Новини ендокринної хірургії

За матеріалами конгресу Європейського товариства ендокринних хірургів (ESES)

У травні відбувся черговий конгрес Європейського товариства ендокринних хірургів (ESES), який проходив в Інституті тропіків в Амстердамі (Нідерланди). Як завжди, конгрес продемонстрував неабиякий інтерес учасників до найсучасніших досліджень і практичних результатів в ендокринній хірургії Європи та світу.

Програмою конференції було охоплено всі розділи хірургічної ендокринології, які розглядалися в окремих структурованих сесіях протягом трьох діб; перший день було присвячено освітнім пре­конгрес курсам та екзамену з ендокринної хірургії. Останній проводиться регулярно, 1 раз на рік, за стандартами та правилами Європейського бюро медичних спеціальностей (UEMS) екзаменаторами з числа провідних фахівців UEMS підрозділу ендокринної хірургії (DES). Отриманий за умов здачі екзамену сертифікат відповідності є основою успішної практики не тільки в Європі, але й далеко за її межами. До екзамену, який складається з 4 блоків (тиреоїдний, паратиреоїдний, наднирковий і нейроендокринний), допускаються не тільки західноєвропейські ендокринні хірурги, які відповідають низці кваліфікаційних вимог, але й фахівці з країн, асоційованих з Євросоюзом, у тому числі – ​з України. Цього разу цей складний і багатокомпонентний іспит вперше з­поміж хірургів України та країн СНД склав доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України, дійсний член Європейської спілки хірургів (ESS), національний делегат Європейського товариства ендокринних хірургів (ESES), президент Української асоціації ендокринних хірургів (УАЕХ) Сергій Макарович Черенько.

Пріоритетними напрямами досліджень, що були представлені на конгресі, стали, як завжди, проблеми діагностики й лікування первинного гіперпаратиреозу (ПГПТ), лікування пухлин щитоподібної залози, диференційна діагностика та лікування пухлин надниркових залоз, нейроендокринних гастроентеропанкреатичних пухлин, а також питання технічного забезпечення ендокринної хірургії.

На першому місці за кількістю повідомлень і виступів вже котрий рік знаходяться питання захворювань прищитоподібних залоз, насамперед – ​ПГПТ. Докорінно нових розробок у цій галузі останніми роками не з’явилося, але деякі аспекти застосування поширених технологій і знань були оприлюднені на форумі. Так, уже відому технологію супершвидкого (ultrafast intraoperative parathyroid hormone assay «FutureDiagnostics») визначення рівня паратгормону під час операції з приводу ПГПТ (для впевненості в радикалізмі хірургічного вилікування) було оцінено з точки зору збереженого часу перебування в операційній та зменшення вартості операції. Використання нового лабораторного методу скоротило час перебування пацієнта в операційній на 33 хв та знизило вартість лікування на 200 євро.

Ще один метод діагностики, що давно застосовується – ​сучасна спіральна комп’ютерна томографія (СКТ) у режимі 4D (тобто з оцінкою швидкості накопичення та вимивання контрасту в аденомах прищитоподібних залоз по секундах у порівнянні з тканиною лімфатичних вузлів та тиреоїдної паренхіми), був проаналізований за рівнем чутливості та специфічності у порівнянні із сонографією, сцинтіграфією з ^99мТс­МІВІ, які тривалий час вважалися дослідженнями першої лінії в топічній діагностиці прищитоподібних залоз у хворих на ПГПТ. Так, K. Jamal із співавт. (Велика Британія) дійшли висновку, що СКТ не тільки забезпечує вищу діагностичну точність (аденоми знайдено у всіх 30 пацієнтів, у тому числі в 4 – ​подвійні), але й знижують у 5 разів радіаційне навантаження та у 3,5 раза (з 800 до 232 євро) вартість обстеження, як порівняти з радіоізотопною сцинтіграфією з ^99мТс­МІВІ.

