Имплементация результатов исследования BRIGHT как путь преодоления барьеров в титровании инсулина и улучшении контроля гликемии в Украине

Статья в формате PDF

27 февраля в Киеве состоялся Совет экспертов компании Санофи, темой которого стало эффективное и безопасное титрование инсулина при лечении сахарного диабета (СД), а также клиническая имплементация результатов исследования BRIGHT. Уникальный формат мероприятия собрал за круглым столом ведущих украинских экспертов по эндокринологии и диабетологии, для того чтобы обсудить возможности внедрения в реальную клиническую практику результатов последних исследований и рекомендаций международных гайдлайнов.

На экспертном совете были рассмотрены самые новые данные, а сделанные выводы легли в основу принятой резолюции, которая, как ожидается, позволит оптимизировать лечение СД, а следовательно, повысить качество жизни сотен тысяч украинских граждан.

На мероприятии прозвучало много выступлений, в частности доктора медицинских наук Л.К. Соколовой, кандидата медицинских наук И.Н. Кондрацкой, доктора медицинских наук Н.О. Перцевой, доктора медицинских наук Т.Ю. Юзвенко, доктора медицинских наук Н.В. Пасечко, кандидата медицинских наук Н.Н. Жердевой, доктора медицинских наук О.В. Зиныч, кандидата медицинских наук И.И. Смирнова. Среди спикеров были и доктор медицины из Университета Торонто (Канада) Элис Ченг, а также представители медицинского департамента компании Санофи в Украине. Модератором мероприятия выступил заведующий кафедрой диабетологии Национальной медицинской академии последипломного образования (НМАПО) им. П.Л. Шупика (г. Киев), член-корреспондент НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Б.Н. Маньковский.

Задачи Совета экспертов

Обсудить ситуацию с гликемическим контролем у пациентов с СД в Украине.

• Определить барьеры титрования инсулина в стране.
• Ознакомиться с возможностями клинической имплементации результатов исследования BRIGHT.
• Разработать пути преодоления барьеров в титровании инсулина и улучшении контроля гликемии в Украине.

Открыл работу мероприятия доклад профессора Бориса Никитовича Маньковского, обозначившего актуальность проблемы титрования инсулина.

– Эффективное и безопасное титрование инсулина – ​ключевой процесс для достижения краткосрочных и долгосрочных результатов лечения. Однако осторожное титрование дозы приводит к недостаточному достижению гликемических целей в клинической практике, несмотря на использование упрощенных стратегий.

Будучи излишне осторожными в терапии пациентов с СД 2 типа из-за рисков гипогликемии и увеличения веса, врачи нередко избегают «лечения до достижения цели». При этом однолетняя задержка интенсификации терапии у пациентов с гликозилированным гемоглобином (HbA_1c) ≥7% связана с повышенным риском развития инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта и сердечной недостаточности, что, безусловно, снижает качество жизни.

Опыт многих европейских стран указывает на то, что гликемический ответ на терапию базальным инсулином в течение первых трех месяцев является показателем гликемического контроля в будущем. И действительно, среднее значение HbA_1c резко снижается в первые 3 мес терапии, а затем в дальнейшем остается стабильным. Но для достижения этих целей нужны эффективные дозы инсулина, которых многие врачи и пациенты боятся из-за рисков возникновения гипогликемии – ​наиболее частого и опасного побочного эффекта инсулинотерапии.

Как показывает клиническая практика, гипогликемия встречается у 83% пациентов с СД 1 типа и у 46% – ​с СД 2 типа. При этом в рандомизированных контролируемых исследованиях эти показатели в несколько раз ниже, что может указывать на необоснованность выставленного диагноза врачами и гипердиагностику.

Гипогликемия служит основным препятствием для эффективного лечения СД! Она ограничивает титрование и интенсификацию терапии. Страх перед ночными эпизодами гипогликемии вынуждает больных самостоятельно снижать дозу инсулина, особенно в вечернее время, что приводит к ухудшению гликемического контроля в целом, поскольку больные стремятся к более высокому уровню глюкозы в вечернее время, тем самым увеличивая риски развития ассоциированных с СД заболеваний и поздних осложнений. Качество жизни пациентов снижается, а экономические затраты на лечение сопутствующей патологии увеличиваются.

Страх врача перед гипогликемией также является своего рода барьером в эффективном контроле гликемии. По данным различных опросов, от 50 до 90% врачей опасаются применять инсулин и откладывают его назначение даже при необходимости инсулинотерапии из-за боязни гипогликемии.

