0 %

Ефективність декслансопразолу у лікуванні пацієнтів з ерозивним езофагітом

31.05.2019

Стаття у форматі PDF

Гастроезофагеальний рефлюкс – ​це патологічний процес, який може виникати у здорових немовлят, дітей та дорослих без відчутних наслідків [1]. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) характеризується закиданням у стравохід шлункового вмісту, що зумовлює стійкі симптоми, такі як печія, кашель, біль в епігастрії, блювання і регургітація. Прояви ГЕРХ прийнято розділяти на п’ять варіантів: функціональна печія, гіперчутливість стравоходу, неерозивна ГЕРХ, ерозивний езофагіт (EE) та стравохід Барретта. Ці фенотипи радше клінічно відрізняються, ніж пов’язані між собою, незважаючи на наявність подібних симптомів [3]. Більше того, симптоми ГЕРХ не можуть достовірно свідчити про наявність ЕЕ, а тяжкість симптомів не корелює зі ступенем ураження слизової оболонки. Оскільки симптоми ГЕРХ не завжди супроводжуються ендоскопічними змінами, діагноз ЕЕ потребує візуальних доказів пошкодження слизової оболонки над гастроезофагеальним з’єднанням [4, 5].

Сьогодні спостерігається тенденція до підвищення частоти печії у дітей і підлітків з ГЕРХ, що деякою мірою пояснює значну поширеність ЕЕ з віком. Незважаючи на те що кількість доказів невелика, в одному дослідженні було виявлено, що частота наявності ендоскопічно підтверджених ознак ЕЕ становила 10,5% у дітей 12 років з ГЕРХ і 19,5% у дітей 17-річного віку. Поширеність печії у загальній педіатричній популяції дорівнює 1,8% дітей від 3 до 9 років, 3,5% дітей від 10 до 17 років і 22% дітей старше 18 років [6], тимчасом як серед 615 опитаних дітей віком від 10 до 17 років печія була відмічена щонайменше у 5-8% [7, 8]. 

Поширеність ЕЕ вища у пацієнтів педіатричного профілю з наявними в анамнезі неврологічними розладами чи оперативними втручаннями з приводу атрезії стравоходу. Таким чином, діти зі стійкими симптомами ГЕРХ, а також зі станами, які провокують ГЕРХ, є претендентами на емпіричне лікування інгібіторами протонної помпи (ІПП) [1, 2]. 

Отримано вагомі докази того, що короткі курси (наприклад, 8 тижнів) лікування ІПП, такими як омепразол, езомепразол, лансопразол, рабепразол і пантопразол, є ефективними для загоєння дефектів при ЕЕ та зменшення симптомів у дітей віком від 1 до 17 років [9-15]. У міжнародних клінічних настановах рекомендують у дітей застосовувати ІПП як терапію першої лінії протягом 3 міс для повного загоєння виразок при ЕЕ (на основі експертної оцінки) [1]. Однак рекомендації щодо підтримувальної терапії ІПП у педіатричних пацієнтів з лікованим ЕЕ змінилися, оскільки частота рецидивів після загоєння варіює від 2,2 до 25% [1, 16, 17]. Вища частота рецидивування спостерігалася у значної частини пацієнтів з тяжчими проявами езофагіту або тих, що мають супутні захворювання, які провокують ГЕРХ [1, 17]. Отже, підтримувальна терапія ІПП може бути більш необхідною для пацієнтів з тяжчими проявами ЕЕ та/або наявністю супутніх захворювань [1, 17].

! У 2009 р. було схвалене застосування у дорослих ІПП декслансопразолу (Дексілант®, Takeda) у капсулах у добовій дозі 30 мг для підтримання загоєння дефектів слизової оболонки стравоходу, усунення печії (до 6 міс), в тому числі пов’язаної з симптоматичною неерозивною ГЕРХ (4 тижні). Декслансопразол у добовій дозі 60 мг протягом 8 тижнів був схвалений для лікування хворих на ЕЕ [18]. У 2016 р. декслансопразол було схвалено для застосування у пацієнтів віком 12-17 років з ГЕРХ.

