Ведення пацієнтів із хронічним кашлем: виклики та рішення

Згідно з визначенням хронічний кашель (ХК) – це кашель, що триває довше 8 тиж [1, 2]. ХК, що може зумовлюватися цілим спектром легеневих і позалегеневих захворювань, є частою причиною звернень за медичною допомогою. Поширеність ХК оцінюється в межах 11-13% населення [3, 4], а відповідно до нещодавнього метааналізу 90 досліджень – на рівні 9,6% [5]. Останній показав, що ХК більш розповсюджений у країнах Океанії (18,1%), Європі (12,7%) та Америці (11%), ніж в Азії (4,4%) та Африці (2,3%).

Лікування ХК може бути досить складним як для лікаря, так і для пацієнта. В опитуванні за участю 1120 осіб із ХК понад 70% респондентів потребували >3 консультацій з цього питання; діагноз було встановлено лише в 53% випадків. Крім того, лише 30% учасників відзначили, що «доктор ретельно поставився до діагностики та лікування кашлю». Ефективність лікування було охарактеризовано як обмежену в 57% випадків і як відсутню – у 36% [3]. 96% пацієнтів із ХК повідомили про несприятливий вплив кашлю на якість життя, 91% – про депресію, 94% – про негативну дію ХК на членів їхньої родини.

У літературі описані різні ускладнення ХК, зокрема синкопе [6], аритмії [7], нетримання сечі [8], переломи ребер [9]. Ретельне оцінювання ХК може бути складним і потребує відповідних діагностичних інструментів. Нещодавні рекомендації з оцінювання прогнозу в разі ХК радять застосовувати затверджені та надійні опитувальники щодо впливу кашлю на якість життя (Лестерський опитувальник з кашлю, Опитувальник якості життя залежно від наявності кашлю, Опитувальник якості життя залежно від наявності кашлю для батьків). Для встановлення частоти кашлю на сьогодні рекомендують застосовувати акустичний підрахунок [10].

Враховуючи високу розповсюдженість ХК, його знач­ний фізичний, психологічний і соціальний вплив, а також складний терапевтичний процес, для діагностики та лікування цього стану запропоновані стандартизовані алгоритми [1, 2, 4, 11-14]. Багато країн розробили власні настанови для лікування кашлю [1, 15-20, 21]. Вони висвітлюють потребу в подальших кроках, у т. ч. вивченні етіології, діагностики та лікування станів, що зумовлюють ХК (зокрема, астми, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), кашльового синдрому верхніх дихальних шляхів (КСВДШ) унаслідок ринітів і синуситів), а також у веденні пацієнтів з рефрактерним ХК. Деякі наявні рекомендації фокусуються на окремих аспектах ХК, наприклад кашлі в галузі паліативної допомоги [22], при раку легень [23] чи кашлі, асоційованому з умовами роботи [24]. Мінливість успіху в лікуванні ХК можна частково пояснити відсутністю надійних настанов з діагностики та лікування [25]. У цьому огляді узагальнено різноманітні кроки, запропоновані відносно недавніми рекомендаціями з ведення ХК (табл.). Також представлено результати нещодавніх досліджень, у т. ч. щодо механізмів та лікування ХК.

Пошук причини кашлю чи факторів, що його посилюють

Первинна клінічна оцінка

Рекомендована первинна оцінка стану хворого з ХК повинна включати детальний збір анамнезу та клінічне обстеження, а також рентгенографію органів грудної клітки (ОГК) з метою пошуку причин кашлю чи симптомів тривоги, що обґрунтовують потребу в специфічних обстеженнях. До таких симптомів належать відхилення в загальному клінічному огляді та/або порушення роботи дихальної системи; зміни при рентгенографії ОГК; анамнез куріння >20 пачко-років; початок кашлю, зміни його характеру або кашель у поєднанні зі змінами голосу в курця віком >45 років; кровохаркання; задишка; значне виділення мокротиння; захриплість; гарячка; схуднення; ГЕРХ; відсутність ефекту від емпіричного лікування ГЕРХ; блювання кров’ю; дисфагія; рецидивуюча пневмонія [2, 11, 26].