Вместе с тем правильное титрование дозы инсулина и его аналогов позволяет достичь хорошего результата без риска критического снижения уровня глюкозы. А эффективный контроль гликемии повышает качество жизни и минимизирует общие затраты на лечение, поскольку снижение HbA_1c на 1% ассоциировано со значительным снижением рисков микрососудистых осложнений, ИМ и смерти от любых причин.

Поэтому между гликемическим контролем и риском гипогликемии должен быть соблюден баланс, что позволит повысить приверженность к терапии и ее продуктивность. И именно этот постулат прописан в принципах терапии СД [Американской диабетической ассоциации] ADA 2018.

Что касается ситуации с контролем гликемии в Украине, следует признать, что она далека от идеальной. Приведу некоторые цифры:

• диагностировано – 1,2 млн;
• инсулинизировано – ​17% (0,204 млн);
• достигли цели (HbA_1c ≤7%) – ​10% (0,011 млн).

Доля применения базальных аналогов инсулина в Украине всего 15% (а в отдельных областях не превышает 6-9%), тогда как в соседних странах она составляет ≥50%. Например, в Румынии этот показатель равен >80%, а аналоги базального инсулина являются 1-й линией терапии СД. Именно к таким показателям нужно стремиться.

Резюмируя все эти данные, можно выделить основные возможные барьеры титрования инсулина в Украине:

• Недостаточный уровень понимания пациентами индивидуальных целей лечения, страх перед гипогликемией, а отсюда и низкий комплаенс.
• Необходимость инициации инсулинотерапии только в стационаре.
• Отсутствие взаимодействия между стационаром и поликлиникой: врачи стационаров выписывают пациентов с недотитрованной дозой, а поликлиническое звено не продолжает титрование из-за страха гипогликемии и недостаточных знаний в этой области.
• Превалирующий инсулин – ​человеческий (85% случаев).
• Отсутствие четких критериев перевода пациентов с человеческих инсулинов на аналоги.

Продолжила тему недостаточно эффективного контроля гликемии в Украине доцент кафедры диабетологии НМАПО им. П.Л. Шупика, кандидат медицинских наук Ирина Николаевна Кондрацкая.

– Сегодня почти 50% пациентов с СД не достигают гликемического контроля даже в странах с высоким уровнем доходов!

В Украине эти цифры существенно сдвинуты в худшую сторону. Так, согласно результатам анализа онлайн-реестра пациентов в 2017 г. 86% больных с СД 1 типа и 91% ​с СД 2 типа не компенсированы. Не достигли состояния компенсации 33% пациентов, применявших аналоги инсулина. Кроме того, проводится критически низкое количество тестов HbA_1c (для 50% пациентов данные по HbA_1c отсутствуют).

По данным международного регистра пациентов IMDPS7, 2016 (7-я волна международного мультицентрового неинтервенционного наблюдательного исследования по изучению ведения пациентов с СД 1 и 2 типа в 24 странах), в Украине целевого уровня HbA_1c в 2016 г. достигли лишь 18,3 и 17,3% пациентов с СД 1 и 2 типа соответственно. По сравнению с 2011 годом отмечается некоторая положительная динамика, но она несущественна. Лучше всего контролируют гликемию пациенты с СД 2 типа, получающие пероральную сахароснижающую терапию (57% всех пациентов): в 2016-м уровня HbA_1c достигли 25,4% больных, что ниже по сравнению с 2011 годом (28%). При этом доля пациентов с уровнем HbA_1c >9% составила почти 50%!

По мнению лечащих врачей, 19,1% пациентов на фоне применения инсулинотерапии достигают индивидуальной цели. А среди причин неадекватного контроля гликемии 60% называют высокую стоимость лекарственных средств / тест-полосок и 40% – ​недостаточное титрование инсулина.

К сожалению, до сих пор у больных СД и 1, и 2 типа аналоги инсулина используются редко, а назначаемые дозы других инсулинов являются недостаточными, поэтому отсутствует адекватный контроль гликемии, что обусловливает у пациентов этой категории 93-94% микрососудистых и 18-38% макрососудистых осложнений.

Еще одна очень важная проблема – ​это недостаточный уровень знаний у врачей. По данным официальной статистики, за последние 12 мес 1,5% пациентов с СД 2 типа и 11,5% с СД 1 типа были госпитализированы в стационары в связи с тяжелой гипогликемией. В абсолютных цифрах это около 20 тыс больных, что не соответствует действительности и свидетельствует о том, что многие врачи не знакомы с критериями тяжелой гипогликемии, поэтому склонны к гипердиагностике и излишней осторожности в титровании инсулина, что снижает эффективность контроля гликемии.