Австрійські вчені дослідили віддалені результати хірургічного лікування 6 з 14 пацієнтів із сімейною ­гіпокальційурічною гіперкальцемією (СГГ), яку помилково визнали варіантом ПГПТ. Відомо, що це аутосомно­­домінантне генетичне захворювання, пов’язане з мутацією гену кальцієвого рецептора (CASR), не потребує операції та характеризується м’яким малосимптомним перебігом. Разом із тим подібні діагностичні й тактичні помилки трапляються нерідко, коли не враховується рівень екскреції кальцію із сечею, а пацієнти після непотрібної операції згодом стають об’єктом дискусій щодо рецидиву ПГПТ. Дослідники показали, що одразу після операції рівень кальцію та паратгормону в таких пацієнтів може нормалізуватися, а видалені прищитоподібні залози – ​навіть мати ознаки аденоми, а не гіперплазії, але через кільканадцять місяців лабораторні показники повертаються до передопераційного рівня та не відрізняються від таких у непрооперованих пацієнтів із СГГ. Тому генетичне дослідження гену СASR у всіх сумнівних випадках набуває дуже важливого значення, оскільки зможе допомогти хірургам і пацієнтам уникнути зайвих оперативних втручань.

Актуальним залишається питання діагностики й лікування малосимптомного (м’якого), нормокальцемічного та мультигляндулярного ПГПТ (тобто такого варіанту захворювання, коли його причиною є наявність ≥2 гіперфункц+іонуючих прищитоподібних залоз). Цікаве дослідження E. Trebouet і співавт. (м. Нант, Франція) стосувалося вивчення особливостей найпоширенішої сьогодні в економічно розвинутих країнах м’якої форми ПГПТ, яка визначається за рівнем загального кальцію <2,85 ммоль/л та відсутності виражених симптомів. З­поміж цієї когорти пацієнтів достовірно вищим виявилося мультигляндулярне ураження (26%) та гіперплазія прищитоподібної залози (33,3%). Структура лабораторних варіантів демонструвала незвичайно високу частоту нормокальцемічної форми – ​12,5% та гіперкальцемічної форми з нормальним рівнем паратгормону – ​32,5%. Класичний варіант ПГПТ (тобто з підвищеним рівнем паратгормону та кальцію) складав тільки 55%. Чутливість сцинтіграфії з ^99мТс­МІВІ виявилася значно нижчою за стандартні цифри – ​78%. Насторожене ставлення хірургів до проблеми дало змогу досягти високого рівня вилікування (94,5%) вже після першої операції завдяки правильному вибору хірургічного підходу з ревізією всіх прищитоподібних залоз у більшості пацієнтів.

Низка доповідей від організаторів конгресу – ​нідерландських ендокринних хірургів була присвячена вторинному та третинному ГПТ. Було показано, що ризик відторгнення трансплантованої нирки незначуще залежить від часу виконання паратиреоїдектомії (перед трансплантацією чи після неї) і що в разі помірно підвищеного рівня паратгормону (до 600 пкг/мл) треба віддавати перевагу першочерговій трансплантації нирки зі сподіванням на відновлення нормальної функції прищитоподібних залоз.

В іншій роботі науковцями було встановлено, що за наявності третичного ГПТ у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю хірургічне лікування (субтотальна або тотальна паратиреоїдектомія) більш доцільне, аніж терапія кальційміметиками (цинакальцет). У групі хірургічного лікування у хворих відновлювався рівень і паратгормону, і кальцію, тоді як у пацієнтів, які отримували цинакальцет, нормалізувався лише рівень кальцію, а рівень паратгормону залишався підвищеним. Більш високим виявилась і якість життя прооперованих пацієнтів.

У багатьох виступах мова йшла про такі серйозні ускладнення тиреоїдектомії, як стійкий ГПТ та гіпокальцемія. Іспанські дослідники А. Sitges­Serra та його колеги після ­детального вивчення початкових факторів ризику та ­особливостей перебігу раку щитоподібної залози (РЩЗ) (центральної та латеральної дисекції шиї, мультицентричності пухлини, її інвазивності та розмірів, а також проведення радіойод­абляції) довели, що незалежним і достовірно вагомішим фактором розвитку ГПТ через рік після тотальної тиреоїдектомії з центральною дисекцією шиї є застосування лікувальних активностей радіоактивного йоду‑131. Частота цього ускладнення в цій когорті пацієнтів сягає 17,2%. Постійного ГПТ із гіпокальцемією в пацієнтів, що не отримували лікування радіоактивним йодом, не спостерігали. Ця обставина змушує лікарів обґрунтовано та зважено підходити до призначення абляції радіоактивним йодом.

