Сечова кислота й артеріальна гіпертензія: що нового?

18.04.2019

Стаття у форматі PDF

На зв’язок між артеріальною гіпертензією (АГ) та сечовою кислотою (СК) уперше звернули увагу в 1870-х рр. у пацієнтів із подагрою. У 1966 р. було виявлено, що гіперурикемію мають 47% пацієнтів з АГ. Відтоді численні епідеміологічні дослідження продемонстрували сильний взаємозв’язок між СК та АГ, зокрема ризик розвитку АГ. У нещодавньому систематичному огляді з метааналізом 18 проспективних когортних досліджень було встановлено, що підвищення сироваткового рівня СК на 1 мг/дл асоціюється зі зростанням імовірності розвитку АГ на 13%. Цей ефект був значно сильнішим у жінок та в більш молодих пацієнтів. Отже, СК можна вважати незалежним фактором ризику розвитку АГ, особливо в популяціях молодого та середнього віку, хоча безсимптомна гіперурикемія також є сильним фактором ризику резистентної АГ в осіб похилого віку. Крім того, СК асоціюється з кардіоваскулярними хворобами та відповідною смертністю, метаболічним синдромом, субклінічним атеросклерозом, інсультом, хворобами нирок та ендотеліальною дисфункцією. Усі ці дані свідчать, що високі рівні СК можуть брати участь у патогенезі ниркових, метаболічних і кардіоваскулярних захворювань, як-от АГ. З огляду на це зниження рівнів СК може мати численні позитивні ефекти, зокрема покращувати контроль артеріального тиску (АТ) або навіть запобігати розвитку АГ.

Метаболізм

Упродовж міоцену (приблизно 15 млн років тому) великі мавпи та люди в результаті трьох різних мутацій втратили активність уратоксидази (урикази) – ​ферменту, який перетворює СК на алантоїн. Це пояснює вищі рівні СК у людей порівняно з іншими ссавцями. Утім, втрата цієї функції, ймовірно, мала певні еволюційні переваги. По-перше, СК у присутності аскорбату (вітаміну С) діє як антиоксидант і забезпечує понад 60% антиоксидантної активності плазми. СК здатна зв’язувати синглетний кисень, пероксильний і гідроксильний радикали, реагує з пероксинітритом і стабілізує активність ендотеліальної синтази оксиду азоту (eNOS). Дуже низькі рівні СК пов’язані з ендотеліальною дисфункцією, і в пацієнтів з первинною АГ взаємозв’язок між кардіоваскулярними подіями та рівнем СК має вигляд J‑подібної кривої. По-друге, СК підвищує чутливість АТ до натрію, а отже, вона допомагала підтримувати рівні АТ у ті давні часи, коли люди не вживали солі. По-третє, СК збільшує запаси жиру та ліпогенез. Фрукти містять найбільше фруктози (підвищує рівні СК) наприкінці літа, тому цей ефект СК допомагав накопичити жирові запаси і підготуватися до зими.

СК є кінцевим продуктом метаболізму пуринів. Останні два кроки цього шляху каталізуються ксантиноксидоредуктазою, яка представлена двома вільно конвертованими ізоформами: ксантиндегідрогеназою, що як акцептор електронів використовує окислений нікотинамід-аденіндинуклеотид (НАД+), та ксантиноксидазою, для якої акцептором електронів є кисень. Лише ксантиноксидаза має здатність утворювати активні форми кисню під час синтезу СК. Ця ізоформа присутня переважно в печінці, кишечнику та судинній стінці, і саме вона є активнішою в умовах ішемії, стресу та при великих хірургічних втручаннях. Екскретується СК переважно нирками (85%), хоча і є речовиною, що погано розчиняється у воді.

Причини гіперурикемії

Нормальні сироваткові рівні СК становлять 3-7 мг/дл (180-415 мкмоль/л). Поширеною причиною гіперурикемії є знижена секреція, наприклад, при нирковій недостатності та інсулінорезистентності, частково внаслідок підвищеної реабсорбції під дією високих рівнів інсуліну. Продукція СК підвищується при вживанні жирної їжі, червоного м’яса, морепродуктів, солодких газованих напоїв (особливо тих, що містять фруктозу) та алкоголю. Деякі препарати, як-от петльові й тіазидні діуретики, зменшують ниркову екскрецію СК. Гіперурикемія також може бути наслідком генетичного поліморфізму уратного транспортера URAT1 та глюкозного транспортера GLUT9.

