки, як-от ванкоміцин (Honeybourne D. et al., 2003; Lamer C. et al., 1993). Певну роль відіграють і характеристики макроорганізму, насамперед рівень рН та ступінь запалення у місці інфекції (Muller M. et al., 2004).

Тому концентрація в плазмі відрізняється від локальної концентрації, а іноді різняться навіть локальні концентрації у здорових та хворих на пневмонію людей, наприклад, піперациліну в РЕВЛ (Felton T. et al., 2018).

У макролідів, оксазолідинів та фторхінолонів є прямий лінійний зв’язок між рівнями у легеневій тканині та плазмі, тому концентрації зазначених антибіотиків у РЕВЛ переважно вищі, ніж у плазмі. Концентрації β-лактамів, глікопептидів та аміноглікозидів у РЕВЛ здебільшого нижчі, ніж у плазмі. У карбапенемів ці концентрації постійно змінюються, що називається системним гістерезисом (Rodvold K. et al., 2011).

У пацієнтів з пневмонією, насамперед критично хворих, може суттєво змінюватися ФК препаратів, особ­ливо кліренс та VD гідрофільних засобів. Вони погано проникають у тканини, тому здебільшого виводяться нирками. При дуже тяжкому перебігу позаклітинний VD збільшується у кілька разів, що суттєво зменшує проникнення препаратів у тканини (Georges B. et al., 2009; Goncalves-Pereira J., Povoa P., 2011). Основними ознаками сепсису є вазодилатація та підвищена проникність судин (van der Poll T., 2001). Як наслідок, рідка частина крові виходить за межі судин, що призводить до набряку та гіпотензії (Hosein S. et al., 2011). Для підвищення системного тиску вводяться великі обсяги рідини. Такі фактори збільшують VD та знижують концентрації антибіотиків у місці інфікування. Цьому також сприяють екстракорпоральні ланцюги, наприклад, потреба у механічній вентиляції легень (МВЛ) (Roberts J., Lipman J., 2009).

Майже 50% критично хворих мають гіпоальбумінемію (Investigators S. et al., 2006). За таких умов тривалість впливу ліків, що зв’язуються з альбуміном, буде підвищуватися (Ulldemolins M. et al., 2011). Гіпоальбумінемія також впливає на нирковий кліренс, тому що зв’язаний з альбуміном препарат не фільтрується нормальним клубочком, відповідно вища незв’язана фракція більше елімінується з крові. Встановлено, що у критично хворих пацієнтів з гіпоальбумінемією підвищення VD та ниркового кліренсу суттєво знижують залежність вT> MIК, що зумовлює неефективність пов’язаних з часом антибіотиків, особливо тих, які мають високий ступінь зв’язування, – ​ертапенем і цефтріаксон (Udy A. et al., 2012).

Посилення ниркового кліренсу спостерігається у критично тяжких хворих з підвищеним серцевим викидом та на ранній стадії септичного шоку, що збільшує швидкість клубочкової фільтрації до 130 мл/хв та прискорює елімінацію гідрофільних сполук. З іншого боку, це може викликати неефективність часо-залежних антибіотиків, насамперед β-лактамів, які діють лише за умови підтримки їхніх адекватних концентрацій в плазмі (Udy A. et al., 2012).

Таким чином, у пацієнтів, що вимагають лікування в умовах інтенсивної терапії (ІТ), можливе і зменшення кліренсу, зумовлене печінковою недостатністю та гост­рим пошкодженням нирок чи діалізною стадією ниркової недостатності. Ураження печінки викликає акумуляцію антибіотиків, що нею метаболізуються. Це також часто поєднується з гіпоальбумінемією (Blot S. et al., 2014). Найбільш безпечними є антибіотики з подвійним шляхом елімінації (фторхінолони), але у критично хворих пацієнтів збільшується імовірність ураження обох елімінуючих органів.

Крім того, при тяжкому перебігу пневмонії є високий ризик мультирезистентного збудника, що асоціюється з найбільшою смертностю та частотою ускладнень (Parker C. et al., 2008). Ці мікроби мають вищі значення МІК, однак результати клінічних досліджень вказують на високу частоту призначення неадекватно низьких доз антибіотиків (Blot S. et al., 2014). Отже, особливості легенів та широкий спектр патофізіологічних змін у критично хворих пацієнтів знижують ефективність досягнення цільових показників та результатів лікування.

