0 %

Выбор антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий

14.05.2019

Статья в формате PDF

По материалам XIX Национального конгресса кардиологов Украины (26-28 сентября 2018 года, г. Киев)

Неклапанная фибрилляция предсердий (ФП) – ​один из важных факторов риска развития инсульта и других тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Антитромботическая терапия может эффективно предупреждать ТЭО, в то же время, при неправильно подобранной терапии есть риск кровотечений. Соблюсти баланс между риском кровотечений и тромбоза поможет правильный выбор орального антикоагулянта.

Вопросу выбора оптимального орального антикоагулянтного препарата для профилактики инсульта у пациентов с ФП был посвящен доклад почетного гостя конгресса – медицинского директора отделения внутренней медицины II Университетского госпиталя Бонна (Германия), профессора, доктора медицины Георга Никенига (Georg Nickenig).

Профессор Никениг резюмировал данные клинических исследований, посвященных сравнению эффективности и безопасности у лиц с ФП варфарина и новых оральных антикоагулянтов (НОАК): дабигатрана, апиксабана, ривароксабана и эдоксабана (препарат не представлен в Украине) в исследованиях Re-LY, ARISTOTLE, ROCKET AF и ENGAGE AF-TIMI 48 соответственно (табл.). Все НОАК были связаны с улучшением исходов для пациентов с ФП в сравнении с варфарином. Эффекты дабигатрана изучали для двух независимо рандомизированных доз – ​110 и 150 мг дважды в день. Обе дозировки показали благоприятный профиль соотношения польза/риск в сравнении с варфарином в плане предупреждения инсульта у лиц с ФП. Безопасность указанных доз дабигатрана была подтверждена в исследованиях у больных, перенесших катетерную абляцию (КА) или чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

На сегодняшний день имеется большой массив данных по применению дабигатрана в клинической практике, полученных при сравнении с варфарином, ривароксабаном, апиксабаном, а также в различных странах и разными спонсорами (FDA/CMS, научными центрами, производителями НОАК и т.д.).

Множественные анализы клинических данных более чем 550 тыс. пациентов в период с 2014 по 2017 гг. подтверждают, что дабигатран имеет сходный или более благоприятный профиль безопасности (снижение риска массивных кровотечений), чем варфарин (рис. 1). Данные программы Medicare (США, исследование FDA/CMS) более чем 118 тыс. больных позволяют сравнить эффект дабигатрана (150 мг два раза в день) и ривароксабана (20 мг в сутки) в отношении внутричерепных кровоизлияний (ВЧК) и массивных внечерепных кровотечений более чем у 118 тыс. лиц с ФП (рис. 2).

Профессор также обратил внимание слушателей на проблему широкого применения сниженных доз НОАК у лиц с ФП. В реальной клинической практике, в связи с обеспокоенностью врачей риском кровотечений, часто назначают более низкие дозы ривароксабана и апиксабана, что может уменьшать их эффективность в профилактике инсульта (Nielsen P.B. et al., 2017).

Крупная проспективная программа-регистр GLORIA-AF содержит информацию о десятках тысяч пациентов из почти 50 стран мира с впервые диагностированной ФП и риском инсульта. Фаза II включала оценку эффективности и безопасности дабигатрана в реальной клинической практике. Результаты показали, что у больных, получавших дабигатран, частота инсультов, массивных кровотечений и сосудистой смерти была ниже, чем в исследовании RE-LY. При этом малое количество инсультов, кровотечений и инфарктов миокарда (ИМ) отмечалось у пациентов как с ИБС, так и без нее.

