Умови застосування пірацетаму та фактори, здатні покращити показники оцінки за шкалою NIHSS, у пацієнтів з ішемічним інсультом: дані обсерваційного дослідження

Стаття у форматі PDF

Ішемічний інсульт є основною причиною смерті та інвалідизації в розвинених країнах. Сучасне ефективне лікування пацієнтів з гострим ішемічним інсультом передбачає насамперед відновлення церебрального кровотоку за допомогою внутрішньовенного тромболізису протягом перших 4,5 год з моменту появи симптомів або інтраартеріальної тромбектомії в перші 6 год [2]. Крім того, в разі ішемічного інсульту припускається можливість використання нейропротекторів – ​препаратів, що чинять цілеспрямований вплив на клітинні біохімічні шляхи, – з метою підтримки функціонування головного мозку, активізації нейронального відновлення і прискорення реабілітації пацієнта. Разом із тим переконливих доказів, що однозначно підтримують використання при ішемічному інсульті різних лікарських засобів із заявленими нейропротекторними ефектами, поки недостатньо [2].

Пірацетам (2-оксо‑1-піролідинацетамід) – ​перший представник ноотропних препаратів, що є циклічним похідним гамма-аміномасляної кислоти [3]. Він здатен посилювати порушений регіонарний мозковий кровоток, підвищувати утилізацію кисню в головному мозку та збільшувати проникність клітинних і мітохондріальних мембран для проміжних продуктів циклу Кребса [4]. В експериментальних дослідженнях було встановлено, що пірацетам виявляє нейропротекторну дію і захищає нейрони головного мозку від ушкодження та загибелі [5, 6], а також має антиоксидантну й антиапоптотичну активність [5]. Поряд із цим пірацетам демонструє нейропротекторні властивості в моделях геморагічного шоку [7].

Можливості застосування пірацетаму в лікуванні пацієнтів з ішемічним інсультом наразі є предметом обговорення. Так, було висунуто гіпотезу про те, що в таких хворих терапія пірацетамом може супроводжуватися об’єктивним неврологічним покращенням, оцінюваним за шкалою тяжкості інсульту Національних інститутів здоров’я США (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS). Метою цього дослідження було вивчити асоціацію між використанням пірацетаму, а також низкою клінічних характеристик зі змінами показників NIHSS у пацієнтів з гострим ішемічним інсультом.

Матеріали та методи

У ході цього обсерваційного ретроспективного когортного дослідження проведені збір і подальший аналіз даних про 2483 пацієнтів з ішемічним інсультом, госпіталізованих у відділення інтенсивної терапії (ВІТ) регіонального госпіталю в центральному Тайвані (Tungs’ Taichung Metro Harbor Hospital) у період з 1 січня 2011 по 31 грудня 2015 р. Критеріями виключення слугували внутрішньовенне введення тромболітика (рекомбінантний тканинний активатор плазміногену) в межах 3 год з моменту початку симптомів (n=49), неповне заповнення або відсутність бальної оцінки за NIHSS (n=953), транзиторна ішемічна атака (n=130). З‑поміж включених у дослідження пацієнтів (n=1351) 457 (33,8%) учасників на додачу до базисної інфузійної терапії отримували пірацетам внутрішньовенно в дозі 1 г кожні 8 год протягом 3 діб (рис. 1). Плацебо не використовувалося; пацієнти не були поінформовані про те, вводився їм пірацетам чи ні.

Первинні кінцеві точки включали оцінку взаємозв’язку між використанням пірацетаму, епідеміологічними факторами, наявністю супутньої патології та змінами показників NIHSS; а також визначення умов, за яких пірацетам покращує зазначені показники. З цією метою для кожного пацієнта проводилося віднімання балів за шкалою NIHSS на час виписки зі стаціонару з бальної оцінки при госпіталізації до ВІТ. Різниця показників за NIHSS на момент госпіталізації та виписки, що перевищувала 4 бали, розглядалась як значиме покращення [15, 16].

