0 %

Доказательства нарушения нормального циркадного ритма выработки кортизола у женщин с ожирением

26.04.2019

Гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) может играть определенную роль в патогенезе заболеваний, сопутствующих ожирению, в том числе и относительного гипогонадотропного гипогонадизма, что было отмечено в ходе различных исследований. За последние несколько десятков лет распространенность ожирения в США значительно возросла. Сегодня избыточным весом страдает >35% взрослой и >17% молодой популяции. Гендерные различия при этом отсутствуют. На фоне этого повышаются риски развития ряда соматических заболеваний, включая артериальную гипертензию, дислипидемию и сахарный диабет 2 типа, увеличивая связанную с ними смертность. Взаимосвязь между уровнем кортизола и избыточным весом стала предметом глубокого интереса из-за сходства клинических признаков гиперкортицизма и ожирения. Однако данные относительно связи между ожирением и активацией ГГНО противоречивы.

Физиологическая роль кортизола в жировом обмене сложна. С одной стороны, повышение уровня глюкокортикоидов способствует дифференцировке преадипоцитов в зрелые адипоциты. Но в то же время кортизолу свойственны такие эффекты, как липолиз и расщепление триглицеридов, поэтому в ряде случае он, напротив, может способствовать потере веса.

Также неясно, является ли гиперкортицизм причиной или последствием ожирения, потому что нарушение секреции кортизола описывается и как периферическая регуляция его действия, и как дисрегуляция ГГНО.

В ходе различных исследований была показана высокая вариативность уровня свободного кортизола в моче и выраженности нарушений в ГГНО, особенно при центральном ожирении. Причины противоречивых выводов исследований могут быть связаны с применением различных методов определения в разных биологических средах (слюна, моча, кровь), а уровень кортизола между ними не всегда коррелирует. Кроме этого, во всех работах оценка уровня кортизола проводилась по-разному: определялось среднесуточное значение, уровень после пробуждения или действия раздражителя, среднесуточные колебания.

Мы постарались исследовать все эти показатели у женщин, регулярно ездящих на велосипеде, но с различным индексом массы тела (ИМТ). Уровень кортизола определялся в сыворотке крови в течение всего дня и в вечернее время, была оценена его зависимость от приема пищи, а также корреляция с центральным ожирением и артериальным давлением (АД).

Методы

Участники

Это повторный анализ ранее опубликованного исследования, которое было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT01457703).

Были отобраны женщины с нормальным весом (n=10) и ожирением (n=12), которые регулярно ездили на велосипеде.

Критерии включения:

  • возраст 18-40 лет на момент исследования;
  • ожирение – ​ИМТ ≥30 кг/м2;
  • нормальный вес – ​ИМТ ≥18-25 кг/м2;
  • регулярные менструации каждые 25-40 дней;
  • исходно нормальные показатели пролактина, тиреотропного гормона и общего анализа крови.

Критерии исключения:

  • наличие хронических заболеваний (например, гиперкортицизм);
  • применение лекарственных средств, влияющих на репродуктивную систему;
  • прием половых стероидов последние 3 мес;
  • тренировки >4 ч в неделю;
  • планирование беременности.

Все участницы прошли физикальное обследование, тест на беременность и общую метаболическую панель в начале и конце исследования.

Испытание проводилось в центре трансляционных и клинических исследований на базе Медицинского университета штата Колорадо (CTRC).

Наблюдательный совет и все участники эксперимента подписали информированное согласие.

Протокол

Изучение проб крови было запланировано на 6-10-й день после получения положительного результата теста на уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), тем самым гарантированно доказывая, что женщина находится в лютеиновой фазе менструального цикла. Первые 12 ч кровь набирали с интервалом в 10 минут. Гонадорелин (ГнРГ) (Ferring, IND #74202) в дозе 25 нг/кг был введен внутривенно в 12 ч дня, без прекращения забора крови. Вторая доза ГнРГ 150 нг/кг была введена еще через 2 часа. Общая продолжительность частого забора крови составила 16 ч (с 8:00 до 00:00). Прием пищи был в полдень и в 5 ч вечера. Оценка колебаний постпрандиального кортизола проводилась в образцах крови с интервалом в 20 минут.

Гормональные анализы

Кортизол измерялся при помощи прямого хемилюминесцентного анализа (Advia Centaur; Siemens). Коэффициент вариации (КВ) кортизола в пределах одного анализа составил от 2,98 до 3,82%, а межпробный КВ – ​от 1,86 до 5,45%.

Определение уровня инсулина проводилось с использованием той же платформы Siemens со специфическими реагентами. КВ инсулина между пробами и в пределах одного анализа составил 6,2 и 1,6% соответственно.

Кортикостероид-связывающий глобулин (КСГ) измеряли по первому образцу сыворотки. КВ в пределах одного анализа и между пробами составил <10% и <12% соответственно.

Статистический анализ

В указанном исследовании не был проведен расчет размера выборки, поскольку это ретроспективный анализ данных, собранных для изучения особенностей секреции ЛГ и прогестерона у женщин с ожирением.