Деклансопразол є енантіомером лансопразолу з унікальною подвійною формулою, яка забезпечує сповільнене вивільнення діючої речовини, що подовжує тривалість дії лікарського засобу, внаслідок чого зменшується виділення шлункового соку [18, 19]. Після прийому всередину частина гранул вивільняє 25% дози препарату при рН ≥5,5, що відбувається у проксимальній частині дванадцятипалої кишки. Наступна частина гранул вивільняє 75% дози декслансопразолу далі вздовж шлунково-кишкового тракту при рН ≥6,75 [19, 20]. 

! В одному дослідженні у дорослих пацієнтів швидкість загоєння ерозій при ЕЕ у разі застосування добової дози декслансопразолу 60 мг була вищою порівняно з такою при введенні лансопразолу у добовій дозі 30 мг (85,3 проти 79,0%; P=0,05). 

Проте в іншому дослідженні не виявлено різниці у загоєнні дефектів слизової оболонки (на тлі прийому декслансопразолу у дозі 60 мг його частота становила 86,9%, на фоні застосування лансопразолу 30 мг – ​84,6%) [21]. Після загоєння дефектів слизової оболонки стравоходу декслансопразол у дозах 30 і 60 мг також показав ефективність у підтриманні загоєння ерозій аж до 6 міс, а також у контролі печії протягом більше ніж 90% днів терапії [22]. Порівнянний фармакокінетичний профіль спостерігався у підлітків, які приймали декслансопразол 1 раз на день [23]. 

У цьому дослідженні ми вивчали безпечність застосування, переносимість та ефективність декслансопразолу у лікуванні та підтримувальній терапії при ЕЕ у підлітків з підтвердженим діагнозом ЕЕ. Висновки мають практичне застосування для лікування ГЕРХ у дітей і підлітків. 

Зважаючи на те що симптоми ГЕРХ, а також пов’язані з ГЕРХ пошкодження слизової оболонки стравоходу можуть проявлятися і в майбутньому [24], зусилля з контролю чи запобігання подальшому пошкодженню стравоходу, а також поліпшення якості життя є особливо важливими для цих молодих пацієнтів.

Методи

У статті представлені результати багатоцентрового (включено пацієнтів з 18 міст) 36-тижневого дослідження, метою якого була оцінка безпечності та ефективності декслансопразолу у лікуванні підлітків (віком 12-17 років) з ЕЕ.

Учасники дослідження

З 237 учасників із симптомами ГЕРХ у дослідження включено 62 пацієнти з ендоскопічно підтвердженим ЕЕ з різним перебігом захворювання (за Лос-Анджелеською класифікацією рефлюкс-езофагіту).

Дизайн дослідження

Дослідження складалося з трьох етапів: скринінг (до 21 дня), лікування (8 тижнів + 16 тижнів підтримувальної терапії) та спостереження. Підлітки з підтвердженим діагнозом ЕЕ приймали декслансопразол у дозі 60 мг (n=62) протягом 8 тижнів. Далі у групі, де було відмічено загоєння дефектів слизової оболонки, прийом лікарського засобу припинено. У групі, в якій не було відмічено загоєння дефектів слизової оболонки, прийняте рішення про перехід на таку схему лікування: 30 мг декслансопразолу (n=25) та плацебо (n=26) тривалістю 16 тижнів. З 24-го тижня лікування було відмінено та почалась фаза спостереження пацієнтів.

Результати

Характеристика пацієнтів

На початку дослідження у більшості пацієнтів діагностовано EE ступеня A або B, у 2 пацієнтів – ​ступеня C або D.

Найчастіше в анамнезі пацієнтів відзначали закрепи (4,8%) та пневмонію (4,8%), крім того, у 4,8% хворих раніше виконували езофагогастродуоденоскопію.

При біопсії шлунка не виявлено патологічних змін у 64,5% хворих, найбільш частою патологічною знахідкою був хронічний гастрит за відсутності H. pylori (33,9% усіх пацієнтів).

Печія і біль в епігастрії були найчастішими симптомами, що спостерігались у 76 і 73% пацієнтів відповідно.

Фазу спостереження завершили 24 пацієнти. Середні показники дотримання прихильності до лікування становили 95 і 96%, вони були зафіксовані під час відкритої фази загоєння та подвійної сліпої фази спостереження відповідно.