В заключение профессор отметил такое важное преимущество дабигатрана (Прадакса), как наличие специфического агента обратного (реверсивного) действия идаруцизумаба (Праксбайнд), который позволяет быстро и устойчиво нейтрализовать антикоагулянтный эффект при необходимости экстренного хирургического вмешательства или возникновении некотролируемого кровотечения. В многоцентровом проспективном открытом исследовании RE-VERSE AD приняли участие 503 пациента с ФП из 39 стран, получавшие дабигатран: в группе А (n=301) наблюдались неконтролируемые кровотечения (n=301) – ​внутричерепные (32,6%) и желудочно-кишечные, ЖК (45,5%); 88% всех случаев были значимыми и угрожающими жизни (Pollack C.V. et al., 2017). Участники группы В (n=202) нуждались в неотложных хирургических процедурах, у них отмечали острый живот (24%), переломы костей (20%), сердечно-сосудистые заболевания (18%) и др. В целом пациенты получали 5 мг идаруцизумаба (2х2,5 мг в/в), у всех в течение 4 ч происходила нейтрализация антикоагулянтного действия дабигатрана согласно показателям тромбинового времени в разведенной плазме и экаринового времени свертывания. В группе А кровотечения в среднем прекращались за 2,5 ч; в группе В медианное время до начала необходимых хирургических процедур составило 1,6 ч, которые провели у 97,5% пациентов.

О выборе НОАК говорили также на совместном заседании Ассоциации аритмологов Украины и представителей Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA). О пользе регистра GLORIA-AF для выбора НОАК рассказала старший научный сотрудник отдела аритмий сердца ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины (г. Киев), врач-кардиолог, кандидат медицинских наук Елена Николаевна Романова.

Докладчик указала на важность профилактического приема антикоагулянтов, а также отметила, что убедить пациента в необходимости постоянного приема таких средств непросто. Это связано, помимо прочего, со страхом кровотечений. Опасения не случайны: если проанализировать статистику ургентных госпитализаций в США, связанных с осложнениями медикаментозного лечения, то оказывается, что треть из них была вследствие приема варфарина, а причиной 63,3% госпитализаций являлись кровотечения. Врачи должны понимать риски терапии варфарином в тех случаях, когда ей нет альтернативы, в частности, при клапанной ФП. Что касается профилактики ТЭО у лиц с неклапанной ФП, альтернатива есть – ​настоящей революцией в кардиологии стало появление НОАК (см. рис. 1).

Лектор представила слушателям результаты анализа post-hoc РКИ RE-LY, которые показали значительные клинические преимущества применения рекомендованных доз дабигатрана в сравнении с варфарином с точки зрения эффективности и безопасности. Было показано снижение частоты инсульта и системной эмболии на 26%, геморрагического инсульта – ​на 78%, смерти (от любых причин) – ​на 14% и сосудистой смерти – ​на 20% в сравнении с варфарином (Lip G.Y.H. et al., 2014). Более того, оказалось, что данные программы Medicare (США, исследование FDA; более 134 тыс. пациентов) по эффектам дабигатрана и варфарина в клинической практике идентичны результатам РКИ RE-LY (n>18000) в отношении частоты ишемического инсульта, внутричерепных, желудочно-кишечных, массивных кровотечений, ИМ, общей смертности (Wallentin L. et al., 2010; Graham D.J. et al., 2015).

Особое внимание докладчик уделила международному регистру GLORIA-AF, который был создан для предоставления информации о популяции лиц с впервые диагностированной ФП и риском инсульта (Huisman M.V. et al., 2014). Первые две фазы регистра завершены: I фаза проводилась до, а II – ​после регистрации дабигатрана. Во вторую фазу в течение 2 лет были включены 15  092 пациента (Lip G.Y.H. et al., 2018). Риск инсульта определяли по шкале CHA2DS2-VASc (Huisman M.V. et al., 2017). Так, 86,1% больных, вошедших в фазу II, имели высокий риск инсульта (≥2 баллов). Среди них 11,1% страдали постоянной ФП (Huisman M.V. et al., 2017). Заслуживает внимания тот факт, что среди пациентов с умеренным риском инсульта (1 балл) 34% не получали никаких пероральных антикоагулянтов, а с высоким (≥2 балла) таких было 18%. При этом средняя продолжительность терапии дабигатраном составляла больше 18 месяцев, и вероятность ее продолжения более одного года превышала 77%, более 2 лет – ​70%. 