Водночас продовжується пошук можливостей зменшення ризику саме хірургічного пошкодження прищитоподібних залоз під час тиреоїдектомії внаслідок випадкового видалення залоз або їх ішемії через порушення кровопостачання. Крім ретельного збереження судинної ніжки знайдених прищитоподібних залоз основним чинником залишається першочергова надійна візуалізація всіх чотирьох залоз впродовж операції.

На попередніх конгресах і симпозіумах протягом останніх 5 років вже сповіщалося про можливість використання спонтанної аутофлюоресценції прищитоподібних залоз в інфрачервоному діапазоні випромінювання, а також використання стимульованої флюоресценції після внутрішньовенного введення 0,1 мг/кг зеленого індоцианіну (indocyanine green) та візуалізації спеціальною камерою.

Перший метод (аутофлюоресценція) полегшує пошук і візуалізацію, другий – ​надає можливість оцінити життєздатність прищитоподібних залоз. Крім доповідей дослідників із багатьох країн, де вищезгадана методика вже пройшла апробацію та отримала загалом схвальні відгуки, одне мультицентрове дослідження американських колег заслуговує особливої уваги.

G. Tomas зі співавт. з Університету Вандербільта (м. Нешвіл, США) протягом 10 років вивчали ефект флюоресценції прищитоподібних залоз. Завданням авторів було створити автоматизований комплекс, який дозволятиме в операційному полі під час операцій на щитоподібній залозі знаходити прищитоподібні залози за градієнтом інфрачервоного випромінювання. Це завдання було успішно виконане, і так званий клінічний прототип устаткування був випробуваний у двох клінічних центрах на 40 пацієнтах. Вчені пройшли довгий шлях випробовувань та перенесення лабораторних дослідів на громіздкому обладнанні в операційну з «дружнім до користувача» інтерфейсом компактного приладу (схожого на апарат для нейромоніторингу). Невелика інфрачервона камера, яку тримають у руці та спрямовують в операційну рану, фіксує випромінювання прищитоподібних залоз, після чого сигнал відбивається на екрані монітору та у звуковому режимі. Діагностичний комплекс під назвою PTEye (тобто «паратиреоїдне око») показав 97,7% чутливість та 97,0% специфічність у пошуку та диференціюванні прищитоподібних залоз у напівавтоматичному режимі при звичайному освітленні операційної. Залишаючи за дужками вартість цього проекту, хочеться поздоровити світ ендокринної хірургії з черговим технічним і науковим проривом, спрямованим на підвищення безпеки операцій на щитоподібній та прищитоподібних залозах!

Серед численних досліджень у галузі хірургії надниркових залоз необхідно виділити такі напрями, як: статистичний аналіз адреналектомій у Великій Британії за 2005­2017 рр.; оцінка факторів ризику в лікуванні адренокортикального раку; діагностичні можливості різних методів візуалізації пухлин надниркових залоз; досвід лікування гематом надниркових залоз.

Один із наймасштабніших національних (Велика Британія) масивів даних щодо адреналектомій за 2005­2017 рр. був представлений N. Patel зі співавторами. Ця база налічує дані 4 тис пацієнтів (57% жінок від 8 до 88 років, середній вік – ​53 роки). На жаль, відомості щодо результатів лікування 30% пацієнтів було втрачено. Переважали доброякісні пухлини (82%), найчастіше – ​феохромоцитоми. Із числа злоякісних новоутворень перше місце посідали метастази до надниркових залоз. У пацієнтів із доброякісними пухлинами 90% оперативних втручань були мінімально інвазивними, тоді як за наявності злоякісних новоутворень подібні операції було проведено лише в 48% хворих. Частота конверсій була в 3,5 раза вища для злоякісних пухлин, як порівняти з доброякісними (17 проти 4,9% відповідно). Середній строк перебування у стаціонарі коливався від 3 діб за наявності доброякісних пухлин до 5 – ​у разі злоякісних. Треба також зазначити, що 80% операцій виконується хірургами з малим досвідом та активністю менше 4 адреналектомій на рік.