Оцінка зовнішнього середовища

Ризик пов’язаного з професійною діяльністю ХК становить 4-18%. На сьогодні описані численні причинні фактори такого кашлю [24]. Оцінювання впливу чинників робочого місця та зовнішнього середовища в ролі першого кроку входить до діагностичного алгоритму ХК, запропонованого нещодавно Європейською академією алергії та клінічної імунології (EAACI) [24].

Безумовно, фактором ризику ХК є куріння. Дослі­­­­­­­­­­­дження, проведене за участю 14  669 мешканців Копенгагена, виявило частоту ХК на рівні 3% серед осіб, які ніколи не курили, 4% – у колишніх курців та 8% – в осіб, які курять [28]. Крім того, результати цього дослідження свідчать, що головні фактори ризику виникнення ХК залежать від статусу куріння і включають жіночу стать, наявність астми та хронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ) в осіб, які ніколи не курили; ожиріння, астму та ГЕРХ у колишніх курців та обмеження потоку повітря в курців на цю мить [28]. Як було зазначено вище, анамнез куріння >20 пачко-років чи зміни кашлю в курця віком >45 років вказують на потребу в подальших обстеженнях [2, 11, 26].

Роль забруднення повітря у виникненні ХК також широко досліджувалася. Відомо, що деякі полютанти залежно від концентрації є факторами ризику ХК як у загальній популяції, так і окремо в пацієнтів з астмою. Японське дослідження, проведене недавно, виявило, що контакт з поліциклічними ароматичними вуглеводнями, двоокисом азоту та двоокисом сірки асоціювався зі збільшенням частоти кашлю серед дорослих [29]. Крос-секційне дослідження за участю 200 дорослих росіян показало, що робота в шахтах та індустріальне забруднення повітря були пов’язані з розвитком ХК навіть після стандартизації за статусом куріння, віком та статтю (відношення ризиків (ВР) 2,16; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,07-4,35) [30]. Проживання неподалік (<100 м) від великої транспортної магістралі в Пекіні супроводжувалося більшим ризиком ХК у порівнянні з проживанням на відстані >200 м (ВР 2,54; 95% ДІ 1,57-4,10) [31].

Побутове («домашнє») забруднення також може асоціюватися з ХК, особливо в ослаблених групах населення. Європейське дослідження, проведене за участю осіб похилого віку, які проживали в будинках догляду, виявило підвищений ризик кашлю в разі збільшеного рівня в повітрі частинок з 50% порогом аеродинамічного діаметра <10 мкм (ВР 1,73; 95% ДІ 1,17-10,3), двоокису азоту (ВР 1,56; 95% ДІ 1,03-2,41) та CO2 (ВР 2,01; 95% ДІ 1,55-2,63) [32].

Засоби групи ІАПФ

ХК є частим побічним ефектом лікування ІАПФ. Частота цього ускладнення становить від 3,9 до 35% [33, 34]. Аналіз за участю майже 27 500 пацієнтів із судинними захворюваннями дозволив встановити, що клінічними предикторами виникнення ІАПФ-індукованого кашлю можуть бути жіноча стать, вік >65 років і супутнє застосування ліпідознижувальних засобів (ВР 1,92, 95% ДІ 1,68-2,18; ВР 1,53, 95% ДІ 1,35-1,73 та ВР 1,37, 95% ДІ 1,18-1,59 відповідно) [33]. Факторами ризику кашлю, опосередкованого використанням ІАПФ, є також певні генетичні варіанти (CLASP1, ABO, KCNIP4) [35-37].

ІАПФ-індукований кашель зазвичай розвивається протягом перших тижнів лікування, але більш пізнє виникнення (через кілька місяців терапії) також не є рідкістю [33, 34]. Після припинення прийому ІАПФ кашель здебільшого зникає впродовж кількох тижнів (<3 міс) [34].