Локальне введення антибіотиків

Застосування аерозольних форм антибіотиків забезпечує терапевтично ефективну концентрацію безпосередньо у дихальній системі, що дозволяє швидко досягнути ерадикації, уникнути обмежень системного введення, зменшити ризик резистентності та багатьох проявів побічної дії (Palmer L., 2011; Bassetti M. et al., 2016).

Сучасні небулайзери дозволяють підвищити осідання в легенях аерозольної дози антибіотиків на 60% на відміну від застарілих моделей небулайзерів (Ferrari F. et al., 2009; Lu Q. et al., 2010). Кінцева ефективність доставки діючих речовин визначається типом небулайзера, діаметром аерозольних часточок та турбулентністю потоку вдиху (Dolovich M., 2000). У дослідженні, проведеному на тваринах з вентилятор-асоційованою пневмонією, порівнювали осадження у легенях еквівалентних доз цефтазидиму, який вводили внутрішньовенно або ­ульт­ра­звуковим розпилювачем (10±3 проти 129±108 мг/г тканини відповідно, p<0,001) (Tonnellier M. et al., 2005). У багатьох дослідженнях аерозольні антибіотики, особ­ливо аміноглікозиди, продемонстрували хороші результати щодо термінів ерадикації, доставки препарату та зменшення ризику резистентності (Luyt C. et al., 2009; Lu Q. et al., 2010; Lu Q. et al., 2011; Niederman M. et al., 2012; Palmer L., Smaldone G., 2014).

Проте у двох останніх клінічних дослідженнях (IASIS та INHALE) ефективність аерозольних препаратів не підтверджена. У дослідженні ІІІ фази IASIS порівнювали внутрішньовенне введення меропенему з комбінацією 300 мг амікацину та 120 мг фосфоміцину кожні 12 годин через небулайзер у пацієнтів з грамнегативними бактеріальними ГП. Попередні дані показали високі концентрації антибіотиків у аспіраті з трахеї (19,280±13,307 мг×год/л амікацину та 10410±7394 мг×год/л фосфоміцину) (Montgomery A. et al., 2014). Незважаючи на зменшення виявлення позитивних культур трахеї, дослідження не показало істотної різниці у первинному клінічному результаті – ​зміни у клінічній шкалі легеневої інфекції упродовж 10-денного періоду лікування проти початкового рівня, а також у вторинних результатах, які включали вилікування, термін застосування МВЛ і перебування в ІТ, смертність (Kollef M. et al., 2017).

Такі результати спостерігались у дослідженні INHALE, у якому 725 пацієнтів з грамнегативним ГП були рандомізовані для отримання стандартної внутрішньовенної терапії разом з 400 мг аерозолю амікацину кожні 12 годин або аерозолю плацебо. Додавання аерозолю амікацину не мало додаткових переваг порівняно з монотерапією як щодо 30-денного виживання, так і щодо клінічної відповіді чи тривалості МВЛ (Motos А. et al., 2018).

Дослідження доставки аерозолю амікацину у тварин свідчить про те, що на ступінь проникнення в легеневу тканину впливає тяжкість та поширеність інфекційного ураження. Встановлено, що концентрація амікацину була значно нижчою у паренхімі легень, яка погано вентилюється (197±165 мг/г проти 40±62 мг/г). Тому вимірювання концентрації антибіотиків у аспіратах трахеї може не відповідати концентрації ліків у легеневій паренхімі. Для з’ясування реальної концентрації препаратів в ураженій ділянці необхідно проводити додаткові дослідження in vivo. Для призначення вищих концентрацій антибіотиків для поліпшення доставки в інфіковану паренхіму треба враховувати ризик пошкодження тканин, який поки що не вивчений (Elman M. et al., 2002).

