0 %

Нові можливості лікування пацієнтів з метастатичним недрібноклітинним раком легені

19.07.2019

Стаття у форматі PDF

Останніми роками впровадження у клінічну практику таргетних та імунотерапевтичних препаратів дозволило істотно покращити результати лікування пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ). Проте залишаються категорії хворих на НДРЛ, лікувальні можливості яких є обмеженими, – ​це пацієнти з мутаціями гена EGFR (кодує рецептор епідермального фактора росту), а також хворі з метастазами у печінці. Так, у пацієнтів з мутаціями EGFR застосування у 1-й лінії терапії інгібіторів тирозинкінази EGFR (ерлотиніб, гефітиніб, афатиніб) забезпечує медіану виживаності без прогресування (ВБП) 8-11 міс, проте ВБП після 2-ї і наступних ліній терапії є значно нижчою. У хворих з метастазами у печінці прогноз є значно гіршим, ніж у пацієнтів з метастазами інших локалізацій, а також відзначається погана відповідь на хіміотерапію (ХТ).

Атезолізумаб (Тецентрик®, Roche) – ​імунотерапевтичний препарат, що інгібує зв’язування ліганду білка програмованої клітинної смерті 1 (PD-L1) з його рецепторами PD‑1/B7.1 та відновлює пухлиноспецифічний Т-клітинний імунітет. У раніше лікованих пацієнтів з НДРЛ атезолізумаб порівняно з доцетакселом покращив загальну виживаність незалежно від експресії PD-L1. Сьогодні триває низка досліджень ефективності застосування атезолізумабу в 1-й лінії терапії НДРЛ, зокрема в комбінаціях зі стандартними схемами: карбоплатин + паклітаксел + бевацизумаб. Бевацизумаб (Авастин®, Roche) – ​рекомбінантне гуманізоване антитіло, яке блокує ангіогенез шляхом пригнічення судинного ендотеліального фактора росту А (VEGFA). Комбіноване застосування атезолізумабу та бевацизумабу може посилити потенціал імунної системи для боротьби з широким спектром онкологічних захворювань, включно з НДРЛ. Крім відомих антиангіогенних ефектів, бевацизумаб може потенціювати здатність атезолізумабу відновлювати протираковий імунітет, пригнічуючи VEGF-залежну імуносупресію, сприяючи інфільтрації пухлини Т-лімфоцитами й забезпечуючи первинну сенсибілізацію та активацію T-клітинної відповіді, спрямованої проти пухлинних клітин.

IMpower150 – ​рандомізоване клінічне дослідження III фази, метою якого було вивчити ефективність комбінації ХТ, бевацизумабу та імунотерапії в 1-й лінії лікування пацієнтів з НДРЛ. Критеріями включення були неплоскоклітинний НДРЛ IV стадії або метастатичний рецидивний НДРЛ, відсутність ХТ в анамнезі (пацієнти з активуючими мутаціями EGFR повинні були мати прогресування захворювання на тлі застосування таргетних препаратів або непереносимість одного чи кількох із них), статус експресії PD-L1 міг бути будь-яким.

У дослідженні IMpower150 пацієнтів (n=1202) рандомізували у співвідношенні 1:1:1 на три групи для лікування за схемами ABCP (атезолізумаб, бевацизумаб, карбоплатин, паклітаксел), ACP (атезолізумаб, карбоплатин, паклітаксел) або BCP (бевацизумаб, карбоплатин, паклітаксел). Індукційна терапія складалася з 4 або 6 (дослідники визначали їх кількість до рандомізації) 21-денних циклів; лікування призначали у 1-й день кожного циклу. Атезолізумаб застосовували у дозі 1200 мг, бевацизумаб – 15 мг/кг маси тіла, паклітаксел – 200 мг/м2 площі поверхні тіла (175 мг/м2 для пацієнтів азіатського походження), карбоплатин – з AUC (площа під кривою «концентрація-час») 6 мг/мл за 1 хв. Після індукційної фази пацієнти продовжували отримувати атезолізумаб, бевацизумаб або їх комбінацію до появи токсичних ефектів, які не піддалися корекції, або до прогресування захворювання.

Виявлено значне покращення ВБП і загальної виживаності (ЗВ) при додаванні атезолізумабу до бевацизумабу та ХТ незалежно від експресії PD-L1 та статусу EGFR/ALK (M.A. Socinski et al., 2018).

Нещодавно був представлений аналіз результатів лікування у підгрупах пацієнтів з мутаціями EGFR та метастазами у печінці на момент включення (M. Reck et al., 2019).

У групах ABCP, ACP та BCP позитивний статус за EGFR мали 9, 11 та 11% пацієнтів відповідно, метастази в печінці на момент включення – ​13, 13 та 14% хворих.

Початкові характеристики пацієнтів з мутаціями EGFR були в цілому подібними до таких у загальній популяції дослідження. Найчастішими типами мутації були делеція екзону 19 та мутація Leu858Arg (сенситизуючі мутації); у 3 пацієнтів виявили мутацію Thr790Met.

У пацієнтів з мутаціями EGFR додавання атезолізумабу до бевацизумабу та ХТ (схема ABCP) зменшувало ризик смерті на 39%. Медіана ЗВ у разі використання схеми ABCP не була досягнута, натомість при застосуванні схеми ВСР вона становила 18,7 міс (рис. 1).

Ризик прогресування або смерті при лікуванні за схемою АВСР порівняно з ВСР знижувався на 39% в усіх EGFR-позитивних хворих, на 59% – ​у пацієнтів із сенситизуючими мутаціями EGFR та на 58% – ​у пацієнтів, які раніше отримували інгібітори тирозинкінази. Медіана ВБП становила 10,2 та 6,9 міс при використанні АВСР та ВСР відповідно (рис. 2).