Среднее значение уровней кортизола сравнивалось между женщинами с ожирением и участницами с нормальным ИМТ для всего исследования и для выбранного временного интервала при помощи t-критерия или U-критерия Манна-Уитни на программной платформе SAS (v9.2 x64) (Cary, NC).

Оцениваемые временные интервалы: послеполуденное (12:00-14:00); послеобеденное (17:00-19:00), вечернее (20:00-00:00) время.

Результаты статистического анализа указывались как среднее значение ± стандартное отклонение, если использовался t-критерий, и как медиана (вероятное отклонение), если был применен U-критерий Манна-Уитни. Коэффициент корреляции Пирсона был рассчитан для морфометрических данных и уровней кортизола (р<0,05 считали статистически значимым).

Результаты

Основные результаты

Демографические и гормональные данные участников исследования приведены в таблице.

В соответствии с дизайном исследования участницы группы ожирения имели значительно более высокий ИМТ и, соответственно, большую окружность талии и бедер, чем участницы из группы здорового веса. Также женщины с избыточным весом были значительно старше, но отличий по этническому происхождению между группами не было.

В группе ожирения регистрировался более высокий средний уровень кортизола в течение всего периода исследования по сравнению с группой нормального веса (6,2 [4,3; 6,6] против 4,7 [3,7; 5,5] мкг/дл соответственно; p=0,04) (рис. 1).

Инсулин также был значительно выше (18,5 [13; 23,1] против 11,2 [9,6; 14,3] МЕ/л соответственно; p=0,02).

При оценке кортизола в разные временные интервалы было отмечено, что его уровень в послеполуденное время был выше у пациенток с избыточной массой тела (7,2 [6,5; 8,6] против (4,4 [3,7; 6,2] мкг/дл соответственно, p<0,01). Вечером у женщин с ожирением также поддерживался высокий уровень кортизола, тогда как у участниц с нормальным весом наблюдалось физиологическое снижение (3,2 [2,3; 4] против 2 [1,5; 3,2] мкг/дл соответственно; p=0,05). Послеобеденный кортизол существенно не отличался в обеих группах.

Средние уровни КСГ в первом образце статистически не отличались между группами (2,7±0,4 против 2,5±0,3 мг/дл).

Корреляции с морфометрией

Средний уровень кортизола умеренно коррелировал с ИМТ (r=0,44; р=0,05) и соотношением талии и бедер (СТБ) (r=0,48; p=0,03) (рис. 2), особенно в вечернее время (r=0,57; p<0,01). Среднее значение постпрандиального кортизола также имело сильную корреляцию с ИМТ (r=0,59; р<0,01).

При сопоставлении уровня кортизола с сердечно-сосудистыми рисками было отмечено, что он тесно связан как с систолическим, так и с диастолическим АД (r=0,55; p<0,01 и r=0,44; р=0,04 соответственно) (рис. 2), при этом корреляция с уровнем вечернего кортизола также была выше (r=0,55; р<0,01 и r=0,45; р=0,04) соответственно.

Обсуждение

В указанном перекрестном исследовании среди женщин без синдрома Кушинга в анамнезе у участниц с ожирением были выявлены более высокий средний уровень кортизола в сыворотке и его повышенная продукция в ответ на прием пищи по сравнению с женщинами с нормальным весом.

Также в группе ожирения был зафиксирован более высокий вечерний кортизол – ​отсутствовало физиологическое снижение, характерное для нормального циркадного ритма выработки кортизола. Такая измененная динамика ГГНО пролила свет на ассоциацию кортизола с ожирением, поскольку количество проб в этом исследовании было значительно более высоким по сравнению с большинством предыдущих работ. Кроме этого была определена взаимосвязь уровня кортизола с действием различных стимулов, таких как прием пищи.

Предыдущие исследования не учитывали такого большого количества параметров. Оценка общего суточного уровня кортизола давала противоречивые результаты, возможно – ​из-за различных дизайнов и методов оценки. Четыре исследования, которые определяли метаболиты свободного кортизола в моче, показали его повышенный уровень при генерализованном и/или абдоминальном ожирении. Другие работы, напротив, не обнаружили никакой связи между повышенной продукцией кортизола и ожирением. Но в одном из этих исследований проводилась оценка только двух утренних проб, а в другом изучались лишь 6 слюнных образцов, набранных в течение 3 дней.

Наши результаты позволяют получить более полную картину по суточной выработке кортизола за счет частого забора крови в течение длительного времени – ​каждые 20 мин в течение 16 ч (48 образцов на человека). И они демонстрируют повышение среднего уровня сывороточного кортизола у женщин с ожирением.

Нормальная кривая суточной концентрации кортизола в крови характеризуется отрицательным градиентом, так как уровень кортизола резко возрастает сразу после пробуждения, а затем плавно снижается в течение дня, что свидетельствует о нормальной функции ГГНО. При оценке суточных колебаний уровня кортизола была установлена корреляция между плато вечернего кортизола и отрицательными результатами физического и психического здоровья. Результаты предыдущих исследований не дали четкого понимания, существует ли постоянная связь между кортизолом и ожирением, но некоторые работы продемонстрировали корреляцию между ИМТ и плато вечернего кортизола.