Інфекційні процеси

Вірусні інфекції дихальних шляхів зазвичай спричиняють кашель, що триває не більше 3 тиж. Однак деякі хворі з ХК зазначають, що кашель почався з вірусної інфекції. Нещодавній огляд показав, що вірусні інфекції здатні впливати на функціонування чутливих нервів дихальних шляхів [38]. Насправді вірусні хвороби респіраторної системи супроводжуються стимуляцією чутливих C-волокон (аферентних нервів) дихальних шляхів запальними медіаторами та продуктами оксидативного стресу. Крім того, збільшується збудливість цих волокон і змінюється експресія відповідних генів. Поствірусний кашель може бути пов’язаний зі змінами центральних нервових мереж, задіяних у процесі кашлю, у т. ч. зі зниженням порога кашльового рефлексу. Вірусні інфекції також індукують експресію рецепторів кашлю, яку можна пригнічувати за допомогою тіотропію. Однак механізми постінфекційного кашлю досі достеменно не встановлені [38, 39]. У разі кашлю тривалістю >8 тиж після первинної вірусної інфекції слід розглянути ймовірність альтернативного діагнозу [40].

З гострим, персистуючим чи хронічним кашлем може також асоціюватися кашлюк (зумовлюється Bordetella pertussis) [41, 42]. У метааналізі, присвяченому клінічним характеристикам кашлю, зумовленого інфекцією B. pertussis [43], високою чутливістю характеризувалися пароксизмальний кашель і відсутність гарячки (93,2 та 81,8% відповідно), а високою специфічністю – післякашльове блювання та гикавка (77,7 та 79,5%). Лабораторна діагностика кашлюку проводиться за допомогою посіву культури бактерій (специфічність – 100%), полімеразної ланцюгової реакції (специфічність – 88-100%) або серологічних тестів (специфічність – 72-100%) [43].

Часті причини ХК

У разі нормальної рентгенограми легень, відсутності анамнезу куріння чи прийому ІАПФ рекомендовано розглянути ймовірність етіологічних чинників, що впливають на вибір лікування [2, 11]. Ці чинники можна розподілити на т. зв. еозинофільні дихальні шляхи (астма, у т. ч. її кашльовий варіант, неастматичний еозинофільний бронхіт (НЕБ) та т. зв. нееозинофільні дихальні шляхи (ГЕРХ, КСВДШ).

Астма та її кашльовий варіант

За наявності ХК слід виключити ймовірність астми [2, 11]. Астма та її кашльовий варіант є частими причинами ХК, що призводять до 14-41,3% таких випадків [44, 45] та близько чверті випадків ХК серед некурців [46, 47]. Хоча ХК зазвичай асоціюється з іншими симптомами (свистячі хрипи, задишка), він також може проявлятися ізольовано. Діагноз ґрунтується на доказах наявності гіперреактивності дихальних шляхів: спірометрії зі зворотними змінами в разі застосування бронхо­дилататора чи метахолінового тесту (при нормальних результатах фізикального обстеження та спірометрії) [2, 47]. Слід також виконати обстеження щодо наявності алергії (шкірні прик-тести та/або визначення рівнів специфічних IgE) [2]. Однак встановити діагноз можливо лише в разі припинення кашлю на тлі специфічного протиастматичного лікування [47]. Якщо бронхоспас­тична реакція на введення метахоліну відсутня, слід розпочати емпіричне лікування кортикостероїдами, хоча відповідь на таку терапію не виключає діагнозу НЕБ [2, 47]. Ведення пацієнтів з кашльовим варіантом астми не відрізняється від алгоритму дій при звичайних формах цього захворювання.

Неастматичний еозинофільний бронхіт

НЕБ характеризується еозинофільним запаленням (≥3% в індукованому мокротинні) та відповіддю на лікування кортикостероїдами, без варіабельної обструкції дихальних шляхів чи їх гіперреактивності [48]. НЕБ становить 10-30% випадків ХК [46, 48]. При первинному оцінюванні стану пацієнта слід виключити алергії чи провести емпіричне лікування [2]. На сьогодні не існує чітких рекомендацій з лікування НЕБ. Низькі та середні дози інгаляційних кортикостероїдів (ІКС) протягом 4-8 тиж зазвичай є ефективними, однак іноді пацієнти потребують довготривалого лікування. Для хворих з тяжким чи рефрактерним до ІКС кашлем можна запропонувати лікування пероральним преднізолоном (10-30 мг/добу) впродовж 3-5 днів [48]. Після припинення терапії рецидиви, що супроводжуються еозинофілією мокротиння, спостерігаються в 60% випадків [50].

Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

При веденні пацієнтів із ХК рекомендовано провести діагностику ГЕРХ [2]. Наявність ГЕРХ зафіксована в 4,6-85,4% випадків ХК [46, 51]. Типовими симптомами ГЕРХ є печія вдень та регургітація, але цей стан може бути асимптоматичним [52]. При цьому ГЕРХ є поширеним захворюванням, тому диференційна діагностика між співіснуванням ГЕРХ та ХК і ГЕРХ-опосередкованим кашлем може бути складною. Описані різні механізми впливу ГЕРХ на розвиток ХК, у т. ч. безпосередній вплив рефлюктату на бронхіальне дерево при мікроаспірації, посилення чутливості кашльового рефлексу при потрап­лянні кислоти в дистальні відділи стравоходу та ларингеальна нейропатія, зумовлена впливом рефлюктату на гортань [11, 53, 54].

Діагностика ХК, пов’язаного з ГЕРХ, потребує ретельного збору анамнезу. За наявності симптомів тривоги пацієнтів слід скеровувати до гастроентеролога для вирішення питання щодо езофагогастроскопії. Якщо ж симптоми тривоги відсутні, сучасні рекомендації радять призначати курс інгібітора протонної помпи (ІПП) на тлі змін харчування та способу життя [2, 55]. Ефективність лікування кашлю ІПП потребує подальшого вивчення, оскільки близько 30-50% пацієнтів із ХК, зумовленим рефлюксом, не відповідають на ці препарати (особливо в разі некислотного чи газоподібного рефлюксу). Якщо кашель не зменшується, лікування ІПП слід припинити [56]. У разі відсутності відповіді на короткий курс ІПП можна провести амбулаторний моніторинг рефлексу за допомогою 24-годинної pH-метрії та імпедансометрії стравоходу (попередньо відмінивши ІПП) для підтвердження діагнозу ГЕРХ [56]. Ця техніка здатна виявити епізоди як рідкого, так і аерозолеподібного кислого рефлюксу (pH <4), помірно кислого (pH 4-7) та лужного (pH >7) рефлюксу. Вивчаються також різні біомаркери рефлюксу, наприклад пепсин і навантажені ліпідами альвеолярні макрофаги в бронхоальвеолярній промивній рідині. Однак ці маркери не продемонстрували хороших показників специфічності чи чутливості, не рекомендовані для рутинного застосування [58-60].

КСВДШ при хворобах носової порожнини та приносових пазух

У разі ХК слід виключити КСВДШ [2]. Первинна діа­гностика цього стану передбачає візуалізацію синусів, назофарингоскопію та виявлення алергій. Можна розпочинати емпіричне лікування (антигістамінні та/або назальні кортикостероїди залежно від фонового патологічного стану) [2, 46, 61]. КСВДШ, який раніше називали синдромом постназального стікання (ПНС), задіяний у 18,6-67% випадків ХК [46, 62, 63]. Узгодженого визначення КСВДШ не існує [61]. У пацієнтів із КСВДШ кашель може спричинятися низкою захворювань верхніх дихальних шляхів, зокрема алергійним та неалергійним ринітом, хронічним риносинуситом [11, 46, 61].

