0 %

Влияние статинов на функцию почек у пациентов с сахарным диабетом

25.04.2019

В статье приведен обзор международных клинических исследований, посвященных изучению механизма действия статинов. Также был доказан положительный эффект данных препаратов на функцию почек при нарушениях метаболизма и хронической болезни почек (ХБП) как факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Статины – ​препараты, применяющиеся для лечения гиперлипидемии. Механизм действия статинов заключается в селективном конкурентном ингибирова­нии фермента 3-гидрокси‑3-метилглютарил-кофермент-А-­редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), превращающего 3-гидрокси‑3-метилглутарил-кофермент-А в мевалоновую кислоту. Однако помимо снижения уровня холестерина (ХС) они обладают множеством других свойств. Статины оказывают противовоспалительный и антиоксидантный эффекты. Они влияют на функцию эндотелия, уменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток мелких сосудов, снижают агрегацию тромбоцитов и стабилизируют атеросклеротические бляшки. Именно эти эффекты обусловливают воз­можность более широкого применения статинов, в частности, нефропротекции при различных состояниях. Данные препараты могут проявлять нефропротективные свойства как за счет гиполипидемического действия, так и других механизмов. В исследованиях на животных продемонстрировано, что дислипидемия негативно влияет на клетки мезангия, эндотелиальные клетки почечного клубочка и подоциты. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) стимулируют продукцию матриксных протеинов и синтез провоспалительных цитокинов, что может привести к гломерулосклерозу. Высокие уровни ЛПНП и триглицеридов ассоциируются с прогрессированием почечной дисфункции [1].

В то же время мевалонат в организме является предшественником не только ХС, но и так называемых изопреноидов, к которым относятся фарнезил пирофосфат, геранилгеранил пирофосфат и другие вещества. Изопреноиды участвуют в посттрансляционной модификации и активации белков, обеспечивающих межклеточное взаимодействие, пролиферацию и дифференцировку клеток, миелинизацию, изменение цитоскелета и эндоцитоз. Часть этих белков контролирует пролиферацию, адгезию и сократимость гладкомышечных клеток со­судов, вовлечена в образование свободных радикалов, стимулирует образование эндотелина‑1 и ангиотензина‑2, а также имеет провоспалительное действие. За счет блокировки изопренилирования белков и, соответственно, их функции статины оказывают антиоксидантный и противовоспалительный эффекты, вызывают накоп­ление оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках, расслабление гладкомышечных клеток сосудов [2]. 

Был проведен ряд клинических исследований воздействия статинов на прогрессирование ХБП. По величине скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выделяют 5 стадий ХБП. Кроме того, большое значение придается альбуминурии (суточная экскреция 30-300 мг/сут) и протеинурии (суточная протеинурия >300 мг/сут), которые считаются независимыми факторами риска прогрессирования ХБП и ССЗ.

! Альбуминурия и протеинурия являются более ранним признаком повреждения почек, чем снижение СКФ, поэтому лечение сокращает риск развития терминальной ХБП, ССЗ и общей смертности. Показано, что статины замедляют прогрессирующее снижение СКФ и уменьшают альбуминурию у больных сахарным диабетом (СД) [4].

Ряд проведенных испытаний позволяют предположить, что нефропротекция свойственна не всему классу статинов, а конкретному препарату. PLANET I [5] – ​проспективное рандомизированное двойное слепое мультицентровое испытание в параллельных группах, проведенное в 147 исследовательских центрах Аргентины, Бразилии, Болгарии, Канады, Дании, Франции, Венгрии, Италии, Мексики, Румынии и США. Под наблюдением находились пациенты в возрасте 18 лет и старше с СД 1-го и 2-го ти­­­­­па и протеинурией (соотношение белка к креатинину в моче [UPCR] 500-5000 мг/г), которые получали терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина или оба варианта. Участники принимали аторвастатин или розувастатин. На протяжении года наблюдения было обнаружено, что аторвастатин оказался более эффективен в снижении уровня протеинурии в отличие от розувастатина.

При выполнении последующего анализа для сравнения эффек­тивности статинов были объединены данные PLANET I и PLANET II – ​аналогичного рандомизированного параллельного исследования при участии 237 лиц с протеинурией, но без СД. Согласно полученным результатам, применение аторвастатина в повышенной дозировке привело к гораздо более выраженному снижению UPCR, чем розувастатина. Аторвастатин продемонстрировал более значимый ренопротективный эффект в изученной популяции пациентов с ХБП.