З цієї точки зору дуже цікавим виявилося повідомлення одного з найбільш досвідчених ендокринних хірургів ­Мартіна Вальца (Martin Waltz) з Німеччини, відомого своїм неперевершеним досвідом ретроперитонеальних адреналектомій. Робота Мартіна Вальца та співавт., яка стосувалася повторних операцій у 32 пацієнтів із приводу іпсілатеральних рецидивів феохромоцитоми, продемонструвала вирішальне значення персонального досвіду для виконання безпечної мінімально інвазивної операції у найскладніших випадках. У всіх пацієнтів повторну операцію було проведено шляхом задньої ретроперитонеоскопічної адреналектомії без випадків конверсій або розвитку важких ускладнень. У 14 випадках хірург зробив резекцію надниркової залози для часткового збереження адренокортикальної функції. ­Середня тривалість операцій складала 85 хв (50­255 хв). Час від першої операції до розвитку рецидиву складав у середньому 9 років (0,6­29 років) і не залежав від різновиду спадкового генетичного синдрому (MEN, VHL).

Не дуже втішними виявилися результати тривалого спостереження за хворими, яких було прооперовано з приводу адренокортикального раку. Ця патологія є достатньо рідкісною, тому тільки мультицентрові або довготривалі дослідження здатні зібрати достатню кількість пацієнтів для аналізу. Так, італійські вчені з трьох клінік, розташованих неподалік від Мілану, проаналізували результати лікування 42 пацієнтів за 20 років. У 32 хворих пухлини були гормонально активними, в 11 – ​мали віддалені метастази на момент операції, у 6 – ​метастатичні тромби нижньої порожнистої вени. У 36 випадках пухлину вдалося видалити повністю ([basic reproduction rate] R0). Ад’ювантну терапію мітотаном отримували 18 хворих. При цьому більшість пацієнтів із рецидивами (24 з 29) пройшли лікування мітотаном. Аналіз засвідчив, що мітотан не зменшує ризик рецидиву, але подовжує термін виживання (10-­річне виживання хворих із рецидивом на мітотані становило 40% проти 33% у групі плацебо). Загалом 10­річна виживаність становила 54% (у середньому 137±19 міс).

Ендокринні хірурги із Сербії проаналізували дані 72 пацієнтів із адренокортикальним раком. Хоча метастази на момент операції були лише в 9-­12% хворих, термін виживання виявився значно меншим проти такого в роботі італійських авторів, які показали, що 1-­, 5-­ та 10­річна виживаність становила 52%, 41% та 16% відповідно. Єдиним прогностично сприятливим фактором виявився прийом мітотану, у той час як наявність метастазів та інвазії пухлини вкрай негативно впливало на результати лікування.

Дослідження турецьких учених показало невисоку інформативність позітронно­емісійної томографії (ПЕТ) з ¹⁸F­FDG для диференціювання первинних та вторинних (метастатичних) злоякісних уражень надниркових залоз, а також для відокремлення первинних доброякісних від первинних злоякісних уражень.

В якості найкращих методів візуалізації феохромоцитом та парагангліом, які також вказували б на ризик рецидиву, англійські вчені назвали ¹⁸F­FDG та ⁶⁸Ga­DOTATATE ПЕТ на відміну від так званого золотого стандарту ¹²³І­MIBG сцинтіграфії.

Яскравою подією стала доповідь запрошеного спікера – ​дуже авторитетного американського ендокринного хірурга Quan­Yan Duh (м. Каліфорнія, США) «Феохромоцитома – ​виклик ендокринним хірургам». Основними аспектами доповіді були еволюція розуміння патогенезу феохромоцитом, роль генетики в діагностиці та підходах до лікування, а також результати перспективних досліджень. Справжній майстер слова та скальпеля, професор Q.­​Y. Duh на прикладі історій життя відомих персон розповів про трагічні наслідки не розпізнаної вчасно хвороби: невелика прихована феохромоцитома, що вбила президента Ейзенхауера, смертельна феохромоцитома в дружини Ернеста Хемінгуея, імовірний синдром МЕН 2в в Авраама Лінкольна з двобічною феохромоцитомою, синдром Фон Гіпель Ліндау, який призвів до кривавої ворожнечі двох американських сіл. На щастя, лікування феохромоцитоми й парагангліоми протягом останніх десятиріч усе частіше дає хороші результати, у тому числі завдяки генетичним дослідженням, які дають можливість встановити причину захворювання та особливості його протікання у 30% пацієнтів.