Безпечність

Під час відкритої фази загоєння 38 (61,3%) пацієнтів повідомили загалом про 79 побічних ефектів, жоден з них не вважався пов’язаним із лікуванням. Про головний біль у фазі загоєння повідомляли найчастіше – ​12,9% пацієнтів, про орофарингеальний біль – ​8,1%, діарею – ​6,5% і назофарингіт – ​6,5% пацієнтів.

Під час фази підтримувального лікування 18 (72,0%) пацієнтів, які отримували декслансопразол, і 16 (61,5%) пацієнтів, які отримували плацебо, повідомили відповідно про 45 і 46 побічних ефектів.

Як і у фазі загоєння, у фазі підтримувальної терапії головний біль був найбільш частим симптомом в обох групах: у 6 (24,0%) пацієнтів, які приймали декслансопразол, і в 4 (15,4%) пацієнтів, які приймали плацебо.

Дванадцять (67%) і 5 (36%) пацієнтів, які відповідно отримували декслансопразол або плацебо у підтримувальній фазі, відмітили побічні ефекти після курсу лікування.

Не було відзначено клінічно значущих наслідків за результатами клінічних аналізів, вітальними показниками, даними електрокардіографії або фізикального обстеження.

Середнє підвищення рівня гастрину в сироватці крові становило 64,1 пг/мл після 4 тижнів відкритої фази загоєння, ці результати залишалися стабільними протягом наступних 4 тижнів цієї фази.

Ефективність

Фаза загоєння дефектів слизової оболонки стравоходу. Після 8 тижнів лікування декслансопразолом у дозі 60 мг у 88% пацієнтів з ЕЕ під час відкритої фази було відмічено загоєння дефектів слизової оболонки (95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​76,7; 95,0). У 82% осіб, які протягом 8-тижневої відкритої фази приймали декслансопразол, було виявлено загоєння ерозій (95% ДІ 70,5; 90,8). У 3 із 7 пацієнтів, у яких дефекти слизової оболонки залишилися, ступінь ЕЕ не змінився, в інших 3 пацієнтів була зафіксована позитивна динаміка (зі ступеня В до А у 2 хворих і зі ступеня D до B в 1 хворого), в 1 пацієнта динаміка була негативна (ЕЕ ступеня B трансформувався у ступінь C). Загальне дотримання прихильності до лікування серед цих пацієнтів становило 85-100%. Загоєння було досягнуто у 94% пацієнтів з ЕЕ ступеня А та у 83% пацієнтів з ЕЕ ступеня В (рис. 1).

Під час відкритої фази загоєння печія частіше виникала удень, ніж уночі; печія була відсутня в середньому протягом 73,9% днів і 85,4% ночей. Протягом 8 тижнів відкритої фази загоєння в середньому упродовж 65,8% діб печію у денний чи нічний час не фіксували. У середньому пацієнти не використовували препарат для усунення печії протягом 96,6% днів.

Фаза підтримувальної терапії загоєних дефектів слизової оболонки стравоходу. Після загоєння дефектів слизової оболонки стравоходу в кінці 16-тижневої подвійної сліпої фази оцінювали дані 22 і 24 пацієнтів, що приймали декслансопразол у дозі 30 мг і плацебо відповідно. Утримання загоєння слизової оболонки в кінці 16-тижневої подвійної сліпої фази було досягнуто у 82% (18 з 22) пацієнтів (95% ДI 59,7; 94,8; р порівняно з плацебо 0,114) і 58% (14 з 24) хворих (95% ДІ 36,6; 77,9), які приймали декслансопразол у дозі 30 мг 1 раз на день (n=22) і плацебо (n=24) відповідно (рис. 2). При аналізі всіх від самого початку включених у дослідження пацієнтів утримання загоєння дефектів слизової оболонки спостерігалося у 72% (95% ДI 50,6; 87,9; р порівняно з плацебо 0,249) і 54% (95% ДI 33,4; 73,4) пацієнтів, рандомізованих для застосування декслансопразолу 30 мг 1 раз на день і плацебо відповідно. У 4 хворих констатовано рецидив на тлі прийому декслансопразолу у дозі 30 мг 1 раз на день: у 3 пацієнтів ступінь ЕЕ став початковим, а в 1 пацієнта змінився зі ступеня В до ступеня А.