Изучению влияния статинов на функцию почек у лиц с СД 2-го типа было посвящено испытание, проведенное в Корее [6]. В процессе наблюдения изучали скорость снижения СКФ у больных СД, принимавших аторвастатин и розувастатин. В исследовании было зарегистрировано 484 пациента с СД, которые получали терапию статинами в умеренной дозе (аторвастатин по 10-20 мг/сут или розувастатин по 5-10 мг/сут) в течение более 12 месяцев. Первичным результатом стало изменение оценочной СКФ за 12-месячный период лечения статинами, а быстрое снижение почечной функции определялось как снижение СКФ >3% на протяжении года.

Стоит отметить, что в обеих группах лечения статинами у пациентов наб­людалась нормализация уровня липидов в сыворотке крови, но снижение СКФ: с 80,3 до 78,8 мл/мин/1,73 м2 для аторвастатина (р=0,012) и с 79,1 до 76,1 мл/мин/1,73 м2 для розувастатина (р=0,001). Более быстрое снижение СКФ имело место при использовании розувастатина, чем аторвастатина (48,7% против 38,6%, р=0,029). Эти результаты позволяют предположить, что аторвастатин в указанных умеренных дозах был более безопасен и оказывал меньшее влияние на функцию почек, чем розувастатин.

Целью испытания PANDA было сравнение влияния лечения аторвастатином высокой и средней интенсивности на метаболизм липопротеинов и маркеры воспаления у больных СД 2-го типа с высоким рис­ком ССЗ [7]. В исследование были включены пациенты с СД 2-го типа и альбуминурией (соотношение альбумина и креатинина в моче >5 мг/ммоль, общий ХС <7 ммоль/л, протеинурия <2 г/сут, креатинин <200 мкмоль/л). Все больные находились в группе высокого риска ССЗ: наблюдаемая совокупная смертность и частота нефатальных ССЗ составили 4,8% в год. Цель – ​уровень ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л – ​была успешно достигнута у 72% участников, которые получали высокие дозы аторвастатина, и у 40% – ​низкие (р<0,005).

В дополнение, доля достижения уровня аполипо­протеи­­на В (апоВ) <0,8 г/л при лечении аторвастатином в высоких и низких дозах составила 82 и 70% соответственно. Такие значения, как общий ХС, три­глицериды, ХС ЛПНП, ХС, не связанный с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП), окисленные ЛПНП, апоВ, гликированный апоВ, аполипопротеин Е и липопротеин-­ассоциированная фосфолипаза А2 значительно уменьшились, особенно среди участников, принимавших высокие дозы аторвастатина. Уровень адипонектина и сывороточного амилоида А снизил­­ся независимо от дозы. Ни одна из доз не приводила к существенным изменениям ХС ЛПВП, оттока ХС, высокочувствительного С-реактивного белка, гликированного гемоглобина, параоксоназы‑1, лецитин-холестерин-ацилтрансферазы или белка-переносчика холестеринового эфира.

На сегодняшний день имеется большое количество доказательств клинической значимости ХБП ввиду ее высокой распространенности и негативного влияния на риск развития неблагоприятных клинических исходов, в том числе у больных различными ССЗ. Воз­можности статинов в снижении вероятности сердечно-­сосудистых осложнений у лиц с ХБП достаточно очевидны. Аторвастатин, показав свою эффективность в этой группе пациентов как в отношении ренальных, так и клинических исходов в сочетании с высокой безопасностью, представляется оптимальным препаратом данного класса у больных ХБП.

Аторвастатин является одним из немногих статинов, который показал значительную эффективность в широком диапазоне дозировок, что чрезвычайно важно при назначении гиполипидемической терапии. Препарат обладает уникальным широким спектром действия на липидный профиль, дает возможность терапевтического маневра с применением разных доз и обеспечивает быстрое достижение целевого уровня липидов.

Кроме того, в ранее проведенных крупных испытаниях изучали не только эффективность аторвастатина, но и безопасность лечения при использовании различных доз, включая максимальные. Анализ 44 клиничес­ких исследований (n=16 495) показал, что препарат был отменен только у 3% больных из 9416, принимавших аторвастатин, по сравнению с 1% из 1789 группы плацебо и 4% из 5290 пациентов, лечившихся другими статинами [8]. При этом случаи развития миопатии и рабдомиолиза не зарегистрированы.