Об’єктивна відповідь в EGFR-позитивній популяції була досягнута у 71% пацієнтів, яких лікували за схемою АВСР, та 42% – ​ВСР, медіана тривалості відповіді становила 11,1 та 4,7 міс відповідно. На момент запланованого аналізу відповідь зберігалася у 38% пацієнтів групи АВСР та у 0% хворих групи ВСР. Варто зазначити, що результати застосування схеми АВСР у пацієнтів з мутаціями EGFR не були зумовлені високою експресію PD-L1.

Медіана ЗВ для EGFR-позитивних пацієнтів у групах ACP та BCP становила 21,4 vs 18,7 міс, медіана ВБП в обох групах – ​6,9 міс.

Покращення ЗВ при застосуванні схеми АВСР порівняно з ВСР спостерігалося у пацієнтів з різними демографічними та початковими клінічними характеристиками, зокрема у чоловіків (відносний ризик – ​ВР – 0,73) та у пацієнтів віком від 65 до 74 років (ВР 0,69).

Метастази в печінці на момент включення були присутні у 52 з 400 пацієнтів групи АВСР та у 57 з 400 хворих групи ВСР. У цій популяції застосування схеми АВСР значно покращило ЗВ (медіана 13,3 vs 9,4 міс для ВСР; ВР 0,52) та ВБП (медіана 8,2 vs 5,4 міс для ВСР; ВР 0,41), а також частоту об’єктивної відповіді (61 vs 41%) та її тривалість (10,7 vs 4,6 міс). Як і в EGFR-позитивній популяції, у пацієнтів з метастазами в печінці вища ефективність схеми АВСР відзначалася в усіх демографічних і клінічних групах, зокрема в усіх підгрупах з експресією PD-L1 (рис. 3, 4).

Застосування схеми АСР порівняно з ВСР у пацієнтів з метастазами в печінці не покращувало ЗВ та ВБП.

***

Таким чином, у пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним НДРЛ, які мають мутації EGFR та/або метастази у печінці, додавання атезолізумабу до бевацизумабу та ХТ (схема АВСР) значно покращувало ЗВ, ВБП, частоту і тривалість об’єктивної відповіді. Порівняно із загальною популяцією дослідження у цих категорій хворих рідше визначалася експресія PD‑L1, отже, переваги схеми АВСР щодо виживаності не були зумовлені високою експресією PD-L1.

Відомо, що у пацієнтів зі змінами EGFR/ALK відзначається знижена інфільтрація пухлини CD8+ Т-лімфоцитами до і після лікування інгібіторами тирозинкінази. Бевацизумаб нормалізує судинну сітку пухлини і збільшує інфільтрацію пухлини Т-лімфоцитами, тому лікування EGFR‑позитивних пацієнтів бевацизумабом може підвищувати їх чутливість до інгібіторів контрольних точок (атезолізумабу). Крім того, оскільки сигнальний шлях EGFR стимулює експресію VEGF у пухлинах, пацієнти з мутаціями EGFR можуть бути більш чутливими до лікування бевацизумабом.

Гепатоцелюлярна карцинома асоціюється із гіпоксичним станом пухлини, високою експресією VEGF і посиленим ангіогенезом, що може сприяти індукції імуносупресивних клітин і розвитку імунотолерантності. Відповідь на лікування метастазів раку легені у печінці більше схожа на таку гепатоцелюлярної карциноми. У попередніх дослідженнях додавання бевацизумабу до карбоплатину й паклітакселу покращувало ЗВ у пацієнтів з метастазами в печінці. Однак у пацієнтів з метастазами НДРЛ у печінці візначається погана відповідь на монотерапію інгібіторами контрольних точок. Висока ефективність схеми АВСР в учасників дослідження IMpower150 з метастазами в печінці свідчить, що бевацизумаб може сприяти відновленню чутливості печінкових метастазів НДРЛ до імунотерапії.

За матеріалами статті: Reck M., Mok T.S.K., Nishio M. et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med 2019. Published Online March 25, 2019.

Підготував Олексій Терещенко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (58), 2019 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

09.09.2019 Кардіологія Онкологія та гематологія Клинический случай тромбоэмболии легочной артерии в кардиоонкологической практике: акцент на ведение пациентов с онкоассоциированными венозными тромбоэмболиями

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является частым осложнением у онкологических больных. ВТЭ – ​независимый негативный фактор прогноза, который повышает вероятность летального исхода у таких пациентов и считается второй по значимости причиной смерти у госпитализированных больных раком. Риск ВТЭ у лиц с онкозаболеваниями, перенесших оперативное вмешательство, в 3‑5 раз выше, чем у таковых без рака. Профилактика развития ВТЭ – ​один из важных шагов для увеличения выживаемости данных пациентов [2]....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є найчастішою формою лейкозів у країнах Європи та Північної Америки. Останніми роками підходи до лікування ХЛЛ радикально змінилися. Ці зміни зумовлені значними успіхами у розумінні біології захворювання та появою нових, більш ефективних засобів терапії. У рамках IX науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на ХЛЛ та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Роль аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону в лікуванні раку передміхурової залози

Майже 70 років тому було встановлено, що рак передміхурової залози (РПЗ) є гормонозалежним захворюванням. Відтоді для лікування пацієнтів з РПЗ застосовують андрогендеприваційну терапію (АДТ), метою якої є пригнічення секреції андрогенів (передусім тестостерону) яєчками та/або блокування ефектів андрогенів на рівні їх рецепторів. У численних дослідженнях продемонстровано позитивний вплив АДТ на розміри передміхурової залози, прогресування симптомів і виживання пацієнтів. ...