Если рассматривать в качестве критериев эффективного контроля уровень HbA_1c <7%, артериальное давление <130/80 мм рт. ст. и холестерин липопротеинов низкой плотности <100 мг/дл, то приходится констатировать, что в 2016 г. ни один из опрошенных больных с СД 2 типа не достиг всех трех целей!

В целом если помнить о «правиле половин» всего 6% пациентов с СД достигают желаемого результата лечения и высокого качества жизни. В то время как почти 40% больных с СД страдают хроническими осложнениями этого заболевания, которые можно было бы минимизировать при адекватном контроле гликемии.

С завершающим докладом выступила доцент кафедры эндокринологии Университета Торонто (Канада) доктор медицины Элис Ченг. Она подробно рассказала о результатах исследования BRIGHT, которое было первым прямым сравнительным исследованием базальных аналогов инсулина нового поколения.

– Появление базальных аналогов инсулина, особенно 2-го поколения, стало прорывом в лечении пациентов с СД за счет более стабильного и пролонгированного действия, меньшей вариабельности гликемии и низкого риска гипогликемии.

Инсулины гларгин‑300 (Гла‑300) и деглюдек‑100 (Дег‑100) по сравнению с гларгин‑100 (Гла‑100) обладают более предсказуемым и равномерным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем, однако до недавнего времени не существовало прямых сравнительных исследований эффективности этих двух препаратов, а имеющиеся работы демонстрировали противоречивый результат. Поэтому было организовано многоцентровое открытое рандомизированное активно-контролируемое сравнительное 24-недельное исследование не меньшей эффективности, включившее 925 взрослых пациентов с неконтролируемым СД 2 типа на фоне приема 2-3 пероральных сахароснижающих лекарственных средств. Все участники были поровну рандомизированы на 2 группы: для получения Гла‑300 (n=463) и Дег‑100 (n=462). Отобранные для участия в исследовании пациенты (с индексом массы тела ≥25 и ≤40 кг/м2 соответственно, продолжительностью заболевания не менее 1 года и показателями HbA_1c ≥7,5% и ≤10,5% соответственно на момент скрининга) не получали ранее инсулин или новые антидиабетические препараты в последние 3 месяца. Базовые характеристики пациентов были приблизительно одинаковыми в обеих группах.

Инъекции вводились самостоятельно ежедневно в период с 18:00 по 22:00. Стартовая доза составила: Гла‑300 – 0,2 ЕД/кг, Дег‑100 – 10 ЕД согласно рекомендациям в инструкциях к препаратам. Титрование проводилось еженедельно (или 1 раз в 3 дня) с ориентацией на средние целевые показатели гликемии в плазме крови натощак 4,4-5,6 ммоль/л (табл. 1). Активный период титрования составил 12 нед от старта терапии. Дальнейшее самостоятельное титрование до завершения исследования не запрещалось.

Первичная конечная точка – ​изменение HbA_1c от исходного уровня до 24-й недели.

Вторичные конечные точки: изменение HbA_1c от исходного уровня к концу 12-й нед, колебания тощаковой глюкозы и суточного уровня гликемии по данным 8 измерений на старте терапии и по истечении 24-недельного периода исследования.

Для оценки безопасности в качестве конечной точки была принята частота развития гипогликемии в течение 24 нед, в период активного титрования – ​до 12 нед и в период с 13-й по 24-ю нед (≤3,9 ммоль/л) и ≤3,0 ммоль/л) в течение суток и в ночное время (с 00:00 до 06:00).

Результаты

• Доля участников, достигших целевого значения HbA_1c к концу исследования, достоверно не отличалась в обеих группах, также были получены сопоставимые результаты по снижению тощаковой глюкозы в течение всего периода исследования.
• Оба препарата почти не отличались по вариабельности гликемии натощак и в течение суток.
• Было отмечено незначительное, сопоставимое в обеих группах, повышение массы тела к концу исследования, несмотря на несколько более высокую дозу Гла‑300.
• В течение всего периода наблюдения частота зарегистрированной гипогликемии в обеих группах не отличалась как в течение суток, так и в ночное время, но в периоде активного титрования (0-12 нед) в группе Гла‑300 была отмечена относительно более низкая частота гипогликемии (табл. 2).

Развитие гипогликемии – ​очень серьезная проблема для пациентов с СД, снижающая комплаенс и повышающая риск отказа от лечения. Так, ретроспективный анализ данных >55 тыс больных СД 2 типа показал, что у 4,5% пациентов развилась гипогликемия в первые месяцы после старта инсулинотерапии, а у трети из них – ​в первый месяц. Для многих это послужило поводом для отказа от дальнейшего лечения и госпитализации с закономерным ухудшением течения заболевания. И этот факт нужно учитывать.