У 10 пацієнтів, які приймали плацебо, виявили рецидив ЕЕ: у 4 із них ступінь тяжкості ЕЕ повернувся до ступеня В, а у 2 – ​до ступеня А. У 4 пацієнтів ЕЕ рецидивував до менш тяжкого ступеня ніж той, яким був на початку: у 3 пацієнтів з ЕЕ ступеня В на початковому етапі виник рецидив ЕЕ ступеня А, в 1 пацієнта з ЕЕ ступеня С на початковому етапі – ​ступеня В.

Серед пацієнтів з ЕЕ ступеня А на початковому етапі спостерігалися аналогічні показники збереження стадії загоєння як у разі прийому декслансопразолу (82%), так і плацебо (87%; рис. 2). Більша різниця показників збереження загоєння слизової оболонки спостерігалася у пацієнтів з ЕЕ ступеня В: у 82% осіб, що приймали декслансопразол, і 13% – ​плацебо. В 1 пацієнта з ЕЕ ступеня С на початку дослідження, який отримував плацебо, загоєння не утрималося.

Частота виникнення печії вдень переважала під час відкритої фази лікування, тимчасом як уночі – ​у фазі підтримувальної терапії. У середньому частка днів без печії удень у пацієнтів, які приймали декслансопразол, склала 89,7%, плацебо – ​82,7%. Частка днів без печії уночі становила 95,6% у хворих, які приймали декслансопразол, і 90,3% – ​плацебо. Печія (удень або уночі) була відсутня в середньому протягом 86,6 і 68,1% діб у групі декслансопразолу і плацебо відповідно. Відмінності між групами декслансопразолу та плацебо були статистично незначущими.

Фаза спостереження (без лікування). Пацієнти з загоєними дефектами слизової оболонки стравоходу в кінці підтримувальної фази припинили прийом препарату перед початком фази спостереження. Протягом 3 міс спостереження пацієнти, які раніше отримували декслансопразол або плацебо, не відзначали печію удень або вночі в середньому протягом 86,3 і 83,6% діб. У жодного з пацієнтів під час періоду спостереження не виник рецидив симптомів, які потребували лікування ІПП або блокаторами H2‑каналів. Однак в 1 пацієнта було повідомлено про повторне виникнення ГЕРХ як побічну дію, пов’язану з застосуванням лікарського засобу, що досліджувався під час фази підтримувальної терапії. Цьому пацієнту у подальшому був призначений омепразол.

Пацієнти груп декслансопразолу та плацебо під час подвійної сліпої фази не використовували препарати для усунення печії в середньому протягом 99,1 і 97,7% днів відповідно. Під час фази спостереження необхідність у застосуванні препаратів для купірування печії залишилася незначною. У середньому частка днів, у які не було потреби приймати препарат, становила 96,9 і 100,0% у групах декслансопразолу і плацебо відповідно.

Обговорення

Поширеність ЕЕ з віком збільшується. В осіб молодого віку з тривалим анамнезом рефлюксної хвороби розвиваються ураження слизової оболонки стравоходу, подібні до таких у дорослих [8, 13, 29]. У педіатричних хворих симптомами рефлюксу є регургітація, кашель, біль в епігастрії та печія [2]. У підлітків печія та регургітація – ​первинні симптоми, що вказують на наявність ГЕРХ, у дорослих ці симптоми переважають [1, 30]. Наразі ІПП є препаратами вибору для усунення симптомів ГЕРХ і загоєння ерозій слизової оболонки стравоходу у дорослих [30], а також рекомендуються як терапія першої лінії у дітей з ЕЕ [1]. Наше дослідження продемонструвало, що профілі безпечності та переносимості декслансопразолу у підлітків відповідали таким у дорослих [31]. Більшість зафіксованих побічних ефектів, пов’язаних із прийомом декслансопразолу, були легкими. Протягом дослідження лише 1 пацієнт повинен був припинити лікування у зв’язку з побічними ефектами, які, із великою ймовірністю, були пов’язані з неадекватною реакцією організму на прийом декслансопразолу.

! У нашому дослідженні застосування декслансопразолу сприяло загоєнню дефектів слизової оболонки стравоходу у 88% підлітків, що можна порівняти із загоєнням у дослідженнях дорослих (85 і 87%) [21]. 