Данное исследование продемонстрировало, что у женщин с ожирением отсутствует типичное снижение уровня кортизола в вечернее время, характерное для участниц с нормальным весом. Это может указывать на нарушение активации ГГНО и на то, что сохранение высокого уровня кортизола в его самой низкой точке способствует ожирению. Наши выводы перекликаются и с результатами другого перекрестного исследования, в котором уровень кортизола в слюне перед сном растет пропорционально с увеличением ИМТ.

Как было отмечено, повышение уровня кортизола в ответ на физиологические раздражители, такие как прием пищи, позволяет оценить реактивность ГГНО. И результаты нашего исследования согласуются с этими выводами, демонстрируя более высокие уровни кортизола после обеда у лиц с избыточным весом и их корреляцию с абдоминальным ожирением у женщин.

Преимущества этого исследования: высокая частота выборки, синхронизация всех участниц по менструальному циклу, высокая надежность проведенных анализов. Тем не менее имеются и слабые стороны, ограничивающие выводы, – ​это вторичный характер исследования и отсутствие ночной выборки, что ретроспективно могло дать больше информации.

Дизайн этой работы позволяет выявить ассоциации, но возможность построения причинно-следственных связей минимальна. Существует вероятность того, что возрастные различия могли повлиять на уровни кортизола, как это было показано в одном из исследований с участием 54 мужчин и женщин разных возрастных групп, где возраст положительно коррелировал с суточным уровнем свободного кортизола в плазме и повышением его выработки независимо от ИМТ. Тем не менее эти различия прослеживались только при сравнении самых пожилых (от 54 до 70 лет) с наиболее молодыми (от 19 лет до 41 года) участниками. Поэтому маловероятно, что в нашем исследовании возраст имел решающее значение, поскольку в него вошли женщины от 22 до 39 лет, тем более что диапазон вариативности ИМТ был очень широк (от 19 до 64 кг/м2).

Выводы

У женщин с ожирением отмечается более высокий средний уровень кортизола в сыворотке крови наряду с повышением его продукции в ответ на прием пищи через дисрегуляцию ГГНО и физиологического циркадного ритма. Эти нарушения коррелируют с показателями АД и абдоминальным ожирением. Но для получения более точных данных будущее исследование должно быть разработано специально для оценки взаимосвязи уровня кортизола с ожирением.

Список литературы находится в редакции.

Zain A. Al-Safi, Alex Polotsky, Justin Chosich, Lauren Roth, Amanda A. Allshouse, Andrew P. Bradford & Nanette Santoro (2018) Evidence for disruption of normal circadian cortisol rhythm in women with obesity, Gynecological Endocrinology, 34:4, 336-340.

Перевод с англ. Ирины Чумак

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (45) березень 2019 р.

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

17.02.2020 Ендокринологія Реімбурсація препаратів інсуліну: версія 2.0

12 грудня 2019 р. в Києві відбувся експертний форум інсулінів, присвячений украй актуальному сьогодні питанню – практичній імплементації у 2020 р. Програми медичних гарантій, у тому числі такої її складової, як оновлена програма реімбурсації препаратів інсуліну. Захід був організований Міністерством охорони здоров’я (МОЗ) і Національною службою здоров’я України (НСЗУ). Нині в Україні більш ніж 200 тис. пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) потребують інсулінотерапії, від безперешкодного доступу до якої без перебільшення залежать їхні життя та здоров’я....

17.02.2020 Діагностика Ендокринологія Альтернативные гликированному гемоглобину маркеры контроля СД

Сахарный диабет (СД) – это хроническое метаболическое заболевание, вызванное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, нарушением чувствительности тканей к инсулину, что проявляется гипергликемией. В настоящее время заболеваемость СД приобрела характер эпидемии и является проблемой для здравоохранения во всем мире. На сегодня, согласно статистическим данным, 415 млн человек болеют СД. По прогнозу Международной федерации диабета (IDF), к 2040 г. количество больных составит 642 млн....

17.02.2020 Ендокринологія Подолання бар’єрів для застосування метформіну: думка пацієнтів і спеціалістів охорони здоров’я

Метформін – препарат першої лінії при цукровому діабеті (ЦД) 2 типу; крім того, наявні докази свідчать також про його позитивні ефекти при ожирінні та предіабеті [1, 2]. Однак фактично метформін регулярно приймають лише близько 50% пацієнтів із ЦД 2 типу [3, 5]. Враховуючи низьку вартість метформіну, його високий профіль безпеки та ефективність, причини таких досить низьких показників слід з’ясувати....

17.02.2020 Ендокринологія Лікування діабету в пацієнтів віком понад 65 років: настанови Ендокринного товариства* для клінічної практики

Цукровий діабет (ЦД) – ​це вікова хвороба, оскільки третина населення США віком ≥65 років відповідає її критеріям, серед них >90% – ​2 типу, і майже половина – ​критеріям предіабету. Уперше діагностований ЦД переважає в осіб віком 65-79 років. Приблизно в 50% пацієнтів віком 60-69 років і в 60-65% осіб старших вікових груп тривалість хвороби перевищує 10 років. ...