При сравнении данных регистра GLORIA-AF и анализа post-hoc исследования RE-LY становится очевидно, что профили эффективности (профилактика инсульта и сосудистая смертность) и безопасности (частота кровотечений) дабигатрана в реальной клинической практике более благоприятны, чем в условиях исследования (рис. 3).

В заключение Елена Николаевна подчеркнула нецелесообразность отмены антикоагулянтной терапии при сердечно-сосудистых вмешательствах. Так, в фазе II регистра GLORIA-AF было выполнено 412 процедур на фоне приема дабигатрана: кардиоверсия, катетерная радиочастотная абляция (КРА), имплантация кардиостимулятора, ангиопластика, ЧКВ и пр. В итоге, всего в двух случаях были осложнения – ​инсульт / системная эмболия (СЭ) и большое кровотечение; средняя продолжительность наблюдения составила 7,52 недели (Lip G.Y.H. et al., 2018).

Эволюции подходов к комбинированной двойной (антикоагулянтной и антиагрегантной) терапии лиц с ФП после ЧКВ посвятил доклад заведующий отделением лечения аритмий с рентгеноперационной Национального института сердечно-сосудистой хирургии им. Н.Н. Амосова (г. Киев), кардиохирург, кандидат медицинских наук Борис Богданович Кравчук.

Лектор отметил, что у пациентов с ФП на фоне лечения пероральными антикоагулянтами нередко возникает необходимость в тех или иных хирургических вмешательствах: КРА, ЧКВ и др. Так, 20-30% больных ФП, которым рекомендована постоянная антикоагулянтная терапия, имеют сопутствующую ИБС, и могут нуждаться в ЧКВ, в частности, стентировании. Анализ результатов 3,3 млн процедур ЧКВ, внесенных в реестр CathPCI Registry (США) в период с 2004 по 2011 гг., показал, что госпитальная смертность вследствие массивных кровотечений составила 5,26%, других причин – ​менее 2% (Chhatriwalla A.K. et al., 2013). Таким образом, минимизация риска кровотечения – ​важнейшее направление эволюции антитромботического лечения, залог улучшения результатов ЧКВ.

Для профилактики ТЭО пациентам с ФП после ЧКВ применяют стандартную тройную антитромботическую терапию: пероральный антикоагулянт (варфарин или НОАК) в сочетании с двойным антиагрегантным лечением (ацетилсалициловая кислота, АСК + ингибитор P2Y12). Однако в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании WOEST (2013) при сравнении безопасности двойной (антагонист витамина К + клопидогрел) и тройной (АСК + антагонист витамина К + клопидогрел) антитромботической терапии у лиц с ФП, перенесших ЧКВ, было показано, что применение двойной терапии связано со снижением частоты кровотечений без повышения таковой ТЭО.

Европейские руководства рекомендуют использовать НОАК в двойной и тройной антитромботической терапии пациентов с ФП, перенесших ЧКВ (Kirchhof P. et al., 2016). Однако только безопасность дабигатрана в составе двойной терапии изучена в сравнении с тройной терапией. Согласно результатам исследования RE-LY было показано, что при назначении дабигатрана риск ЖК-кровотечений сопоставим с варфарином, а риск массивных, жизнеугрожающих, интракраниальных и любых кровотечений при лечении дабигатраном ниже, чем варфарином (Lip G.Y.H. et al., 2014).