Таким образом, результаты исследования BRIGHT позволяют сделать 3 основных вывода:

• Эффективность Гла‑300 и Дег‑100 в контроле гликемии сопоставима с несколько меньшим риском развития гипогликемии в периоде активного титрования в пользу Гла‑300.
• Безопасное и эффективное титрование может осуществляться самостоятельно.
• Следует избегать развития гипогликемии на ранней стадии инсулинотерапии.

В прозвучавших на мероприятии выступлениях была обрисована объективная, хотя и не слишком оптимистичная ситуация относительно тех недостатков, которые существуют сегодня в нашей стране в ведении пациентов с СД. Это стало темой и дальнейшей дискуссии всех участников Совета, в которой они обозначили основные проблемы на пути достижения эффективного контроля гликемии у больных СД. А именно:

• Недостаточный уровень образованности врачей: отсутствие знаний и навыков адекватного контроля гликемии и правильного титрования дозы инсулина. Все это порождает страх перед гипогликемией и становится причиной появления большого количества декомпенсированных пациентов.
• Нежелание врачей амбулаторного звена заниматься титрованием дозы инсулина, что обусловливает высокую долю необоснованных госпитализаций. Покидая стационар, пациенты не получают должной амбулаторной помощи.
• Отсутствие адекватной статистики причин госпитализаций и летальных исходов.
• Большое количество больных СД 1 типа получают базальный инсулин, причем преимущественно НПХ, тогда как аналоги базального инсулина 2-го поколения обладают более стабильным и пролонгированным действием.

С учетом всего вышеизложенного Совет экспертов принял резолюцию, основные положения которой должны в обозримом будущем повысить качество оказания медицинской помощи в этой группе пациентов.

 Задачи, поставленные перед Советом экспертов, были выполнены. Как выяснилось, достижению компенсации больных СД мешает большое количество проблем, но все они решаемы при условии грамотной организации работы. Сделанные выводы и принятая резолюция лягут в основу новой стратегии улучшения контроля гликемии в Украине при поддержке компании Санофи, которая уже почти 100 лет занимается разработкой лекарственных средств для борьбы с СД. Цель работы компании – ​внедрение современных схем, препаратов и образовательных программ в практику лечения диабета для обеспечения полноценной жизни пациентов.

Подготовила Ирина Чумак

Резолюція Наради експертів

«Актуальність ефективного та безпечного титрування інсуліну при лікуванні цукрового діабету в Україні. Клінічна імплементація результатів дослідження BRIGHT», 27.02.2019

Рекомендації Наради експертів:

1. Нарада експертів наголошує на необхідності посилення контролю над ЦД у пацієнтів в Україні.
2. Активізувати співпрацю з пацієнтськими організаціями для розробки освітніх програм для пацієнтів із ЦД для постійного формування позитивної мотивації щодо необхідності регулярного моніторингу контролю ЦД і профілактики ускладнень.
3. Ендокринологам установ первинної ланки медичної допомоги звернути увагу на необхідність продовження титрування дози інсуліну пацієнтам із ЦД, яким у стаціонарі була ініційована чи змінена інсулінотерапія, до дози інсуліну, яка дає можливість досягти індивідуальних глікемічних цілей.
4. Нарада експертів наголошує на можливості ініціації інсулінотерапії пацієнтам із ЦД 2 типу, у тому числі невагітним жінкам, лікарями-ендокринологами установ первинної ланки медичної допомоги.
5. Розробити та впровадити освітні програми для ендокринологів установ первинної ланки медичної допомоги з метою навчання правилам ініціації та титрування інсуліну, підвищення їхньої обізнаності щодо необхідності активного титрування дози інсуліну пацієнтам після їх виписки зі стаціонару.
6. Розробити й упровадити регламентуючий документ із чіткими критеріями переведення пацієнтів із інсулінів людини на аналоги інсуліну та навпаки.
7. У базальних аналогів інсуліну є переваги над інсулінами людини з точки зору зниження ризику тяжкої та нічної гіпоглікемії, варіабельності й тривалості дії, можливості досягнення глікемічних цілей, тож вони мають розглядатися як препарати вибору в пацієнтів, які потребують інсулінотерапії та мають ризик розвитку гіпоглікемії.
8. Інсулін гларгин у дозі 300 Од/мл довів перевагу в зниженні ризику гіпоглікемій протягом дня і нічних гіпоглікемій у період титрації інсуліну в порівнянні з інсуліном деглюдек.

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (45) березень 2019 р.