Влияние статинов на функцию почек у пациентов с сахарным диабетом

В статье приведен обзор международных клинических исследований, посвященных изучению механизма действия статинов. Также был доказан положительный эффект данных препаратов на функцию почек при нарушениях метаболизма и хронической болезни почек (ХБП) как факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Статины – ​препараты, применяющиеся для лечения гиперлипидемии. Механизм действия статинов заключается в селективном конкурентном ингибирова­нии фермента 3-гидрокси‑3-метилглютарил-кофермент-А-­редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), превращающего 3-гидрокси‑3-метилглутарил-кофермент-А в мевалоновую кислоту. Однако помимо снижения уровня холестерина (ХС) они обладают множеством других свойств. Статины оказывают противовоспалительный и антиоксидантный эффекты. Они влияют на функцию эндотелия, уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток мелких сосудов, снижают агрегацию тромбоцитов и стабилизируют атеросклеротические бляшки. Именно эти эффекты обусловливают воз­можность более широкого применения статинов, в частности, нефропротекции при различных состояниях. Данные препараты могут проявлять нефропротективные свойства как за счет гиполипидемического действия, так и других механизмов. В исследованиях на животных продемонстрировано, что дислипидемия негативно влияет на клетки мезангия, эндотелиальные клетки почечного клубочка и подоциты. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) стимулируют продукцию матриксных протеинов и синтез провоспалительных цитокинов, что может привести к гломерулосклерозу. Высокие уровни ЛПНП и триглицеридов ассоциируются с прогрессированием почечной дисфункции [1].

В то же время мевалонат в организме является предшественником не только ХС, но и так называемых изопреноидов, к которым относятся фарнезил пирофосфат, геранилгеранил пирофосфат и другие вещества. Изопреноиды участвуют в посттрансляционной модификации и активации белков, обеспечивающих межклеточное взаимодействие, пролиферацию и дифференцировку клеток, миелинизацию, изменение цитоскелета и эндоцитоз. Часть этих белков контролирует пролиферацию, адгезию и сократимость гладкомышечных клеток со­судов, вовлечена в образование свободных радикалов, стимулирует образование эндотелина‑1 и ангиотензина‑2, а также имеет провоспалительное действие. За счет блокировки изопренилирования белков и, соответственно, их функции статины оказывают антиоксидантный и противовоспалительный эффекты, вызывают накоп­ление оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках, расслабление гладкомышечных клеток сосудов [2]. 

Был проведен ряд клинических исследований воздействия статинов на прогрессирование ХБП. По величине скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выделяют 5 стадий ХБП. Кроме того, большое значение придается альбуминурии (суточная экскреция 30-300 мг/сут) и протеинурии (суточная протеинурия >300 мг/сут), которые считаются независимыми факторами риска прогрессирования ХБП и ССЗ.

! Альбуминурия и протеинурия являются более ранним признаком повреждения почек, чем снижение СКФ, поэтому лечение сокращает риск развития терминальной ХБП, ССЗ и общей смертности. Показано, что статины замедляют прогрессирующее снижение СКФ и уменьшают альбуминурию у больных сахарным диабетом (СД) [4].

Ряд проведенных испытаний позволяют предположить, что нефропротекция свойственна не всему классу статинов, а конкретному препарату. PLANET I [5] – ​проспективное рандомизированное двойное слепое мультицентровое испытание в параллельных группах, проведенное в 147 исследовательских центрах Аргентины, Бразилии, Болгарии, Канады, Дании, Франции, Венгрии, Италии, Мексики, Румынии и США. Под наблюдением находились пациенты в возрасте 18 лет и старше с СД 1-го и 2-го ти­­­­­па и протеинурией (соотношение белка к креатинину в моче [UPCR] 500-5000 мг/г), которые получали терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина или оба варианта. Участники принимали аторвастатин или розувастатин. На протяжении года наблюдения было обнаружено, что аторвастатин оказался более эффективен в снижении уровня протеинурии в отличие от розувастатина.

При выполнении последующего анализа для сравнения эффек­тивности статинов были объединены данные PLANET I и PLANET II – ​аналогичного рандомизированного параллельного исследования при участии 237 лиц с протеинурией, но без СД. Согласно полученным результатам, применение аторвастатина в повышенной дозировке привело к гораздо более выраженному снижению UPCR, чем розувастатина. Аторвастатин продемонстрировал более значимый ренопротективный эффект в изученной популяции пациентов с ХБП.

Изучению влияния статинов на функцию почек у лиц с СД 2-го типа было посвящено испытание, проведенное в Корее [6]. В процессе наблюдения изучали скорость снижения СКФ у больных СД, принимавших аторвастатин и розувастатин. В исследовании было зарегистрировано 484 пациента с СД, которые получали терапию статинами в умеренной дозе (аторвастатин по 10-20 мг/сут или розувастатин по 5-10 мг/сут) в течение более 12 месяцев. Первичным результатом стало изменение оценочной СКФ за 12-месячный период лечения статинами, а быстрое снижение почечной функции определялось как снижение СКФ >3% на протяжении года.

Стоит отметить, что в обеих группах лечения статинами у пациентов наб­людалась нормализация уровня липидов в сыворотке крови, но снижение СКФ: с 80,3 до 78,8 мл/мин/1,73 м² для аторвастатина (р=0,012) и с 79,1 до 76,1 мл/мин/1,73 м² для розувастатина (р=0,001). Более быстрое снижение СКФ имело место при использовании розувастатина, чем аторвастатина (48,7% против 38,6%, р=0,029). Эти результаты позволяют предположить, что аторвастатин в указанных умеренных дозах был более безопасен и оказывал меньшее влияние на функцию почек, чем розувастатин.