эффективность и безопасность двойной антитромботической терапии, включавшей дабигатран, анализировали в открытом рандомизированном исследовании RE-DUAL PCI (Cannon C.P. et al., 2017). В нем приняли участие 2725 пациентов с ФП, перенесших ЧКВ. Все больные получали стандартное антитромботическое лечение при проведении ЧКВ, а через 120 ч были рандомизированы в три группы. Первая находилась на тройной терапии: варфарин (международное нормализованное отношение 2,0-3,0) + ингибитор P2Y12 + АСК (в первые 1 или 3 месяца), вторая – ​на двойной: дабигатран (110 мг дважды в день) + антагонист P2Y12, третья также получала два препарата: дабигатран (150 мг два раза в день) + антагонист P2Y12. Лечение продолжали 6-30 месяцев, после прекращения пациенты пребывали под наблюдением еще в среднем 14 месяцев. Первичной конечной точкой выступал первый эпизод массивного или клинически значимого немассивного кровотечения согласно определению Всемирного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH). Исследование показало, что двойная терапия с включением дабигатрана значительно снижает риск обоих типов кровотечений в сравнении с тройной: для группы дабигатрана в дозе 110 мг абсолютное снижение риска кровотечений составило 11,5%, 150 мг – ​5,5%. ВЧК случались нечасто, но в группах двойного лечения – ​еще реже. Комбинированной вторичной конечной точкой в исследовании RE-DUAL PCI являлись тромбоэмболические события (ИМ, инсульт, СЭ), смерть или внеплановая реваскуляризация. Двойная антитромботическая терапия, включавшая дабигатран, по эффективности не уступала тройной с варфарином. Таким образом, у пациентов с ФП, перенесших ЧКВ, применение дабигатрана (110 или 150 мг дважды в день) и антагониста P2Y12 существенно снижало риск кровотечений в сравнении с лечением варфарином, ингибитором P2Y12, АСК и при этом не уступало в эффективности с учетом общей частоты ТЭО.

На основании результатов RE-DUAL PCI и других исследований НОАК был обновлен Североамериканский консенсус по антитромботической терапии у лиц с ФП, получающих оральные антикоагулянты и перенесших ЧКВ. Большинству пациентов по умолчанию рекомендована двойная терапия (оральный антикоагулянт + антагонист P2Y12), причем предпочтение следует отдавать НОАК, а не антагонистам витамина К (Angiolillo D.J. et al., 2018).

Отмечая преимущества дабигатрана у лиц с ФП после ЧКВ, Борис Богданович подчеркнул важность наличия на фармрынке Украины идаруцизумаба – ​специфического агента обратного (реверсивного) действия, который позволяет лучше контролировать ситуацию при ведении таких больных.

Об инвазивных методах профилактики инсульта при ФП и роли антикоагулянтов при проведении таких процедур рассказал руководитель регионального центра кардиологии Одесской областной клинической больницы, заведующий кафедрой внутренней медицины и сердечно-сосудистой патологии Одесского медицинского университета, кардиохирург, доктор медицинских наук Юрий Иванович Карпенко.

Лектор подробно рассмотрел такой распространенный метод терапии пациентов с ФП, как КА. В исследовании CASTLE-AF сравнивали результаты традиционного лечения и КА у лиц с ФП и дисфункцией левого желудочка (Marrouche N.F. et al., 2018). Установлено, что у больных после КА риск смерти от всех причин был ниже на 47%, а госпитализаций по поводу сердечной недостаточности – ​на 44%, чем у тех, кто получал традиционное лечение. В развитых странах Европы КА проводят чаще, чем в Украине: если в Германии в 2016 г. было выполнено 999 процедур на 1 млн населения, а в Швейцарии – ​784, то в Украине – ​53 (Cammetal J., 2017).

Докладчик отметил, что процедура КА сама по себе связана с повышенным риском ТЭО, поэтому трудно переоценить роль антикоагулянтов при подготовке и ведении таких больных. Необходимость непрерывной терапии варфарином у пациентов при проведении КА была показана в метаанализе R. Nairooz et al. (2015). Она была связана со снижением частоты инсультов и массивных кровотечений в сравнении со схемой, предусматривавшей отмену варфарина перед КА.