У своїй доповіді «Гематоми надниркових залоз: диференціальний діагноз та хірургічна тактика» професор С.М. Черенько продемонстрував важливість динамічного обстеження пацієнтів за допомогою комп’ютерної томографії з внутрішньовенним контрастуванням для відокремлення справжніх доброякісних і злоякісних пухлин від гематом. На користь останніх вказуватиме відсутність контрастного підсилення щільності новоутворення, його зміни протягом 3­6 міс спостереження з подальшим ущільненням на нативних знімках та зменшенням розмірів. У більшості випадків це допоможе уникнути зайвих операцій.

Хірургії щитоподібної залози на конгресі також приділили уваги, але особливої новизни в доповідях не було. Так, британські вчені впевнені, що персональний досвід хірургів має вирішальне значення для мінімізації ризику перманентних ускладнень. Так, між щорічною практикою менше 25 тиреоїдектомій та понад 50 операцій є двократна різниця в частоті постійної післяопераційної гіпокальцемії (6 та 3%; 16 та 8% для тотальної тиреоїдектомії та тотальної тиреоїдектомії з центральною дисекцією шиї відповідно). Мінімально достатнім персональним щорічним хірургічним досвідом, як і раніше, треба вважати 50 тиреоїдектомій.

Вперше в рамках клінічного дослідження (Senne М. et al., Німеччина) було продемонстровано відсутність сприятливого впливу на загоєння рани та користі для віддалених косметичних результатів традиційного накладання швів на плятизму після тиреоїдектомій.

Італійські хірурги з групи Rocco Bellantone показали доцільність проведення експрес­біопсії лімфатичних вузлів, отриманих шляхом однобічної центральної дисекції шиї після гемітиреоїдектомії за малого папілярного РЩЗ для визначення необхідності виконання тотальної тиреоїдектомії з можливістю подальшого лікування радіоактивним йодом. У всіх випадках метастази розміром ≥2 мм були діагностовані під час інтраопераційного дослідження заморожених зрізів.

Низка робіт була присвячена важливості генетичних досліджень для визначення агресивних варіантів папілярного раку, у тому числі рідкісного анатомічного типу – ​раку в кісті щито­під’язикової перетинки. Наявність BRAF мутації в таких випадках вказує на доцільність виконання тотальної тиреоїдектомії.

У роботі групи авторів із м. Падуя (Італія) було продемонстровано вражаючі зміни в довготривалих результатах лікування спорадичного медулярного РЩЗ після впровадження скринінгу сироваткового кальцитоніну в пацієнтів із тиреоїдними вузлами. Шанси на вилікування та тривале безрецидивне виживання збільшилися майже вдвічі за 20 років завдяки більш ранньому виявленню онкопатології.

Пленарну доповідь бельгійський вчений Paul Van Crombrugge присвятив особливостям змін у стратифікації диференційованого РЩЗ після імплементації класифікації TNM 8­го перегляду. Лейтмотивом нової редакції TNM‑2018 є зменшення частки ІІ та ІІІ стадій раку, їх відповідний «перетік» до І та ІІ стадій із подальшим зниженням ризику надмірного лікування пацієнтів зі сприятливим прогнозом. Критичний вік для погіршення результатів лікування хвороби збільшився з 45 до 55 років, а ключовим критерієм несприятливого прогнозу для виживання зараз є груба екстраорганна інвазія та віддалені метастази; наявність регіональних метастазів не вважається суттєвим негативним чинником тривалості виживання.