Результати

Порівняння виконувалося між пацієнтами, в яких було досягнуто покращення оцінки за NIHSS, і хворими без змін цього показника. Однофакторний аналіз продемонстрував, що покращення оцінки за NIHSS мало місце за наявності таких факторів, як вік ≥75 років (ВР 1,88; 95% ДІ 1,31-2,71; p<0,001), недостатня маса тіла (ІМТ <18,5 кг/м2; ВР 3,37; 95% ДІ 1,74-6,52; p<0,001), куріння в минулому (ВР 1,73; 95% ДІ 1,03-2,91; p=0,039), лікування пірацетамом (ВР 1,69; 95% ДІ 1,18-2,44; p=0,005), фібриляція передсердь (ВР 3,14; 95% ДІ 2,14-4,62; p<0,001), атеросклероз великих артерій (ВР 2,81; 95% ДІ 1,66-4,77; p<0,001) і кардіоемболія (ВР 4,19; 95% ДІ 2,36-7,43; p<0,001). Було показано, що супутні захворювання, як-от артеріальна гіпертензія, цукровий діабет і дисліпідемія, не асоційовані з покращення оцінки за NIHSS.

При виконанні багатофакторного аналізу були продемонстровані значимі асоціації між змінами оцінки за NIHSS і приналежністю до таких підгруп: низька маса тіла (ВР 3,05; 95% ДІ 1,47-6,30; p=0,003), куріння на момент розвитку інсульту (ВР 1,81; 95% ДІ 1,07-3,06; p=0,026), куріння в минулому (ВР 2,29; 95% ДІ 1,22-4,28; p=0,009), застосування пірацетаму (ВР 1,73; 95% ДІ 1,18-2,55; p=0,005), фібриляція передсердь (ВР 3,92; 95% ДІ 2,31-8,24; p<0,001) та атеросклероз великих артерій (ВР 2,68; 95% ДІ 1,57-4,60; p<0,001).

З‑поміж включених у це дослідження пацієнтів з ішемічним інсультом (n=1351) показники оцінки за NIHSS покращилися в 131 (9,7%) хворого. Якщо пірацетам не вводився, то покращення показників оцінки за NIHSS відмічалося лише у 8,1% (72/822 + 72) пацієнтів з ішемічним інсультом; відношення шансів (ВШ) становило 0,09 (72/822). Терапія пірацетамом покращила показники оцінки за NIHSS у 12,9% (59/398 + 59) пацієнтів, ВШ збільшилося до 0,15 (59/398; підвищення ВШ – ​0,06/0,15-0,09). Аналізуючи відмінності скоригованого коефіцієнта на користь покращення оцінки за NIHSS, лікування пірацетамом у порівнянні з відсутністю терапії цим препаратом характеризувалося збільшенням вираженості покращення неврологічного статусу при ішемічному інсульті на 6,4% (95% ДІ 2,2-13,6) (рис. 2). Інші умови, які теж характеризувалися цією перевагою в порівнянні з відповідними контрольними умовами, включали низьку масу тіла – ​20,3% (95% ДІ 4,7-52,2), куріння на момент розвитку захворювання – ​7,5% (95% ДІ 0,6-18,9), куріння в минулому – ​11,9% (95% ДІ 2,0-30,2), атеросклероз великих артерій – ​8,6% (95% ДІ 2,9-18,4) і фібриляція передсердь – ​23,4% (95% ДІ 2,5-57,9).

Підгруповий аналіз

При виконанні підгрупового аналізу клінічних характеристик було показано, що включення пірацетаму до складу комплексної терапії покращує показники бальної оцінки за NIHSS за таких умов:

• вік ≥75 років (ВР 1,86; 95% ДІ 1,08-3,20; p=0,025);
• чоловіча стать (ВР 1,94; 95% ДІ 1,20-3,15; p=0,007);
• нормальна маса тіла (ВР 1,99; 95% ДІ 1,13-3,48; p=0,016);
• ожиріння (ВР 9,21; 95% ДІ 1,17-72,23; p=0,035);
• куріння в минулому (ВР 3,36; 95% ДІ 1,10-10,21; p=0,033);
• артеріальна гіпертензія (ВР 1,93; 95% ДІ 1,24-3,00; p=0,004);
• відсутність цукрового діабету (ВР 1,84; 95% ДІ 1,11-3,06; p=0,018);
• дисліпідемія (ВР 1,83; 95% ДІ 1,14-2,94; p=0,013);
• відсутність фібриляції передсердь (ВР 1,75; 95% ДІ 1,09-2,81; p=0,020).