В 2016 г. при подготовке больных к КА стали применять НОАК. Было доказано, что непрерывная терапия НОАК при проведении КА у лиц с ФП служила более безопасной альтернативой использованию варфарина. В ходе исследования RE-CIRCUIT у 678 лиц с ФП при КА на фоне непрерывного лечения дабигатраном в дозе 150 мг два раза в день уменьшилось число массивных кровотечений и ТЭО в сравнении с варфарином. Согласно H. Calkins et al. (2017), больным, получающим варфарин, дабигатран или ривароксабан в терапевтических дозах не менее 3 нед, КА следует проводить без прерывания курса. Прием антикоагулянтов рекомендован, как минимум, в течение 2 месяцев после процедуры (класс рекомендаций I), дальнейшее использование должно быть основано на оценке рисков тромбоэмболических осложнений. 

Подготовила Татьяна Ткаченко

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» №1 (62), березень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

25.07.2019 Кардіологія Качество жизни у пациентов с инфарктом головного мозга на фоне перенесенного инфаркта миокарда

В журнале «Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа» (2018; Т. 8, № 2) была опубликована статья коллег из Беларуси, в которой приведены данные исследования по оценке влияния оригинальной комплексной системы реабилитации на качество жизни у пациентов, перенесших мозговой инсульт (МИ), с кардиологической патологией в анамнезе. Установлено негативное влияние сопутствующих заболеваний сердца на качество жизни больных после МИ. Доказано, что разработанная комплексная система новых подходов к реабилитации таких пациентов безопасна, не оказывает негативного влияния на уровень качества жизни, по ряду параметров отмечается более выраженная тенденция к улучшению ряда показателей по сравнению с общепринятыми ранее мероприятиями....

25.07.2019 Кардіологія Токсико-епідермальний некроліз: огляд літератури та сучасних рекомендацій у фокусі уваги ревматологів

Синдром Стівенса – Джонсона та токсико-епідермальний некроліз (ССД/ТЕН) є рідкісними вторинними патологічними станами, з якими протягом свого професійного життя стикається невелика кількість клініцистів, а успішними результатами лікування можуть пишатися ще менше. Практика ведення таких хворих серед фахівців багатьох спеціальностей і установ охорони здоров’я вельми різниться. Це пояснюється обмеженою доказовою базою щодо результатів терапії даних нозологій. Відтак, у багатьох наявних рекомендаціях термін ССД/ТЕН охоплює повний спектр проявів захворювання, тобто ССД, TEН та ССД/ТЕН (перехресний синдром) збігаються і мають однакові принципи лікування....

25.07.2019 Кардіологія Вплив стратегії лікування артеріальної гіпертензії на серцевий ритм

На ІХ науково-практичній конференції Асоціації аритмологів України, що пройшла 16‑17 травня у Києві, було всебічно розглянуто проблематику аритмій, ускладнення даної патології та сучасні стратегії лікування. Серед багатьох цікавих й актуальних доповідей, майстер-класів, дискусій неабияку увагу слухачів привернула лекція Юрія Миколайовича Сіренка, доктора медичних наук, професора кафедри кардіології та функціональної діагностики Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, завідувача відділення симптоматичних гіпертензій Інституту кардіології імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України (м. Київ)....

25.07.2019 Кардіологія Витамин К-независимые пероральные антикоагулянты: международные исследования профилактики инсульта

В Киеве 16‑17 мая прошла ІХ научно-практическая конференция Ассоциации аритмологов Украины. Среди многих докладов, лекций, дискуссий, представленных на мероприятии, интерес вызвал, в частности, симпозиум «Новые возможности НОАК в профилактике инсульта: от пациентов с фибрилляцией предсердий к пациентам с синусовым ритмом». В рамках обмена научными мнениями прозвучало два доклада – доктора медицинских наук, профессора Олега Сергеевича Сычева и доктора медицинских наук, профессора Елены Акиндиновны Коваль....