Спостерігалась відчутна різниця результатів у підлітків і дорослих у підтриманні загоєння дефектів слизової оболонки: у значної частини підлітків (82%) загоєння ерозій відбувалося протягом 16 тижнів підтримувальної терапії декслансопразолом, тимчасом як у дорослих (66%) утримали заживлення на 24 тижні лікування. Важливо відзначити, що у дорослих пацієнтів перебіг ЕЕ був тяжчим (приблизно 30% хворих мали ЕЕ ступенів С і D), ніж у підлітків у нашому дослідженні. Хоча тривалість досліджень була різною, Boccia та співавт. показали, що підліткам з неускладненим ГЕРХ не обов’язково проводити підтримувальну терапію після загоєння дефектів слизової оболонки [16]. Виходячи з цього, а також наміру мінімізувати період прийому плацебо, в дослідженні була застосована коротша, ніж у дорослих, фаза підтримувальної терапії. Різниця частоти загоєння дефектів слизової оболонки у разі застосування декслансопразолу та плацебо була відмічена, але не досягла статистичної значущості. 

У нашому дослідженні у 58% підлітків підтримувалося загоєння дефектів слизової оболонки на фоні прийому плацебо, а в дорослих цей показник становив лише 14% [22]. Підтримання загоєння дефектів слизової оболонки стравоходу після застосування плацебо у педіатричних пацієнтів, на відміну від дорослих, можна пояснити віковими відмінностями. У літературі пропонується думка про те, що ЕЕ у підлітковому віці може бути початковою стадією захворювання дорослих [6-8, 32]. Отже, у підлітків, що одужали, ризик розвитку рецидиву нижчий, ніж у дорослих, у яких спостерігався тяжчий перебіг ЕЕ (за Лос-Анджелеською шкалою).

Підгруповий аналіз у підлітків підтверджує гіпотезу про те, що ефективність плацебо у підтриманні загоєння дефектів слизової оболонки зумовлена менш тяжким перебігом захворювання.

Таким чином, це дослідження показує доцільність застосування декслансопразолу як одного з варіантів лікування пацієнтів з ЕЕ. Прийом декслансопразолу загалом є безпечним і забезпечує більшу частку підтримання загоєння дефектів слизової оболонки порівняно з плацебо. В цілому, у підлітків з легкою формою ЕЕ (ступінь А) ймовірність підтримання загоєння дефектів слизової оболонки стравоходу більша, ніж у тих, що мають ЕЕ інших ступенів тяжкості (В, С, D). Декслансопразол також продемонстрував вищу ефективність у підтриманні загоєння дефектів слизової оболонки, ніж плацебо, у пацієнтів з тяжчим перебігом захворювання.

Переклала з англ. Ольга Мигалатюк

UA/ (PPIF)/0519/0026 

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (52), травень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

Гострі кишкові інфекції: коли слід призначати протимікробний засіб? 17.07.2019 Гастроентерологія Гострі кишкові інфекції: коли слід призначати протимікробний засіб?

Гострі кишкові інфекції (ГКІ) – це група, яка об’єднує великий перелік різних за етіологічним чинником інфекційних захворювань з фекально-оральним механізмом передачі, що характеризуються ураженням шлунково-кишкового тракту (ШКТ), загальною інтоксикацією та зневодненням організму....

20.06.2019 Гастроентерологія Инфекция Helicobacter pylori с позиции доказательной медицины

Хеликобактерная инфекция – это широко распространенное, зачастую пожизненное состояние. Число инфицированных за последние 30 лет осталось неизменным или даже увеличилось из-за роста населения, реинфицирования либо возобновления симптомов после неудачной эрадикационной терапии. Менее обеспеченные слои населения имеют повышенный риск инфицирования H. pylori, поскольку более скученные жилищные условия способствуют внутрисемейной передаче возбудителя. Также инфекция передается ятрогенно, через эндоскопическую аппаратуру....

19.06.2019 Гастроентерологія Сучасні аспекти діагностики і лікування гепатопанкреатичних захворювань

Вивчення нових патогенетичних механізмів кардинально змінило розуміння проблеми гепатопанкреатичних захворювань, дозволило встановити їх вплив на інші органи та системи, захворюваність і смертність і на підставі цього сформулювати нові концепції лікування, що ґрунтуються на доказах....