Достижения в диагностике бактериальных инфекций нижних дыхательных путей

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) бросают серьезный вызов системе здравоохранения. Согласно данным исследования Global Burden of Disease, ИНДП занимают шестое место в структуре причин смерти и лидируют среди инфекционных причин летального исхода. В 2016 г. вследствие ИНДП скончались 2,38 млн человек. При этом наибольший риск летального исхода имеют больные в возрасте младше 5 и старше 70 лет; наблюдается тенденция к повышению выживаемости в возрастной группе до 5 лет, тогда как в категории пациентов старше 70 лет, напротив, возрастает смертность.

Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae, привела к смерти более 1,2 млн пациентов всех возрастных категорий. Таким образом, S. pneumoniae, насчитывающий более 90 серотипов, является самым частым возбудителем острой негоспитальной бактериальной пневмонии. В целом ИНДП бактериальной этиологии связаны с большим количеством летальных исходов, чем ИНДП другого происхождения. С учетом опасности селекции антибиотикорезистентных штаммов бактерий установление этиологии ИНДП является залогом успешного лечения. С этой целью разрабатываются экспресс-тесты, которые позволяют дифференцировать бактериальную инфекцию от вирусной, а также быстро установить возбудителя ИНДП.

Возбудители бактериальных ИНДП

Понятие «инфекции нижних дыхательных путей» включает в себя пневмонию, бронхит, бронхиолит, другие инфекции альвеол и НДП. ИНДП могут быть бактериального, вирусного, грибкового и паразитарного происхождения. До изобретения антибиотиков более 90% пневмоний имели бактериальную этиологию, однако в последние годы, особенно с ростом доступности вакцин, таких как пневмококковая полисахаридная вакцина (PPSV23) и пневмококковая конъюгатная вакцина (PCV13), доля бактериальных пневмоний снижается (Liapikou et al., 2016). Для вирусных пневмоний характерны снижение мукоцилиарного клиренса вирусными респираторными патогенами и коинфицирование бактериальными возбудителями. Примерами этого явления служат снижение клиренса S. pneumoniae при гриппе, а также повышение адгезии S. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosа и Haemophilus influenzae к эпителиальным клеткам при респираторно-синцитиальной инфекции (Hendaus et al., 2015).

Негоспитальная пневмония является одним из наиболее распространенных заболеваний дыхательных путей. В странах Евросоюза ежегодно фиксируется около 3,37 млн случаев негоспитальной пневмонии, из них 20-50% пациентов подлежат госпитализации. Помимо S. pneumoniae, другими возбудителями негоспитальной пневмонии являются Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus и Klebsiella pneumoniae. Такие пневмонии чаще всего являются коморбидными заболеваниями, ассоциированными, например, с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), алкогольной зависимостью и др. По результатам 3-летнего проспективного исследования, проведенного в Финляндии T. Juven и соавт., из 254 детей, больных негоспитальной пневмонией, у 85% был определен потенциальный возбудитель. В 62% случаев определялась вирусная инфекция, в 53% – ​бактериальная, в 30% случаев наблюдалось коинфицирование. Наиболее частым причинным микроорганизмом в данном исследовании был S. pneumoniaе (37%).

В США госпитальная пневмония имеет место приблизительно у 0,5-2% пациентов стационаров. Доля госпитальной пневмонии среди нозокомиальной инфекции составляет 22%. Будучи второй по распространенности среди внутрибольничных заболеваний, госпитальная пневмония лидирует среди них по частоте летальных исходов. По разным данным, в случае нозокомиальной пневмонии этот показатель варьирует от 30 до 70% (Magill et al., 2014). Примерно в 20% случаев возбудитель госпитальной пневмонии не определяется. Среди случаев с диагностированным причинным агентом лидирует инфицирование S. aureus. По данным Sopena и соавт., приблизительно в 50% случаев госпитальная пневмония сопровождается такими осложнениями, как дыхательная недостаточность, плевральный выпот, септический шок, почечная недостаточность и эмпиема. В США наиболее частыми патогенными микроорганизмами, вызывающими нозокомиальную и ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) пневмонию, являются S. aureus, P. aeruginosa, грамотрицательные кишечные бактерии и Acinetobacter baumannii.

В случае с острым бронхитом определение возбудителя тоже часто вызывает затруднения. Определить причинный патоген удается менее чем в 30% случаев (Albert et al.). По данным, опубликованным Kinkade и Long, до 10% зарегистрированных случаев острого бронхита вызваны такими бактериями, как Bordetella pertussis, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae. Остальные 90% случаев обусловлены вирусами, среди которых лидируют аденовирус, коронавирус, риновирус, а также вирусы гриппа и парагриппа. Бронхиолит возникает в основном у детей раннего возраста, главным возбудителем этого заболевания выступает респираторно-синцитиальный вирус. По данным литературы, большинство детей к 2-летнему возрасту переносят респираторно-синцитиальную инфекцию.

Экспресс-тесты для дифференциации бактериальной и вирусной инфекции

Для того чтобы назначить адекватное лечение, прежде всего необходимо определить, является инфекция бактериальной или же она имеет вирусную природу. Это важно, потому что нерациональная антибиотикотерапия приводит к таким нежелательным последствиям, как развитие антибиотикорезистентности или клостридиальная инфекция. На данный момент существует не так много диагностических инструментов, позволяющих быстро определить этиологию ИНДП. Учитывая то, что клинически разграничить бактериальные, вирусные и сочетанные инфекции практически невозможно, экспресс-тесты очень важны для успешной эмпирической терапии. Сейчас основные методы экспресс-диагностики основаны на определении уровней С‑реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина.