Існують кілька гіпотез розвитку КСВДШ. Раніше вважалося, що ХК виникає внаслідок ПНС, яке індукує механічну чи хімічну стимуляцію аферентних нервів глотки, гортані чи нижніх дихальних шляхів. Однак кашель виявився нетиповим для осіб з ПНС та, ймовірно, не є його наслідком [61]. Інша гіпотеза свідчить, що кашель є результатом запалення нижніх дихальних шляхів унаслідок аспірації секрету при ПНС чи (у вигляді хибного кола) через механічне подразнення бронхіального дерева кашльовими рухами. Вивільнені прозапальні медіатори індукують стимуляцію кашльових рецепторів, раніше активованих унаслідок запальної стимуляції слизової оболонки носа [61]. ­Гіпотеза гіперчутливості сенсорних нервів описує підвищену чутливість кашльового рефлексу через активацію чутливої іннервації носа, глотки та/або гортані. Однак механізми, що лежать в основі цієї гіпотези, повністю не вивчені [61].

Інші причини, які слід розглянути

Якщо вищеперераховані найбільші типові причини ХК чи неадекватна відповідь на оптимальне лікування відсутні, слід розглянути ймовірність іншого діагнозу або потреби в подальших дослідженнях [2].

Неастматичні хвороби легень

ХК може призводити до численних хвороб легень. Наприклад, ХОЗЛ описані в 11% пацієнтів із ХК, бронхіоліт – у 7,8%, інтерстиційні хвороби легень – у 2,5%, рак легень – у 2%, бронхоектази – у 1-1,5%, мікобактеріальна інфекція – у 1-1,8% [51, 62, 64]. ХК розвивається в 14-74% пацієнтів із ХОЗЛ, часто асоціюється з продукцією мокротиння. Наявність хронічного бронхіту пов’язана з вищим ризиком загострень, швидшим погіршенням функції легень, більшою смертністю. У пацієнтів із ХОЗЛ ХК також асоціюється з погіршенням якості життя, пов’язаної зі здоров’ям [65]. При ідіоматичному фіброзі легень (ІФЛ) хронічний сухий кашель є одним з домінуючих симптомів, часто з’являється першим та асоціюється із задишкою. ХК виникає у 70-85% пацієнтів з ІФЛ, суттєво погіршує якість життя, є маркером тяжкості та прогресування хвороби [66]. Механізми ХК при ІФЛ і можливості лікування нещодавно переглядалися [66].

Синдром обструктивного апное сну

Синдром обструктивного апное сну (СОАС) виявляють у 44-68% пацієнтів із ХК [67, 68]. Поширеність ХК в осіб з СОАС оцінюється на рівні 33-39% (для порівняння, в осіб без СОАС – 12,5%) [69, 70]. Запропоновано 2 механізми СОАС-асоційованого кашлю. По-перше, запалення верхніх дихальних шляхів унаслідок хропіння та часта їх обструкція можуть спричиняти підвищення кашльової чутливості через продукцію прозапальних медіаторів, як було описано вище [71]. По-друге, при СОАС-опосередкованому кашлі спостерігається збільшення частоти ГЕРХ, що є незалежним предиктором кашлю в пацієнтів із СОАС [70].

Клінічні характеристики СОАС-опосередкованого кашлю включають хропіння, нічний кашель, нічну печію та симптоми риніту. Слід також розглянути ймовірність етіологічної ролі СОАС у разі підвищеного індексу маси тіла. Важливою ознакою кашлю, спричиненого СОАС, є відсутність надмірної денної сонливості та (часто) нормальні результати оцінювання за Епвортською шкалою сонливості [71]. Якщо наявні клінічні ознаки СОАС чи рефрактерного ХК, можна провести відповідні діагностичні процедури. CPAP-терапія (continuous positive airway pressure, постійний позитивний тиск у дихальних шляхах) є ефективним методом лікування цього різновиду кашлю, оскільки забезпечує його зменшення в 93% випадків [72] та зникнення – у 67% випадків [70].

Аритмії

Значення аритмій у патогенезі ХК було показано в дослідженні за участю 120 пацієнтів зі шлуночковими екстрасистоліями (ШЕС) [7]. У 5% учасників (6 осіб) відзначався ШЕС-асоційований ХК, підтверджений багатоканальним записом дихання. У цих пацієнтів кашель характеризувався негайною потребою кашлянути, якій передував специфічний лоскіт у горлі. Кашель неможливо було припинити довільно, а сам кашльовий рух виглядав як швидкий викид повітря без попереднього вдиху. Частота кашлю знижувалася вночі. Після лікування пероральними антиаритмічними засобами вираженість кашлю зменшилася в 5 хворих. У результаті проведення радіочастотної абляції (4 пацієнти) і аритмія, і кашель повністю припинилися [7].

