0 %

Клинические аспекты выбора диклофенака при болевом синдроме

25.03.2019

Статья в формате PDF

Боль является наиболее частой и сложной по субъективному восприятию жалобой пациентов. В соответствии с современными представлениями в основе ее патогенеза лежит двустороннее динамическое взаимодействие биологических (нейрофизиологических), психологических, социальных, религиозных и других факторов. В результате формируются индивидуальные характер болевого ощущения и форма реагирования пациента на боль.

Болевой синдром оказывает многоплановое влияние на состояние организма. Развиваются нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, гипертензии, аритмия), снижается дыхательный объем и жизненная емкость легких, возможны пневмонии, парезы кишечника, гиперкоагуляция, тромбозы глубоких вен нижних конечностей и др. Боль не только приводит к нарушениям важных систем организма, но и формирует хронический болевой синдром. Поэтому лечение болевого синдрома по-прежнему остается сложной проблемой клинической медицины.

В современной клинической практике при проведении обезболивания ведущим является мультимодальный принцип. Данный подход предполагает применение различных по химической структуре, механизму действия и точкам приложения препаратов. Комплексное синергическое действие позволяет снизить отрицательное воздействие на организм, при этом терапевтический эффект достигается при использовании меньших дозировок препаратов. Активно пересматривается роль опиоидов в купировании боли, а также неопиоидного компонента в мультимодальном обезболивании, в частности усиливается роль нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и парацетамола. Это обусловлено отсутствием влияния опиоидных аналгетиков на периферические и сегментарные неопиоидные механизмы ноцицепции, что в конечном итоге не предотвращает центральную сенситизацию и гипералгезию. Следует отметить, что важнейшее значение в механизмах центральной сенситизации и формировании хронической боли принадлежит тканевому воспалению [1]. Таким образом, включение в схему лечения болевого синдрома НПВП является патогенетически обусловленным.

В течение длительного периода времени НПВП считали периферическими аналгетиками, способными через обратимую блокаду циклооксигеназы (ЦОГ) подавлять синтез медиаторов воспаления, в первую очередь простагландинов, в тканях. Затем были получены доказательства центрального действия НПВП. В частности, показано, что НПВП угнетают таламический ответ на ноцицептивную стимуляцию и препятствуют повышению концентрации простагландинов в спинномозговой жидкости, что тормозит развитие вторичной гипералгезии [1].

НПВП активно применяются при ревматических заболеваниях, боли после острой травмы и хирургических операций, головной боли напряжения и приступах мигрени, интенсивной висцеральной боли (почечные, желчные и кишечные колики), боли на терминальных стадиях онкологических заболеваний и т. д. [2-4]. Из-за широкой востребованности НПВП стали одной из самых больших групп лекарственных средств. Наиболее популярным представителем НПВП является диклофенак. Диклофенак натрия впервые синтезирован в 1964 г. и с 1974 г. широко используется в клинической практике. За это время продемонстрированы высокая эффективность и безопасность молекулы при лечении острой и хронической боли, ее высокая востребованность.

Компания World Medicine вывела на рынок Украины новый препарат диклофенака – Клодифен, ампулы для парентерального применения, с дозировкой 3 мл/75 мг (1 мл содержит 25 мг диклофенака натрия). Выход инъекционного препарата позволил расширить линейку бренда Клодифен, которая ранее была представлена 1 и 5% гелями. Парентеральный препарат можно применять при остром болевом синдроме, боли на фоне операционного вмешательства, воспалительных и дегенеративных заболеваний и других острых состояний.

Несмотря на длительный клинический опыт применения диклофенака, изучение механизмов его действия продолжается. Основным механизмом действия препарата, как и НПВП в целом, является ингибирование ЦОГ, препятствующее синтезу циклических метаболитов арахидоновой кислоты (простагландинов, простациклина, тромбоксана и др.) – мощных медиаторов воспаления, торможение синтеза протромбина и агрегации тромбоцитов. Диклофенак является неселективным блокатором ЦОГ, однако его эффективность в подавлении активности фермента ЦОГ‑2 в крови и синовиальной жидкости и, соответственно, в синтезе провоспалительных простагландинов в 3-1000 раз выше по сравнению с другими НПВП [5]. А степень ингибирования простагландина Е2 диклофенаком коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови [6]. Кроме того, показана способность диклофенака снижать уровень интерлейкина‑1β у пациентов с остеоартрозом коленного сустава с его исходно повышенной концентрацией в крови [7]. Экспериментально установлено: диклофенак снижает повышенный уровень клеточного медиатора воспаления гистамина в плазме крови, что может являться одним из компонентов механизма уменьшения сосудистой проницаемости и отечности под действием препарата [8].