Таким образом, статины, в частности аторвастатин, не только снижают уровень ХС в крови и играют важную роль в профилактике и лечении ССЗ, но и обладают рядом эффектов, не связанных с непосредственным гиполипидемичес­ким действием [9], и высоким профилем безопасности.

Литература

  1. Baradaran A., Hasanpour Z., Rafieian-Kopaei M. An update on renopro­tective and nephrotoxicity of statins // An Res Antioxid. – 2016. – Vol. 1, № 2.
  2. Bedi O., Dhawan V., Sharma P.L., Kumar P. Pleiotropic effects of statins: new therapeutic targets in drug design // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. – 2016. – Vol. 389, №7. – P. 695-712.
  3. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: ос­нов­ные принципы скрининга, диагностики, профилактики и под­ходы к лечению. – СПб.: Левша, 2012.
  4. Athyros V.G., Katsiki N., Karagiannis A., Mikhailidis D.P. Statins can imp­rove proteinuria and glomerular filtration rate loss in chronic kidney disease patients, further reducing cardiovascular risk. Fact or fiction? // Expert Opin Pharmacother. – 2015. – Vol. 16, №10. – P. 1449-1461.
  5. de Zeeuw D., Anzalone D.A., Cain V.A., Cressman M.D., Heerspink H.J., Molitoris B.A., Monyak J.T., Parving H.H., Remuzzi  G., Sowers J.R., Vidt D.G. // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2015. – 3 (3). – Р. 181­-190.
  6. Eugene Han, Gyuri Kim, Ji­Yeon Lee, Yong­ho Lee, Beom Seok Kim, Byung­Wan Lee, Bong­Soo Cha, Eun Seok Kang // Endocrinol Metab (Seoul). – 2017. – 32 (2). – Р. 274­-280. 
  7. Handrean Soran, Yifen Liu, Safwaan Adam, Tarza Siahmansur, Jan H. Ho Jo­na­than D. Schofield, See Kwok, Matthew Gittins, Michael France, Naveed You­­nis, J. Martin Gibson, Martin K. Rutter // J Clin Lipidology. – 2018. – Р. 44­-55.
  8. Newman B.C., Palmary G, Sielbershats H., Szarek M. Safety of atorvastatin deri­ved from analysis of 44 completed trail in 9416 patients // Am J Cardiol. – 2003. – 92. – Р. 670-676.
  9. Кошелева Н.А., Мельдина Ю.Н., Ребров А.П. // Кардиология: но­вости, мнения, обучение. – 2018. – Т. 6. № 2. – С. 15­-21.

Подготовила Юлия Паламарчук

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 6 (61) грудень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

Антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів еплеренон:  вплив на серцево-судинну патологію та профіль безпеки 02.12.2019 Кардіологія Антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів еплеренон: вплив на серцево-судинну патологію та профіль безпеки

Механізм дії антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР), до яких належить еплеренон, зумовлює їхній антигіпертензивний ефект. Після отримання результатів масштабних клінічних досліджень концепція блокади мінералокортикоїдних рецепторів стала основною парадигмою лікування пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) зі зниженою фракцією викиду (ФВ) та тих, хто переніс інфаркт міокарда (ІМ) із дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ). Також є дані щодо сприятливого ефекту ранньої терапії осіб із гострим ІМ без дисфункції ЛШ. ...

30.11.2019 Кардіологія Неврологія Ведення пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь після перенесеного внутрішньочерепного крововиливу: тандем невролога та кардіолога

25-27 вересня в Києві відбувся XX Національний конгрес кардіологів України – ​щорічний масштабний форум, який традиційно викликає активну зацікавленість як науковців, так і лікарів-практиків. Цього року наукова програма конгресу охоплювала широке коло міждисциплінарних клінічних проблем, і однією з найважливіших стали кардіоцеребральні порушення. Зокрема, багато доповідей було присвячено практичним аспектам ведення пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), яка наразі є загальновизнаним фактором ризику розвитку мозкового інсульту....

29.11.2019 Кардіологія Новий погляд на профілактичне застосування ацетилсаліцилової кислоти в пацієнтів із цукровим діабетом

Поширеність цукрового діабету (ЦД) невпинно зростає в усьому світі й у багатьох країнах, що розвиваються, наразі вже сягає 10% (Fras Z., 2019). Згідно з оцінками, 2017 року у Європі близько 60 млн дорослих хворіли на ЦД 2 типу, причому в половини з них захворювання залишалося недіагностованим (Cosentino F. et al., 2019). ...