0 %

Влияние статинов на функцию почек у пациентов с сахарным диабетом

25.04.2019

В статье приведен обзор международных клинических исследований, посвященных изучению механизма действия статинов. Также был доказан положительный эффект данных препаратов на функцию почек при нарушениях метаболизма и хронической болезни почек (ХБП) как факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Статины – ​препараты, применяющиеся для лечения гиперлипидемии. Механизм действия статинов заключается в селективном конкурентном ингибирова­нии фермента 3-гидрокси‑3-метилглютарил-кофермент-А-­редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), превращающего 3-гидрокси‑3-метилглутарил-кофермент-А в мевалоновую кислоту. Однако помимо снижения уровня холестерина (ХС) они обладают множеством других свойств. Статины оказывают противовоспалительный и антиоксидантный эффекты. Они влияют на функцию эндотелия, уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток мелких сосудов, снижают агрегацию тромбоцитов и стабилизируют атеросклеротические бляшки. Именно эти эффекты обусловливают воз­можность более широкого применения статинов, в частности, нефропротекции при различных состояниях. Данные препараты могут проявлять нефропротективные свойства как за счет гиполипидемического действия, так и других механизмов. В исследованиях на животных продемонстрировано, что дислипидемия негативно влияет на клетки мезангия, эндотелиальные клетки почечного клубочка и подоциты. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) стимулируют продукцию матриксных протеинов и синтез провоспалительных цитокинов, что может привести к гломерулосклерозу. Высокие уровни ЛПНП и триглицеридов ассоциируются с прогрессированием почечной дисфункции [1].

В то же время мевалонат в организме является предшественником не только ХС, но и так называемых изопреноидов, к которым относятся фарнезил пирофосфат, геранилгеранил пирофосфат и другие вещества. Изопреноиды участвуют в посттрансляционной модификации и активации белков, обеспечивающих межклеточное взаимодействие, пролиферацию и дифференцировку клеток, миелинизацию, изменение цитоскелета и эндоцитоз. Часть этих белков контролирует пролиферацию, адгезию и сократимость гладкомышечных клеток со­судов, вовлечена в образование свободных радикалов, стимулирует образование эндотелина‑1 и ангиотензина‑2, а также имеет провоспалительное действие. За счет блокировки изопренилирования белков и, соответственно, их функции статины оказывают антиоксидантный и противовоспалительный эффекты, вызывают накоп­ление оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках, расслабление гладкомышечных клеток сосудов [2]. 

Был проведен ряд клинических исследований воздействия статинов на прогрессирование ХБП. По величине скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выделяют 5 стадий ХБП. Кроме того, большое значение придается альбуминурии (суточная экскреция 30-300 мг/сут) и протеинурии (суточная протеинурия >300 мг/сут), которые считаются независимыми факторами риска прогрессирования ХБП и ССЗ.

! Альбуминурия и протеинурия являются более ранним признаком повреждения почек, чем снижение СКФ, поэтому лечение сокращает риск развития терминальной ХБП, ССЗ и общей смертности. Показано, что статины замедляют прогрессирующее снижение СКФ и уменьшают альбуминурию у больных сахарным диабетом (СД) [4].

Ряд проведенных испытаний позволяют предположить, что нефропротекция свойственна не всему классу статинов, а конкретному препарату. PLANET I [5] – ​проспективное рандомизированное двойное слепое мультицентровое испытание в параллельных группах, проведенное в 147 исследовательских центрах Аргентины, Бразилии, Болгарии, Канады, Дании, Франции, Венгрии, Италии, Мексики, Румынии и США. Под наблюдением находились пациенты в возрасте 18 лет и старше с СД 1-го и 2-го ти­­­­­па и протеинурией (соотношение белка к креатинину в моче [UPCR] 500-5000 мг/г), которые получали терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина или оба варианта. Участники принимали аторвастатин или розувастатин. На протяжении года наблюдения было обнаружено, что аторвастатин оказался более эффективен в снижении уровня протеинурии в отличие от розувастатина.

При выполнении последующего анализа для сравнения эффек­тивности статинов были объединены данные PLANET I и PLANET II – ​аналогичного рандомизированного параллельного исследования при участии 237 лиц с протеинурией, но без СД. Согласно полученным результатам, применение аторвастатина в повышенной дозировке привело к гораздо более выраженному снижению UPCR, чем розувастатина. Аторвастатин продемонстрировал более значимый ренопротективный эффект в изученной популяции пациентов с ХБП.

Изучению влияния статинов на функцию почек у лиц с СД 2-го типа было посвящено испытание, проведенное в Корее [6]. В процессе наблюдения изучали скорость снижения СКФ у больных СД, принимавших аторвастатин и розувастатин. В исследовании было зарегистрировано 484 пациента с СД, которые получали терапию статинами в умеренной дозе (аторвастатин по 10-20 мг/сут или розувастатин по 5-10 мг/сут) в течение более 12 месяцев. Первичным результатом стало изменение оценочной СКФ за 12-месячный период лечения статинами, а быстрое снижение почечной функции определялось как снижение СКФ >3% на протяжении года.