Синдром соматичного кашлю

Поняття «синдром соматичного кашлю» (ССК; раніше – психогенний кашель) застосовується для опису кашлю, що не має очевидної медичної етіології, є рефрактерним до терапевтичного лікування та, ймовірно, має психіатричне чи психологічне підґрунтя [73]. Діагноз ССК передбачає відсутність альтернативних діагнозів після адекватних обстежень та відповідність пацієнта критеріям симптоматичного соматичного розладу згідно з Діагностичним і статистичним посібником з психічних розладів 5-го перегляду [74]. Ці критерії включають один чи більше соматичних симптомів, які турбують пацієнта або значно погіршують його повсякденне життя, наприклад надмірні чи стійкі думки про важкість власних симптомів, високі рівні тривожності через ці симптоми, значна кількість часу та сил, затрачених на хворобу [74]. Рекомендації з ведення пацієнтів з рефрактерним непояснюваним ХК Американської колегії лікарів хвороб грудної клітки (ACCP) стверджують, що діагноз кашлю-тику може бути встановлений тоді, коли у хворого наявні інші провідні клінічні симптоми тиків [73]. Для пацієнтів з діагнозом ССК рекомендовано нефармакологічне лікування (гіпноз, сугестивна терапія тощо) або направлення до психолога чи психіатра [74].

ХК у специфічних популяціях

Особи похилого віку

Частота ХК окремо оцінювалася в популяціях людей похилого віку. Дослідження, проведене в Кореї в осіб віком >65 років, виявило поширеність ХК на рівні 4,6%. ХК асоціювався зі зниженням якості життя, курінням, астмою, алергійним ринітом, неконтрольованим цукровим діабетом (глікований гемоглобін ≥8%) та закрепами [75]. У європейському дослідженні за участю мешканців будинків догляду (середній вік – 82 роки) поширеність «звичного кашлю» становила 25,1% [32].

Спортсмени

Нещодавно були опубліковані настанови з лікування кашлю в спортсменів [76]. Кашель є частим симптомом у зазначеного контингенту й асоціюється з контактом зі специфічним навколишнім середовищем, особливо в спортсменів зимових видів спорту та після інтенсивних тренувань [76, 77]. Ведення спортсменів із ХК передбачає виключення найбільш частих причин кашлю (астма, бронхоконстрикція, індукована фізичним навантаженням, інфекції дихальних шляхів, КСВДШ) та дослідження зв’язку з кашлем середовища, де відбуваються тренування [76].

Імуноскомпрометовані особи

В амбулаторних імуноскомпрометованих дорослих пацієнтів причини ХК не відрізняються від таких у загальній популяції [78]. При лікуванні ХК в імуноскомпрометованих осіб слід узяти до уваги тип і важкість імунного дефекту, географічні та соціальні особливості. У разі ВІЛ-інфекції та проживання в регіоні з високою розповсюдженістю туберкульозу варто виключити цю хворобу [78].

Рефрактерний ХК: нещодавні оновлення

Рефрактерний чи непояснюваний ХК визначається як ХК, що утримується, незважаючи на діагностично-лікувальні процедури відповідно до наявних рекомендацій [26]. Такий кашель становить 2,7-46% випадків ХК [1, 62].