Обговорення

За даними однофакторних і багатофакторних аналізів, виконаних у ході цього дослідження, лікування пірацетамом може бути асоційоване з покращенням бальної оцінки за NIHSS у пацієнтів з ішемічним інсультом. Слід зазначити, що в проведеному ще в 1997 р. дослідженні PASS (Piracetam in Acute Stroke Study) також відзначили покращення неврологічної симптоматики і показників за індексом Бартеля через 12 тиж за відсутності впливу на смертність протягом першого місяця [23]. Експерименти на тваринах свідчили про те, що пірацетам здатний чинити сприятливі ефекти при гострому інсульті [25]. Метааналіз результатів експериментальних досліджень на моделях інсульту / церебральної ішемії в щурів також надав дані на користь потенційної ефективності пірацетаму [26]. Пірацетам демонстрував здатність значимо зменшувати обсяг інфаркту головного мозку в щурів [27], посилювати церебральний кровоток і метаболізм глюкози в зоні інфаркту та в зоні ішемічної напівтіні, а також покращувати мовні навички в пацієнтів з постінсультною афазією (підтверджено нейровізуалізаційними дослідженнями) [28-30]. Очевидно, що, крім стандартного підтримувального лікування, неврологи хотіли б мати у своєму розпорядженні способи покращення результатів у тих пацієнтів з гострим ішемічним інсультом, які потрапляють до лікарні більш ніж через 4,5 год після появи симптомів, мають протипоказання до внутрішньовенного тромболізису й інтраартеріальної тромбектомії, а також страждають унаслідок вираженого погіршення клінічного стану.

На сьогодні тільки фактори ризику (але не клінічні характеристики) були асоційовані зі змінами оцінки за NIHSS при ішемічному інсульті. Відповідно до даних дослідження Hisayama [33], факторами ризику розвитку ішемічного інсульту є вік, артеріальна гіпертензія, фібриляція передсердь, куріння, непереносимість глюкози і гіперхолестеринемія. Унікальні характеристики цього дослідження включають вивчення вихідних епідеміологічних аспектів та особливостей супутньої патології як змінних, що можуть впливати на зміну показників оцінки за NIHSS, а не як факторів ризику розвитку ішемічного інсульту. Згідно з даними виконаного в ході цього дослідження багатофакторного аналізу, на додаток до використання пірацетаму з покращенням оцінки за NIHSS при гострому ішемічному інсульті були асоційовані такі фактори, як низька маса тіла, куріння на момент розвитку захворювання і в минулому, фібриляція передсердь та атеросклероз великих артерій.

Крім того, при підгруповому аналізі було продемонстровано, що пірацетам надає сприятливий ефект за таких умов: вік ≥75 років, чоловіча стать, нормальна маса тіла або ожиріння, куріння в минулому, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, відсутність цукрового діабету і фібриляції передсердь. Це означає, що, хоча в пацієнтів з ішемічним інсультом з фібриляцією передсердь відзначається більш виражене покращення показників оцінки за NIHSS, в осіб без фібриляції передсердь покращення показників NIHSS може бути досягнуто після лікування пірацетамом. Пацієнти з ішемічним інсультом можуть отримати додаткову перевагу від лікування пірацетамом, якщо вони мають нормальну масу тіла або ожиріння, а також курили в минулому.

Висновки

Таким чином, уведення пірацетаму, недостатня маса тіла, куріння тепер і в минулому, наявність фібриляції передсердь та атеросклерозу великих артерій є тими факторами, що підвищують імовірність досягнення покращення оцінки за NIHSS у пацієнтів з ішемічним інсультом. Навіть якщо хворі не відповідають зазначеним критеріям, підгруповий аналіз виявив, що пірацетам може покращувати показники оцінки за NIHSS у пацієнтів з ішемічним інсультом за наявності таких факторів: вік ≥75 років, чоловіча стать, нормальна маса тіла або ожиріння, куріння в минулому, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, відсутність цукрового діабету або фібриляції передсердь. Крім того, пірацетам може збільшувати вираженість покращення показників NIHSS у пацієнтів, які в минулому курили. Отже, для реального покращення показників оцінки за NIHSS при ішемічному інсульті важливе значення має вибір умов та врахування клінічних характеристик пацієнтів, яким уводитиметься пірацетам. У майбутньому також слід ретельно дослідити й описати механізми, які лежать в основі асоціації між терапією пірацетамом і покращенням показників оцінки за NIHSS.

Стаття друкується в скороченні.

Список літератури знаходиться в редакції.

Chen S. Y., Liu J. W., Wang Y. H. et al. The Conditions Under Which Piracetam Is Used and the Factors That Can Improve National Institute of Health Stroke Scale Score in Ischemic Stroke Patients and the Importance of Previously Unnoticed Factors From a Hospital Based Observational Study in Taiwan. J Clin Med 2019, 8, 122; doi: 10.3390/jcm8010122.

Переклала з англ. Олена Зотова

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (454), травень 2019 р