Стоит отметить, что в обеих группах лечения статинами у пациентов наб­людалась нормализация уровня липидов в сыворотке крови, но снижение СКФ: с 80,3 до 78,8 мл/мин/1,73 м2 для аторвастатина (р=0,012) и с 79,1 до 76,1 мл/мин/1,73 м2 для розувастатина (р=0,001). Более быстрое снижение СКФ имело место при использовании розувастатина, чем аторвастатина (48,7% против 38,6%, р=0,029). Эти результаты позволяют предположить, что аторвастатин в указанных умеренных дозах был более безопасен и оказывал меньшее влияние на функцию почек, чем розувастатин.

Целью испытания PANDA было сравнение влияния лечения аторвастатином высокой и средней интенсивности на метаболизм липопротеинов и маркеры воспаления у больных СД 2-го типа с высоким рис­ком ССЗ [7]. В исследование были включены пациенты с СД 2-го типа и альбуминурией (соотношение альбумина и креатинина в моче >5 мг/ммоль, общий ХС <7 ммоль/л, протеинурия <2 г/сут, креатинин <200 мкмоль/л). Все больные находились в группе высокого риска ССЗ: наблюдаемая совокупная смертность и частота нефатальных ССЗ составили 4,8% в год. Цель – ​уровень ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л – ​была успешно достигнута у 72% участников, которые получали высокие дозы аторвастатина, и у 40% – ​низкие (р<0,005).

В дополнение, доля достижения уровня аполипо­протеи­­на В (апоВ) <0,8 г/л при лечении аторвастатином в высоких и низких дозах составила 82 и 70% соответственно. Такие значения, как общий ХС, три­глицериды, ХС ЛПНП, ХС, не связанный с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП), окисленные ЛПНП, апоВ, гликированный апоВ, аполипопротеин Е и липопротеин-­ассоциированная фосфолипаза А2 значительно уменьшились, особенно среди участников, принимавших высокие дозы аторвастатина. Уровень адипонектина и сывороточного амилоида А снизил­­ся независимо от дозы. Ни одна из доз не приводила к существенным изменениям ХС ЛПВП, оттока ХС, высокочувствительного С-реактивного белка, гликированного гемоглобина, параоксоназы‑1, лецитин-холестерин-ацилтрансферазы или белка-переносчика холестеринового эфира.

На сегодняшний день имеется большое количество доказательств клинической значимости ХБП ввиду ее высокой распространенности и негативного влияния на риск развития неблагоприятных клинических исходов, в том числе у больных различными ССЗ. Воз­можности статинов в снижении вероятности сердечно-­сосудистых осложнений у лиц с ХБП достаточно очевидны. Аторвастатин, показав свою эффективность в этой группе пациентов как в отношении ренальных, так и клинических исходов в сочетании с высокой безопасностью, представляется оптимальным препаратом данного класса у больных ХБП.

Аторвастатин является одним из немногих статинов, который показал значительную эффективность в широком диапазоне дозировок, что чрезвычайно важно при назначении гиполипидемической терапии. Препарат обладает уникальным широким спектром действия на липидный профиль, дает возможность терапевтического маневра с применением разных доз и обеспечивает быстрое достижение целевого уровня липидов.

Кроме того, в ранее проведенных крупных испытаниях изучали не только эффективность аторвастатина, но и безопасность лечения при использовании различных доз, включая максимальные. Анализ 44 клиничес­ких исследований (n=16 495) показал, что препарат был отменен только у 3% больных из 9416, принимавших аторвастатин, по сравнению с 1% из 1789 группы плацебо и 4% из 5290 пациентов, лечившихся другими статинами [8]. При этом случаи развития миопатии и рабдомиолиза не зарегистрированы.

Таким образом, статины, в частности аторвастатин, не только снижают уровень ХС в крови и играют важную роль в профилактике и лечении ССЗ, но и обладают рядом эффектов, не связанных с непосредственным гиполипидемичес­ким действием [9], и высоким профилем безопасности.