Отже, питання зменшення негативного впливу надмірного лікування, яке розглядалося в останніх рекомендаціях АТА‑2015 щодо ведення пацієнтів із диференційованим РЩЗ, набуло подальшого розвитку. Це стосується як обсягу операцій, застосування радіоактивного йоду, так і призначення супресивної терапії тиреоїдними гормонами пацієнтам, що перенесли радикальну операцію з приводу диференційованого РЩЗ. Рекласифікація пацієнтів через рік після радикального лікування на основі відгуку на терапію (тиреоглобулін та антитіла до нього, залишкова тканина пухлини, метастази) має основне значення для подальшого визначення цільових рівнів тиреотропного гормону (ТТГ) впродовж лікування L­тироксином. Ці рівні також мають бути переглянуті через 1 рік після операції та зміщені в спектр нормальних значень для більшості пацієнтів зі сприятливою відповіддю на лікування (тобто для хворих, в яких рівень тиреоглобуліну крові дуже низький або нульовий, а залишки пухлини або метастазів не візуалізуються). Таким чином, тривалої супресії ТТГ до рівня <0,1 ммоль/л потребує лише невелика частка пацієнтів із залишками пухлини, які неможливо видалити або повністю знищити радіоактивним йодом. Для більшості хворих через 12 міс після операції з абляцією радіоактивним йодом або без неї достатнім рівнем ТТГ буде 0,5­2,0 ммоль/л або 0,1­0,5 ммоль/л (у групі неповної біохімічної відповіді на лікування), що значуще зменшить великі серцево­судинні ризики для пацієнтів, насамперед похилого віку та зі скомпрометованим серцем. Адже рятівний для гіпотиреоїдних пацієнтів препарат гормону L­тироксину в разі тривалого надмірного перебільшення фізіологічної дози призводить до більшого числа фатальних аритмічних та ішемічних ускладнень, ніж сам по собі диференційований РЩЗ стає причиною летальних наслідків.

На конгресі ендокринних хірургів Європи в Амстердамі обговорювалося багато тем, йшли дискусії з багатьох проблемних питань, але їх значення для України є менш актуальним через обмежену інтеграцію вітчизняної медицини в європейську. Це стосується насамперед проекту EUROCRINE, який акумулює в єдиній загальноєвропейській базі даних національні та інститутські відомості стосовно хірургічного лікування ендокринних захворювань і допомагає краще зрозуміти слабкі місця в діагностично­лікувальному процесі, особливо для рідкісних варіантів хвороб.

Питання транс’європейського спілкування та стажування було порушено у зв’язку зі згортанням активної хірургічної діяльності всесвітньо відомим ендокринним хірургом із Марселю (Франція) Жан­Франсуа Анрі (Jean­Francois Henry) та запровадженням ESES стипендії на стажування для молодих ендокринних хірургів, яка буде носити віднині його ім’я. Майже 5 тис євро на місяць для відвідування сертифікованих центрів ендокринної хірургії отримуватиме кандидат на стажування. Учні Жан­Франсуа Анрі з усього світу вшанували його педагогічний та хірургічний талант сумісною світлиною на фоні презентації стипендіального фонду. Жан­Франсуа Анрі своїм наставником вважали також українські фахівці – ​О.С. Ларін і С.М. Черенько. На превеликий жаль, цей конгрес ESES став останнім для Олександра Сергійовича Ларіна, засновника й президента Української асоціації ендокринних хірургів, – ​через місяць він раптово помер у Києві.

Сподіваємося, хірурги та ендокринологи України завжди будуть пам’ятати О.С. Ларіна, і не лише як лідера вітчизняної ендокринної хірургії, втілювача найсміливіших та яскравих ідей у практичну медицину, але й як справжнього патріота і талановиту людину. Ми плануємо започаткувати тревел­гранти імені професора Ларіна від Української асоціації ендокринних хірургів для талановитих ендокринних хірургів України. Тож закликаємо вітчизняних фахівців долучатися до участі в провідних спеціалізованих форумах світу з аналізом власних клінічних спостережень, подавати кандидатури для відвідування Європейських та інших міжнародних ­симпозіумів за підтримки УАЕХ.

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 4 (44) грудень 2018 р.