Упродовж останніх десятиліть значно зросло вживання фруктози, що деякі автори пов'язують з епідемією ожиріння в США (у цій країні багато солодких напоїв містять кукурудзяний сироп з високим вмістом фруктози). Фруктоза – ​це єдиний цукор, який підвищує рівні СК. Після всмоктування в портальну вену вона майже повністю метаболізується в печінці під дією фосфофруктокінази до фруктозо‑1-фосфату. Під час цього процесу споживається велика кількість аденозинтрифосфату з утворенням субстратів пуринового метаболізму. Фруктозо‑1-фосфат перетворюється на глюкозу, глікоген, лактат і ліпіди. В експериментальних і клінічних дослідженнях було встановлено, що вживання фруктози у великих кількостях призводить до гіперурикемії та підвищення АТ.

Експериментальні дані

Гризуни з нокаутованим геном урикази вмирали протягом кількох тижнів унаслідок відкладання кристалів СК у нирках і ниркової недостатності. У більшості моделей гіперурикемії використовували оксонову кислоту – ​інгібітор урикази, що помірно підвищує сироваткові рівні СК. Ця легка або помірна гіперурикемія асоціювалася з підвищенням АТ за відсутності відкладання кристалів у нирках.

Дослідження на тваринах дали змогу встановити, що АГ, зумовлена гіперурикемією, розвивається за два етапи. Спочатку СК активує ренін-ангіотензинову систему (унаслідок підвищення продукції реніну юкстагломерулярним апаратом), знижує біодоступність оксиду азоту – ​NO (через зменшення експресії eNOS) і посилює окислювальний стрес у щільній плямі, що разом призводить до ендотеліальної дисфункції та ниркової вазоконстрикції. Цей перший етап є СК‑залежним і не супроводжується структурними змінами нирок. Надалі, через багато тижнів, з’являються ушкодження судин, як-от аферентна артеріолопатія та низькорівневе інтерстиційне запалення, і в результаті розвивається чутлива до солі й СК‑незалежна АГ. Ці  пізні зміни є подібними до таких, що спостерігаються здебільшого в пацієнтів з первинною АГ. Важливо, що перший етап є зворотним, і в разі призначення інгібіторів ксантиноксидази (алопуринол, фебуксостат), урикозуретиків (бензбромарон, пробенецид) або L‑аргініну (субстрат для eNOS) ушкодження нирок можна уникнути.

У дослідженнях in vitro СК блокувала вивільнення NO шляхом зниження фосфорилювання eNOS, підвищувала експресію рецепторів ангіотензину I та II, спричиняла окислювальний стрес, а також стимулювала продукцію С‑реактивного протеїну, ангіотензину II, інтерлейкіну 6 та 8, фактора некрозу пухлини, молекул адгезії ICAM‑1 та VCAM‑1, моноцитарного хемотаксичного протеїну-1 (MCP‑1). Ці механізми із залученням сигнальних шляхів ядерного фактора каппа В та мітоген-активованих протеїнкіназ – ​MAPK (p38, р44/42) сприяють продукції активних форм кисню, апоптозу й інгібуванню проліферації клітин. Також встановлено, що через активацію специфічних MAPK СК може стимулювати ренін-ангіотензинову систему, що супроводжується індукцією циклооксигенази‑2, локального тромбоксану А2 і тромбоцитарного фактора росту А.

Клінічні дані

Гіперурикемія (>5,5 мг/дл, або 330 мкмоль/л) спостерігається у 89% підлітків і дорослих з уперше діагностованою АГ. У невеликому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 30 підлітків алопуринол нормалізував АТ у 2/3 пацієнтів після 4 тиж лікування. В іншому рандомізованому дослідженні 60 дітей з ожирінням отримували алопуринол, пробенецид або плацебо протягом 7 тиж. Уратзнижувальна терапія зменшила АТ на 10 мм рт. ст. Алопуринол також посилював антигіпертензивні ефекти еналаприлу в дітей з гіперурикемією та первинною АГ.