В практическом аспекте интересны механизмы действия молекулы, связанные с ингибированием синтеза лейкотриенов и фосфолипазы А2, модуляцией уровня свободной арахидоновой кислоты (например, увеличение ее поглощения пулом триглицеридов), стимуляцией АТФ-чувствительных калиевых каналов через L-аргинин-NO-цГМФ-путь, увеличением уровня β-эндорфина в сыворотке крови и ингибированием NMDA (N-метил-D-аспартат)-пути, которые дополнительно усиливают обезболивающий эффект диклофенака. В последнее время активно изучаются дополнительные механизмы действия НПВП, среди которых ингибирование γ-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARγ), протон-чувствительных ионных каналов, снижение уровня субстанции Р и интерлейкина‑6 в плазме крови и синовиальной жидкости и др. [9].

Помимо выраженной противовоспалительной активности, диклофенак обладает и мощным аналгетическим потенциалом, не связанным с его влиянием на воспаление. Он оказывает воздействие на различные механизмы восприятия болевых ощущений. Центральная аналгетическая активность диклофенака натрия опосредована опиоидными рецепторами, что, по-видимому, обусловлено влиянием на обмен триптофана [10]. Отмечено, что периферический антиноцицептивный эффект препарата связан с активацией нескольких типов калиевых каналов, происходящей с участием оксида азота и гуанозинцикломонофосфата (цикло-ГМФ) [11].

99,4% диклофенака связывается с альбуминами плазмы крови, при этом значительные концентрации достигаются в синовиальной жидкости. В организме человека диклофенак подвергается биотрансформации под влиянием ферментов семейства цитохрома Р450 с образованием трех первичных метаболитов: 3-, 4- и 5-гидроксидиклофенака. Первичные метаболиты конъюгируются с образованием двух вторичных – 4,5-дигидроксидиклофенака и 3-гидрокси‑4-метоксидиклофенака (3,4-ГМД) [12]. Следует подчеркнуть, что по терапевтической активности все метаболиты существенно уступают исходному препарату. Период полувыведения диклофенака и четырех из пяти его основных метаболитов составляет от 1 до 3 ч, но для 3,4-ГМД достигает 80 ч. При длительном применении препарат не кумулирует. Все метаболиты диклофенака экскретируются с мочой и желчью [13]. В клинических исследованиях показана взаимосвязь между экскрецией диклофенака и скоростью клубочковой фильтрации [14].

Продолжительность противовоспалительного действия диклофенака превышает время циркуляции в плазме крови в связи с его перераспределением и накоплением в воспаленных тканях. После внутримышечного введения диклофенака натрия максимальная концентрация достигается через 20 мин, период полувыведения не превышает 1-2 ч. Доказано, что медикаменты с коротким периодом полужизни ассоциируются с более низким риском нежелательных эффектов для организма. В синовиальной жидкости максимальная концентрация диклофенака после однократной внутримышечной инъекции появляется через 2 ч, а период его полувыведения из тканей сустава составляет от 8 до 12 ч. Таким образом, препарат существенно дольше персистирует в синовиальной оболочке и суставной жидкости, чем в плазме, при этом концентрация в тканях в 4-5 раз превышает концентрацию в крови.

Многонаправленность действия определяет широкое применение диклофенака натрия в основных хирургических и терапевтических направлениях клинической медицины. Диклофенак является наиболее изученным ЦОГ‑2-неселективным НПВП, который чаще всего используется в терапии воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата [1]. Представляют интерес результаты Кокрейновского обзора (2017) по оценке эффективности терапии боли при остеоартрозе коленного и тазобедренного суставов, проведенного B. Costa и соавт. [15]. Продемонстрировано, что диклофенак (150 мг/сут) оказался наиболее эффективным с точки зрения уменьшения боли и улучшения функции суставов.

В современных руководствах по лечению послеоперационной боли важная роль отводится мультимодальным аналгетическим режимам для обеспечения достаточного обезболивания, что позволяет уменьшить дозировку применяемых лекарственных средств и риск побочных эффектов [16]. Ключевые позиции в мультимодальных подходах занимают НПВП, и особое место отводится диклофенаку. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована эффективность диклофенака при лечении острой послеоперационной боли [17, 18]. Выбор аналгетика в этих группах пациентов часто является сложной задачей, поскольку предполагает оценку не только потенциальной эффективности, но и безопасности. Так, побочные эффекты опиоидов, такие как седация и угнетение дыхания, могут быть более выраженными у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью вследствие накопления активных метаболитов [19]. Также требуется осторожность при выборе препаратов у лиц пожилого возраста, поскольку увеличение возраста ассоциируется со снижением печеночного кровотока и понижением активности ферментов семейства цитохрома P450 [20], а также снижением функции почек [21], что может оказывать влияние на метаболизм и клиренс препарата.

В ряде обзоров продемонстрирована высокая степень аналгетического эффекта диклофенака натрия при лечении острой боли после оперативных вмешательств [22, 23]. Применение диклофенака для послеоперационного обезболивания обосновано данными доказательной медицины [24]. Хотя препарат и является аналгетиком периферического действия, он проявляет выраженный обезболивающий эффект. Высокий уровень аналгезии подтверждают как исследования на экспериментальных моделях [11], так и клинические работы, демонстрирующие аналгетическое действие, сравнимое с морфином, но с лучшим профилем переносимости [25]. Установлена высокая аналгетическая эффективность диклофенака при травмах конечностей [26]. Высокая эффективность диклофенака также была подтверждена при дисменорее, головной, зубной, посттравматической, послеродовой и послеоперационной боли, мигрени, головной боли напряжения, боли, связанной с метастазами злокачественных образований.