Комбінована терапія та синергія

Емпіричне поєднання ≥2 антибіотиків – ​це стандартний підхід лікування пневмонії, що має розширити початковий спектр активності проти можливих патогенів. Після ідентифікації збудника та вивчення його чутливості у переважній кількості пацієнтів лікування потрібно звузити до відповідної монотерапії. Але комбінації антибіотиків можна також використовувати як цільову терапію, що базується на принципі синергії, де загальний ефект комбінації антибіотиків перевищує суму кожного з препаратів для монотерапії. Цей ефект збільшує швидкість бактерицидної дії і може бути продуктивним у боротьбі з резистентністю, особливо у випадку тяжких інфекцій, як-от P. aeruginosa (Drusano G. et al., 2015). Синергія зазвичай спостерігається при поєднанні препаратів з комплементарними механізмами дії, наприклад, поєднання β-лактаму з аміноглікозидом проти грамнегативних бактерій: перший послаблює шар пептидоглікану, що дозволяє аміноглікозиду досягати рибосом у вищій концентрації. Сучасні приклади синергії in vitro проти P. aeruginosa включають комбінації цефтолозан / тазобактам з фосфоміцином, колістином або амікацином (Monogue M. et al., 2017; Rico Caballero V. et al., 2018).

Незважаючи на теоретичні переваги цілеспрямованої комбінованої терапії, наразі цей підхід не підтримується в основної групи пацієнтів, окрім хворих з високим ризиком смертності, або проти збудників, нечутливих до більшості препаратів (Torres A. et al., 2017). Для вимірювання синергії використовуються численні методики in vitro, котрі мають певні обмеження – ​неузгодженість різних методів, трудомісткість зі значною витратою часу, що робить їх непридатними для практичного клінічного застосування, неможливість оцінки механізмів молекулярної взаємодії (Odds F., 2003; Jenkins S., Schuetz A., 2012; Pankey G. et al., 2013).

Окрім методологічних обмежень досліджень in vitro, є брак доказів, що зв’язують ці результати з клінічними наслідками, що демонструє невідповідність між позитивними результатами in vitro та негативними результатами in vivo (Monogue M. et al., 2017). На сьогодні медичні дослідження використовують тваринні моделі та клінічні дані для співставлення з результатами in vitro (Stainton S. et al., 2017; Monogue M. et al., 2017).

Терапевтичне моніторування препаратів

Традиційно терапевтичне моніторування препаратів (ТМП) застосовують у клінічній практиці для регулювання доз аміноглікозидів та глікопептидів через високий ризик токсичності (Wallace A. et al., 2002; Touw D. et al., 2005). Це особливо важливо при лікуванні пнев­монії, оскільки обидва класи мають відносно слабке проникнення в легені (Panidis D. et al., 2005).

Для аміноглікозидів, ефективність яких залежать від концентрації, ТМП дозволяє підтримувати високі дози, але у пацієнтів зі зниженою функцією нирок інтервал між введеннями повинен бути подовженим. ТМП аміно­глікозидів полегшується використанням номограми Хартфорда, що дозволяє регулювати інтервал дозування на основі одноразового визначення концентрації препарату в сироватці крові. Такий метод ТМП дозволив зменшити частоту нефротоксичності від 3-5 до 1,2% при збереженні аналогічної швидкості клінічної відповіді (Nicolau D. et al., 1995). TMП також рекомендується при застосуванні ванкоміцину (Rybak M. et al., 2009).

Отже, сучасні дослідження ФК/ФД продемонстрували високу індивідуальну варіабельність ФК багатьох препаратів у хворих на пневмонію, що робить TMП можливим варіантом персоналізованого підходу до лікування (Xiao A. et al., 2017; Lodise T. et al., 2008). Наприклад, у проспективному дослідженні, що включало 89 пацієнтів з ГП та 47 осіб з НГП, було встановлено, що 74,2% критично хворих потребують корекції дози β-лактаму після першого вимірювання. У групі ГП 60% пацієнтів потребували збільшення дози, а 25% – ​зменшення, тоді як у групі НГП – ​32 та 23% відповідно. Невідповідність між групами пояснювалася різницею в супутніх захворюваннях (Roberts J. et al., 2010). Особливо важливо проводити ТМП у хворих, що перебувають на діалізі або лікуються в ІТ (Wong G. et al., 2014; Economou C. et al., 2017).

Підготувала Ольга Королюк

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (446), січень 2019 р.