Целью испытания PANDA было сравнение влияния лечения аторвастатином высокой и средней интенсивности на метаболизм липопротеинов и маркеры воспаления у больных СД 2-го типа с высоким рис­ком ССЗ [7]. В исследование были включены пациенты с СД 2-го типа и альбуминурией (соотношение альбумина и креатинина в моче >5 мг/ммоль, общий ХС <7 ммоль/л, протеинурия <2 г/сут, креатинин <200 мкмоль/л). Все больные находились в группе высокого риска ССЗ: наблюдаемая совокупная смертность и частота нефатальных ССЗ составили 4,8% в год. Цель – ​уровень ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л – ​была успешно достигнута у 72% участников, которые получали высокие дозы аторвастатина, и у 40% – ​низкие (р<0,005).

В дополнение, доля достижения уровня аполипо­протеи­­на В (апоВ) <0,8 г/л при лечении аторвастатином в высоких и низких дозах составила 82 и 70% соответственно. Такие значения, как общий ХС, три­глицериды, ХС ЛПНП, ХС, не связанный с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП), окисленные ЛПНП, апоВ, гликированный апоВ, аполипопротеин Е и липопротеин-­ассоциированная фосфолипаза А2 значительно уменьшились, особенно среди участников, принимавших высокие дозы аторвастатина. Уровень адипонектина и сывороточного амилоида А снизил­­ся независимо от дозы. Ни одна из доз не приводила к существенным изменениям ХС ЛПВП, оттока ХС, высокочувствительного С-реактивного белка, гликированного гемоглобина, параоксоназы‑1, лецитин-холестерин-ацилтрансферазы или белка-переносчика холестеринового эфира.

На сегодняшний день имеется большое количество доказательств клинической значимости ХБП ввиду ее высокой распространенности и негативного влияния на риск развития неблагоприятных клинических исходов, в том числе у больных различными ССЗ. Воз­можности статинов в снижении вероятности сердечно-­сосудистых осложнений у лиц с ХБП достаточно очевидны. Аторвастатин, показав свою эффективность в этой группе пациентов как в отношении ренальных, так и клинических исходов в сочетании с высокой безопасностью, представляется оптимальным препаратом данного класса у больных ХБП.

Аторвастатин является одним из немногих статинов, который показал значительную эффективность в широком диапазоне дозировок, что чрезвычайно важно при назначении гиполипидемической терапии. Препарат обладает уникальным широким спектром действия на липидный профиль, дает возможность терапевтического маневра с применением разных доз и обеспечивает быстрое достижение целевого уровня липидов.

Кроме того, в ранее проведенных крупных испытаниях изучали не только эффективность аторвастатина, но и безопасность лечения при использовании различных доз, включая максимальные. Анализ 44 клиничес­ких исследований (n=16 495) показал, что препарат был отменен только у 3% больных из 9416, принимавших аторвастатин, по сравнению с 1% из 1789 группы плацебо и 4% из 5290 пациентов, лечившихся другими статинами [8]. При этом случаи развития миопатии и рабдомиолиза не зарегистрированы.

Таким образом, статины, в частности аторвастатин, не только снижают уровень ХС в крови и играют важную роль в профилактике и лечении ССЗ, но и обладают рядом эффектов, не связанных с непосредственным гиполипидемичес­ким действием [9], и высоким профилем безопасности.

Литература

1. Baradaran A., Hasanpour Z., Rafieian-Kopaei M. An update on renopro­tective and nephrotoxicity of statins // An Res Antioxid. – 2016. – Vol. 1, № 2.
2. Bedi O., Dhawan V., Sharma P.L., Kumar P. Pleiotropic effects of statins: new therapeutic targets in drug design // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. – 2016. – Vol. 389, №7. – P. 695-712.
3. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: ос­нов­ные принципы скрининга, диагностики, профилактики и под­ходы к лечению. – СПб.: Левша, 2012.
4. Athyros V.G., Katsiki N., Karagiannis A., Mikhailidis D.P. Statins can imp­rove proteinuria and glomerular filtration rate loss in chronic kidney disease patients, further reducing cardiovascular risk. Fact or fiction? // Expert Opin Pharmacother. – 2015. – Vol. 16, №10. – P. 1449-1461.
5. de Zeeuw D., Anzalone D.A., Cain V.A., Cressman M.D., Heerspink H.J., Molitoris B.A., Monyak J.T., Parving H.H., Remuzzi  G., Sowers J.R., Vidt D.G. // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2015. – 3 (3). – Р. 181­-190.
6. Eugene Han, Gyuri Kim, Ji­Yeon Lee, Yong­ho Lee, Beom Seok Kim, Byung­Wan Lee, Bong­Soo Cha, Eun Seok Kang // Endocrinol Metab (Seoul). – 2017. – 32 (2). – Р. 274­-280. 
7. Handrean Soran, Yifen Liu, Safwaan Adam, Tarza Siahmansur, Jan H. Ho Jo­na­than D. Schofield, See Kwok, Matthew Gittins, Michael France, Naveed You­­nis, J. Martin Gibson, Martin K. Rutter // J Clin Lipidology. – 2018. – Р. 44­-55.
8. Newman B.C., Palmary G, Sielbershats H., Szarek M. Safety of atorvastatin deri­ved from analysis of 44 completed trail in 9416 patients // Am J Cardiol. – 2003. – 92. – Р. 670-676.
9. Кошелева Н.А., Мельдина Ю.Н., Ребров А.П. // Кардиология: но­вости, мнения, обучение. – 2018. – Т. 6. № 2. – С. 15­-21.

Подготовила Юлия Паламарчук

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 6 (61) грудень 2018 р.