В клинической практике при выборе препарата и его дозировки для отдельных пациентов следует учитывать профиль безопасности. Широко известно о возникновении осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта после приема НПВП. Однако не менее актуальна проблема отягощенного соматического анамнеза у пациентов. Высокая частота заболеваний с хроническим болевым синдромом у лиц пожилого возраста при наличии у них коморбидных состояний, требующих длительной медикаментозной коррекции, выдвигает необходимость назначения у данной категории пациентов НПВП и, соответственно, понимания рисков развития нежелательных реакций, а также прогноза относительно течения других соматических заболеваний на фоне терапии. Исследование по оценке относительного риска острого инфаркта миокарда (ОИМ) у пациентов с предшествующим анамнезом хронической ишемической болезни сердца или другого сердечно-сосудистого заболевания, с фибрилляцией предсердий, ИМ или сердечной недостаточностью, ранее перенесенными заболеваниями периферических сосудов или инсультом показало наличие аналогичного относительного риска, связанного с текущим применением диклофенака, эторикоксиба, ибупрофена и индометацина, как у пациентов, которые не имели в анамнезе данных заболеваний. У пациентов в возрасте старше 60 лет при применении диклофенака относительный риск ОИМ был ниже, чем при применении других НПВП, и сравним с применением эторикоксиба. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов, β-блокаторов, других антигипертензивных препаратов или наличие гипертонической болезни в анамнезе снижает относительный риск ОИМ, связанный с текущим применением НПВП, за исключением индометацина. Более низкие риски ОИМ у этой категории пациентов демонстрирует диклофенак, что позволяет говорить о выборе его как более предпочтительного препарата. Возможности применения НПВП у пациентов с коморбидными состояниями при оценке рисков требуют дальнейшего изучения [27].

Выводы

Болевой синдром является междисциплинарной проблемой и достаточно широко встречается в клинической практике. Диклофенак натрия обладает оптимальным сочетанием аналгезирующего и противовоспалительного эффектов. Многонаправленность действия определяет его широкое применение врачами хирургического и терапевтического профиля. Диклофенак хорошо зарекомендовал себя в схемах мультимодального обезболивания и монотерапии. Индивидуализация подхода при выборе препарата лечения позволяет снизить риски нежелательных последствий при применении НПВП. В данном аспекте использование Клодифена открывает новые перспективы в купировании болевого синдрома и воспаления у лиц пожилого возраста, пациентов на антигипертензивной терапии и некоторых других категорий. Таким образом, применение препаратов бренда Клодифен актуально как при острых состояниях, так и при необходимости эффективной и безопасной терапии.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (449), лютий 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ревматологія

28.03.2020 Кардіологія Педіатрія Ревматологія Системні васкуліти: принципи діагностики та лікування

Системні васкуліти – це велика група патологічних станів, при яких уражаються судини організму. Наявні ознаки запалення стінки судин (в основному інтими), утворення тромбів, вторинної оклюзії, порушення кровотоку, а також відбуваються вторинні зміни в органах і системах, клінічні прояви яких залежать від локалізації та калібру уражених судин. ...

26.03.2020 Ревматологія Новини ревматології у 2019 році

Наприкінці минулого року в Києві відбулася науково-практична конференція, організована медичним центром «Клініка сучасної ревматології». Науковий захід був приурочений до відкриття ще двох відділень цього медзакладу (в Києві та Запоріжжі). Головною подією конференції стало обговорення національних рекомендацій 2019 р. щодо менеджменту пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ). Крім того, було проведено три майстер-класи для ревматологів, сімейних лікарів та спеціалістів суміжного фаху....

26.03.2020 Ревматологія Рекомендації з лікування остеоартрозу: спільні положення та дискусійні питання

У 2019 р. три авторитетні професійні організації – ​Європейське товариство з вивчення клінічних і економічних аспектів остеопорозу, остеоартрозу та захворювань опорно-рухового апарату (ESCEO), Міжнародне товариство з дослідження остеоартрозу (OARSI) та Американський коледж ревматології (ACR) – ​оновили рекомендації щодо ведення пацієнтів із остеоартрозом (ОА). ...

25.03.2020 Ревматологія Новітні підходи в лікуванні остеоартриту: сучасний стан проблеми

Наприкінці 2019 р. у Києві відбулася масштабна подія у сфері ревматології – ​науково-практична конференція «Ревматологічні хвороби – ​сучасні проблеми лікування та забезпечення моніторингу». В межах заходу були розглянуті питання коморбідності у ревматології, методологічні аспекти встановлення діагнозу та формування прогнозу, концепції лікування запальних захворювань суглобів, біологічної та імуномодулюючої терапії. ...