Нові концепції

Нещодавно Європейське респіраторне товариство визнало новостворену концепцію синдрому хронічної гіперчутливості (СХГ) [79, 80]. СХГ передбачає надмірну чутливість гортані та верхніх дихальних шляхів. Цей стан описується як розлад чутливих нервів дихальних шляхів, спричинений гіперчутливістю до нешкідливих подразників. СХГ пов’язаний з активацією кашльових рецепторів слизової оболонки, у т. ч. рецептора TRPV 1 типу, який є тригером активності аферентних нервів у відповідь на провокуючі стимули (тепло, кислота, похідні арахідонової кислоти) [26, 81, 82]. Для виявлення СХГ було створено відповідний опитувальник (Hull Airway Reflux Questionnaire, HARQ), який продемонстрував високу чутливість (94%) та специфічність (95%) [54]. СХГ спостерігається в більшості пацієнтів із ХК та має три основні фенотипи: 1) домінування симптомів з боку носа (при КСВДШ); 2) домінування Th2-опосередкованої відповіді (кашльовий варіант астми, НЕБ); 3) домінування кислотного рефлексу та печії (ГЕРХ-опосередкований кашель) [61]. Рефрактерний ХК також розглядається як фенотип СХГ [80].

Гіперчутливість гортані визначається як підвищена реакція на нешкідливі подразники [83]. Поєднані з гіпер­чутливістю симптоми включають парестезії гортані, кашель, задишку, дистонію, спазм гортані. Для виявлення цього стану також розроблено відповідний опитувальник [73]. СХГ може перекриватися іншими синдромами, що включають гіперчутливість гортані [26].

Було переглянуто механізми гіперчутливості кашльо­вого рефлексу – важливої складової рефрактерного ХК [26]. Загалом кажучи, ця гіперчутливість включає і периферійну сенсибілізацію аферентних нервів зі зниженням порогу збудливості у верхніх та нижніх дихальних шляхах, і центральну (підвищена збудливість центральних чутливих шляхів). У зв’язку з цим Belvisi запропонував концепцію нейрофенотипів респіраторних захворювань [84]. У цьому дослідженні було проаналізовано патерни кашльової відповіді на інгальовані подразники при різних респіраторних хворобах, як-от ХОЗЛ, астма та рефрактерний ХК. Результати свідчать про хво­робо-специфічні зміни у функціонуванні нервів дихальних шляхів. Автори також виявили, що контакт з тютюновим димом здатен індукувати фенотипові зміни в роботі цих нервів [84]. Зазначені концепції потребують подальшого аналізу для повного розуміння всіх механізмів, що лежать в основі ХК.

Клінічні прояви та обстеження

Рефрактерний ХК частіше виникає в жінок. Проявляється як інтермітуючий сухий кашель протягом усього дня, що починається зазвичай під дією некашльових стимулів, у т. ч. при розмові, або під дією кашльових стимулів незначної сили й асоціюється з парестезією гортані та дистонією [26]. Діагноз рефрактерного ХК є діагнозом виключення та потребує обстеження на основні причини кашлю відповідно до рекомендацій [2].

Назоендоскопія гнучким ендоскопом дозволяє виявити порушення з боку гортані чи її дисфункцію, ознаки ларингофарингеального рефлюксу, аномальну відповідь на фізичне навантаження в разі підозри на парадоксальний рух голосових зв’язок. Систематичний контроль структури та функції гортані показаний пацієнтам з рефрактерним ХК та асоційованими ларингеальними симптомами [26].

Лікування рефрактерного ХК

Терапію непояснюваного рефрактерного ХК нещодавно було переглянуто [85], унаслідок чого виділили 4 основні типи: нефармакологічне лікування; застосування ІКС; нейромодулююча терапія; інші різновиди (езомепразол, макроліди, іпратропій).

Нефармакологічне лікування

Суть провідної нефармакологічної методики лікування ХК полягає в покращенні вольового контролю над кашлем шляхом навчання пацієнтів визначати відчуття, що передують кашлю чи викликають його, заміняти кашель іншою відповіддю (дихальні вправи, ковтання слини) та модифікувати поведінкові фактори, що сприяють подразненню гортані [26, 86]. Зазвичай перед­бачаються також вокальні вправи та психотерапія [26, 86, 87]. Показано, що нефармакологічне лікування сприяє зниженню вираженості кашлю, зменшенню гіперчутливості гортані [87, 89, 90]. Ryan і співавт. зафіксували поліпшення в пацієнтів з рефрактерним ХК і в осіб з рефрактерним ХК у поєднанні з парадоксальним рухом голосових зв’язок [88]. Рекомендації радять спробувати нефармакологічне лікування в пацієнтів з непояснюваним ХК [85].