У дорослих результати є менш переконливими через обмежену кількість добре спланованих рандомізованих проспективних досліджень. У нерандомізованому дослідженні алопуринол знижував рівні АТ і С‑реактивного протеїну в дорослих із безсимптомною гіперурикемією. У нещодавньому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні було встановлено, що в пацієнтів з АГ, гіперурикемією та збереженою нирковою функцією фебуксостат ефективно знижує систолічний АТ. Інші дослідження за участю пацієнтів старшої вікової групи не продемонстрували впливу уратзнижувальної терапії на АТ, що узгоджується з відсутністю кореляції між сироватковим рівнем СК та АТ у пацієнтів похилого віку.

Треба зазначити, що на сьогодні все ще бракує доказів, щоб рекомендувати застосування алопуринолу чи іншої уратзнижувальної терапії для лікування АГ. У пацієнтів із серцевою недостатністю алопуринол покращував ендотеліальну функцію на відміну від пробенециду, проте необхідно більше даних.

Тож чим спричинений прогіпертензивний ефект гіперурикемії – ​самою СК чи активними формами кисню, що продукуються ксантиноксидазою? Аргументом проти причинного зв’язку між власне СК та АГ є те, що інфузія СК не змінює ендотеліальної функції в здорових осіб. Натомість у пацієнтів з діабетом 1 типу та завзятих курців внутрішньовенне введення СК покращувало ендотеліальну функцію. Ще в 1980-х рр. на ізольованих перфузованих препаратах серця був продемонстрований захисний ефект СК стосовно коронарних артерій.

І навпаки, рання інфузія СК після гострого ішемічного інсульту не поліпшувала функціональних результатів через 90 днів після події. Ці та інші дані дають змогу припустити, що СК діє як антиоксидантний фактор у позаклітинному просторі, проте всередині клітин є прооксидантом. Згідно з цією гіпотезою інфузія СК може покращувати антиоксидантні властивості крові, водночас інгібітори ксантиноксидази (але не пробенецид, який посилює екскрецію СК із сечею) будуть зменшувати внутрішньоклітинний окислювальний стрес.

Висновки

Гіперурикемія, АГ та кардіоваскулярні захворювання мають тісний взаємозв’язок. Дані експериментальних і клінічних досліджень свідчать про необхідність вивчення подальшого точної патогенетичної ролі СК, а також потенційної користі від уратзнижувальної терапії при первинній АГ, особливо в дітей, підлітків і дорослих молодого віку. Потрібні великі інтервенційні дослідження, щоб встановити, чи здатне зниження рівнів СК запобігати АГ і кардіоваскулярним подіям, зокрема в пацієнтів молодого віку з прегіпертензією. Хоча алопуринол і привернув певний інтерес, цей препарат має багато недоліків. Сучасніші й специфічніші інгібітори ксантиноксидази, як-от фебуксостат, надають можливість ще раз перевірити гіпотезу про зв’язок між АГ та СК, а також поліпшити розуміння потенційних кардіоваскулярних наслідків гіперурикемії.

Список літератури знаходиться в редакції.

Стаття друкується в скороченні.

De Becker B., Borghi С., Burnier M., Borne Р. Uric Acid and Hypertension: An Update. European Society of Hypertension Scientific Newsletter. Update on Hypertension Management. 2018; 19: nr 69.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (451), березень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

27.03.2024 Терапія та сімейна медицина Бенфотіамін: фокус на терапевтичний потенціал

Тіамін (вітамін В1) – важливий вітамін, який відіграє вирішальну роль в енергетичному обміні та метаболічних процесах організму загалом. Він необхідний для функціонування нервової системи, серця і м’язів. Дефіцит тіаміну (ДТ) спричиняє різноманітні розлади, зумовлені ураженням нервів периферичної та центральної нервової системи (ЦНС). Для компенсації ДТ розроблено попередники тіаміну з високою біодоступністю, представником яких є бенфотіамін. Пропонуємо до вашої уваги огляд досліджень щодо корисних терапевтичних ефектів тіаміну та бенфотіаміну, продемонстрованих у доклінічних і клінічних дослідженнях....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Життя в дослідженні нових ліків

Однією із найвагоміших знахідок із часу відкриття дигіталісу Нобелівський комітет назвав синтез і дослідження β-блокаторів, які зараз мають провідні стабільні позиції у лікуванні більшості серцево-судинних хвороб (ішемічна хвороба серця – ​стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, тахіаритмії) (Радченко О.М., 2010). Це епохальне відкриття зроблено під керівництвом британського фармаколога Джеймса Блека (James Whyte Black), який отримав за нього Нобелівську премію в 1988 році. ...