Литература

  1. Baradaran A., Hasanpour Z., Rafieian-Kopaei M. An update on renopro­tective and nephrotoxicity of statins // An Res Antioxid. – 2016. – Vol. 1, № 2.
  2. Bedi O., Dhawan V., Sharma P.L., Kumar P. Pleiotropic effects of statins: new therapeutic targets in drug design // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. – 2016. – Vol. 389, №7. – P. 695-712.
  3. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: ос­нов­ные принципы скрининга, диагностики, профилактики и под­ходы к лечению. – СПб.: Левша, 2012.
  4. Athyros V.G., Katsiki N., Karagiannis A., Mikhailidis D.P. Statins can imp­rove proteinuria and glomerular filtration rate loss in chronic kidney disease patients, further reducing cardiovascular risk. Fact or fiction? // Expert Opin Pharmacother. – 2015. – Vol. 16, №10. – P. 1449-1461.
  5. de Zeeuw D., Anzalone D.A., Cain V.A., Cressman M.D., Heerspink H.J., Molitoris B.A., Monyak J.T., Parving H.H., Remuzzi  G., Sowers J.R., Vidt D.G. // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2015. – 3 (3). – Р. 181­-190.
  6. Eugene Han, Gyuri Kim, Ji­Yeon Lee, Yong­ho Lee, Beom Seok Kim, Byung­Wan Lee, Bong­Soo Cha, Eun Seok Kang // Endocrinol Metab (Seoul). – 2017. – 32 (2). – Р. 274­-280. 
  7. Handrean Soran, Yifen Liu, Safwaan Adam, Tarza Siahmansur, Jan H. Ho Jo­na­than D. Schofield, See Kwok, Matthew Gittins, Michael France, Naveed You­­nis, J. Martin Gibson, Martin K. Rutter // J Clin Lipidology. – 2018. – Р. 44­-55.
  8. Newman B.C., Palmary G, Sielbershats H., Szarek M. Safety of atorvastatin deri­ved from analysis of 44 completed trail in 9416 patients // Am J Cardiol. – 2003. – 92. – Р. 670-676.
  9. Кошелева Н.А., Мельдина Ю.Н., Ребров А.П. // Кардиология: но­вости, мнения, обучение. – 2018. – Т. 6. № 2. – С. 15­-21.

Подготовила Юлия Паламарчук

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 6 (61) грудень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

25.07.2019 Кардіологія Качество жизни у пациентов с инфарктом головного мозга на фоне перенесенного инфаркта миокарда

В журнале «Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа» (2018; Т. 8, № 2) была опубликована статья коллег из Беларуси, в которой приведены данные исследования по оценке влияния оригинальной комплексной системы реабилитации на качество жизни у пациентов, перенесших мозговой инсульт (МИ), с кардиологической патологией в анамнезе. Установлено негативное влияние сопутствующих заболеваний сердца на качество жизни больных после МИ. Доказано, что разработанная комплексная система новых подходов к реабилитации таких пациентов безопасна, не оказывает негативного влияния на уровень качества жизни, по ряду параметров отмечается более выраженная тенденция к улучшению ряда показателей по сравнению с общепринятыми ранее мероприятиями....

25.07.2019 Кардіологія Токсико-епідермальний некроліз: огляд літератури та сучасних рекомендацій у фокусі уваги ревматологів

Синдром Стівенса – Джонсона та токсико-епідермальний некроліз (ССД/ТЕН) є рідкісними вторинними патологічними станами, з якими протягом свого професійного життя стикається невелика кількість клініцистів, а успішними результатами лікування можуть пишатися ще менше. Практика ведення таких хворих серед фахівців багатьох спеціальностей і установ охорони здоров’я вельми різниться. Це пояснюється обмеженою доказовою базою щодо результатів терапії даних нозологій. Відтак, у багатьох наявних рекомендаціях термін ССД/ТЕН охоплює повний спектр проявів захворювання, тобто ССД, TEН та ССД/ТЕН (перехресний синдром) збігаються і мають однакові принципи лікування....

25.07.2019 Кардіологія Вплив стратегії лікування артеріальної гіпертензії на серцевий ритм

На ІХ науково-практичній конференції Асоціації аритмологів України, що пройшла 16‑17 травня у Києві, було всебічно розглянуто проблематику аритмій, ускладнення даної патології та сучасні стратегії лікування. Серед багатьох цікавих й актуальних доповідей, майстер-класів, дискусій неабияку увагу слухачів привернула лекція Юрія Миколайовича Сіренка, доктора медичних наук, професора кафедри кардіології та функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, завідувача відділення симптоматичних гіпертензій Інституту кардіології імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України (м. Київ)....

25.07.2019 Кардіологія Витамин К-независимые пероральные антикоагулянты: международные исследования профилактики инсульта

В Киеве 16‑17 мая прошла ІХ научно-практическая конференция Ассоциации аритмологов Украины. Среди многих докладов, лекций, дискуссий, представленных на мероприятии, интерес вызвал, в частности, симпозиум «Новые возможности НОАК в профилактике инсульта: от пациентов с фибрилляцией предсердий к пациентам с синусовым ритмом». В рамках обмена научными мнениями прозвучало два доклада – доктора медицинских наук, профессора Олега Сергеевича Сычева и доктора медицинских наук, профессора Елены Акиндиновны Коваль....