Інгаляційні кортикостероїди

ІКС є ефективними при еозинофільному запаленні дихальних шляхів. Виявлення еозинофілії в індукованому мокротинні чи бронхоальвеолярних промивних водах або визначення оксиду азоту при видиху мають бути частиною діагностичного алгоритму при ХК [26]. Відомо, що лікування ІКС сприяє зменшенню тяжкості кашлю [91], хоча ймовірно, що популяція зазначеного дослідження включала осіб з астмою [85]. Лікування будесонідом не забезпечувало зменшення кашлю в пацієнтів без астми та без еозинофілії [92]. Останні настанови не рекомендують призначати ІКС дорослим з непояснюваним ХК та негативними тестами на гіперчутливість бронхіального дерева й еозинофілію [85].

Нейромодулююче лікування

Нейромодулятори центральної дії впливають на підвищену сенсибілізацію, залучену в патофізіологію рефрактерного ХК [26]. Показано, що амітриптилін, габапентин та морфін покращують якість життя, знижену внаслідок кашлю [93-95]. Однак побічні ефекти цих засобів здатні обмежити їх застосування. Пілотне дослідження за участю 16 осіб з рефрактерним ХК виявило зменшення тяжкості кашлю після лікування трамадолом [96]. Два огляди [97, 98] підтвердили сприятливий вплив амітриптиліну, габапентину, прегабаліну та баклофену на тяжкість кашлю та пов’язану з ним якість життя. Нещодавні рекомендації пропонують призначати дорослим пацієнтам з непояснюваним ХК курс лікування габапентином після обговорення побічних ефектів та профілю безпеки й ризику, а також повторити оцінювання цього профілю через 6 міс прийому препарату [85].

Поєднання прегабаліну з нефармакологічними втручаннями більш виразно зменшує вираженість кашлю та поліпшує якість життя, ніж нефармакологічна монотерапія [99].

Інші види лікування

На сьогодні не доведено зменшення інтенсивності кашлю після лікування езомепразолом, еритроміцином чи азитроміцином [100-102]. Зафіксоване зменшення важкості кашлю під впливом іпратропію броміду може бути пов’язане з гальмуванням цим класом препаратів TRPV1-рецепторів [103, 104].

Рефрактерний ХК при коморбідних хворобах легень

Нещодавно були опубліковані рекомендації з лікування кашлю при раку легень [23]. У дорослих з кашлем, що утримується, незважаючи на терапію раку, рекомендовано виявити супутні причини кашлю та провести симптоматичне лікування (вправи для пригнічення кашльового рефлексу, похідні опіатів, протикашльові засоби периферійної дії, місцеві анестетики) [23].

У пацієнтів з ІФЛ терапія талідомідом асоціювалася зі зниженням вираженості кашлю та покращенням якос­ті життя [105]. В іншому невеликому дослідженні було показано сприятливу дію інтерферону-α [106]. Вплив стероїдів виявився неоднозначним, з потенційно важливими побічними ефектами [107, 108]. Було продемонстровано зменшення частоти кашлю на 31,3% при застосуванні інноваційного препарату – небулізованого натрію хромоглікату – 3 р/добу протягом 2 тиж [109].

Нові препарати на стадії дослідження

На сьогодні для лікування ХК вивчаються інгібітори натрієвих каналів, антагоністи рецепторів TRPV1 та Р2Х3 [110-113].

Висновки

Здебільшого сучасне лікування ХК дозволяє досягти бажаного результату. Нові концепції периферійної й центральної гіперчутливості та нейрофенотипів значно поліпшили розуміння патофізіологічних механізмів, задіяних у рефрактерному ХК, що дало можливість створити нові медикаменти, клінічний вплив яких слід вивчити.

Список літератури знаходиться в редакції.

Perotin J.-M., Launois C., Dewolf M. et al. Managing patients with chronic cough: challenges and solutions. Ther Clin Risk Manag. 2018; 14: 1041-1051.

Переклала з англ. Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (447), січень 2019 р.