СРБ – ​это острофазный белок, синтезируемый в печени при стимуляции провоспалительными цитокинами, которые выбрасываются макрофагами и адипоцитами в ответ на бактериальное воспаление. Уровень СРБ используется для оценки необходимости антибиотикотерапии (табл.). Так, при уровне СРБ <20 мг/л считается, что потребности в назначении антибиотиков нет. СРБ >100 мг/л свидетельствует о тяжелой инфекции, при которой нужна антибактериальная терапия. Если СРБ находится в пределах 21-99 мг/л, решение о назначении противомикробных препаратов должно приниматься после основательной оценки клинических данных.

Использование экспресс-тестов СРБ с целью оценки необходимости антибиотикотерапии в последнее время подвергается критике. Кокрановский обзор исследований, проведенных на территории Европы и в РФ, показал, что оценка уровня СРБ может уменьшить назначение антибиотиков, но это не влияет на результат лечения для пациентов; к тому же может возрасти уровень госпитализации пациентов. Таким образом, назначение антибиотикотерапии в зависимости от уровня СРБ в отрыве от клинической оценки и наблюдения не является целесообразным. В случае госпитальной пневмонии и ИВЛ‑ассоциированной пневмонии Infectious Diseases Society of America (IDSA) рекомендует не принимать во внимание значение СРБ и ориентироваться только на клиническую картину.

Прокальцитонин также является белком острой фазы. Его уровень начинает расти на 2-4-й час после инфицирования и достигает максимума в пределах 24-48 ч. Измерение значений прокальцитонина используется в диагностике сепсиса, а также ИНДП и постоперационных инфекций. Как и СРБ, этот показатель применяется для оценки целесообразности назначения антибиотикотерапии, а также для определения ее продолжительности. Метаанализ 32 рандомизированных исследований показал, что тестирование уровней прокальцитонина снизило смертность на 1,4%, прием антибиотиков в среднем – ​на 2,4 дня, возникновение побочных эффектов антибиотикотерапии – ​на 5,8%.

Определение бактериального возбудителя ИНДП

На протяжении последних 10 лет диагностика бактериальных ИНДП стремительно развивается. Определение этиологии бактериальной пневмонии только по клинической картине обычно сопряжено с трудностями: кроме оценки клинических данных, необходимо провести забор биологических материалов для определения возбудителя. Забор может производиться инвазивно (забор крови, торакоцентез, трансторакальная игольная аспирация, бронхоскопический бронхоальвеолярный лаваж) или неинвазивно (забор мокроты, мазки из носо- и ротоглотки, забор мочи для исследования на антигены). При определении оптимального терапевтического режима с помощью посева мокроты или назо- и орофарингеальных мазков необходимо учитывать возможность колонизации респираторного тракта различными возбудителями.

Золотым стандартом определения возбудителя инфекции является посев. Для определения оптимального терапевтического режима при бактериальной инфекции также проводится тест на чувствительность микрорганизмов к антибиотикам. Тем не менее эти исследования зачастую выполняются на протяжении нескольких дней, в течение которых пациент может получать неэффективное лечение со значительными негативными последствиями для здоровья. Начальная неэффективная терапия является одним из факторов повышенного риска смерти у пациентов с госпитальной и ИВЛ‑ассоциированной пневмонией. Для более быстрого определения возбудителя разрабатываются новые методы экспресс-диагностики.

Метод MALDI-TOF масс-спектрометрии анализирует изолированную из культуры колонию микроорганизмов, сравнивает ее со встроенной библиотекой микроорганизмов и предоставляет результат в течение нескольких минут. На данный момент Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) одобрило две системы, использующие эту технологию: Vitek MS (bioMerieux, Inc) определяет 1046 видов микроорганизмов, а MALDI Biotyper CA System (Bruker Daltonics, Inc) – ​424 вида. По результатам сравнительного исследования, обе эти системы верно определили более 85% штаммов микроорганизмов (Levesque et al., 2015). Недостатками указанной методики являются потенциальная гипердиагностика и невозможность идентифицировать новые патогены.

Также FDA утверждены экспресс-тесты на чувствительность к антибиотикам (платформа Next Generation Phenotyping, серологические тесты на основе полимеразной цепной реакции (Unyvero LRT, BIOFIRE FilmArray System Pneumonia Panel plus), тесты для определения антигенов Legionella pneumophiliа и S. pneumoniae в моче.

Выводы

Определение когорт пациентов с ИНДП, которым рекомендована антибиотикотерапия, может представлять собой серьезную проблему: клиницисты часто ошибаются в сторону назначения антибиотиков, что может приводить к нежелательным последствиям.

Развитие методов быстрой диагностики ИНДП может помочь избежать нерационального назначения антибиотиков (например, в случае с вирусными инфекциями или резистентными штаммами возбудителей), а также нежелательных эффектов подобных назначений (включая клостридиальную инфекцию). В дальнейшем такая стратегия должна препятствовать селекции мультирезистентных микроорганизмов.

Подготовила Анна Гаврюшенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (456), червень 2019 р.