0 %

Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу

19.07.2019

Стаття у форматі PDF

Погляд клініциста на вибір терапії

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є найчастішою формою лейкозів у країнах Європи та Північної Америки. Останніми роками підходи до лікування ХЛЛ радикально змінилися. Ці зміни зумовлені значними успіхами у розумінні біології захворювання та появою нових, більш ефективних засобів терапії.У рамках IX науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на ХЛЛ та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні.

Професор кафедри гематології і трансфузіології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Світлана Анатоліївна Гусєва зазначила, що вибір терапії пацієнтів з ХЛЛ здійснюється з урахуванням трьох груп факторів:

  1. характер хвороби, тяжкість клінічних проявів, наявність факторів поганого прогнозу (мутації 17q, ТР53);
  2. стан пацієнта: вік, соматичний статус, супутні захворювання, очікувана тривалість життя, не пов’язана з ХЛЛ;
  3. фактори, пов’язані з лікуванням: наявність протипоказань до призначення того чи іншого препарату, якість і тривалість відповіді на раніше призначену терапію, характер токсичності попереднього лікування.

На сьогодні ХЛЛ залишається невиліковним захворюванням, при цьому більшість пацієнтів – ​це особи похилого віку. Варто наголосити, що мету лікування визначають передусім вік пацієнта, кількість і тяжкість супутніх захворювань, а не біологічні характеристики пухлинних клітин.

Так, у пацієнтів з хорошим соматичним статусом без супутньої патології необхідно прагнути досягнення повної ремісії (за можливості – молекулярної), оскільки така тактика може забезпечити подовження життя. У хворих похилого віку доцільним є досягнення ефективного контролю над пухлиною з уникненням невиправданої токсичності. Врешті, у пацієнтів старечого віку лікування є паліативним.

Відповідно до рекомендацій Національної онкологічної мережі США (NCCN, версія 4, 2019 р.), у пацієнтів віком до 65 років без значної коморбідності для застосування у 1-й лінії терапії перевагу надають ібрутинібу, у хворих старше 65 років або таких, що мають тяжкі супутні захворювання, – ​ібрутинібу або комбінації венетоклаксу з обінутузумабом. Іншими схемами для 1-ї лінії терапії, які мають нижчу категорію рекомендації, є бендамустин + ритуксимаб, хлорамбуцил + ритуксимаб, FCR (флударабін + циклофосфамід + ритуксимаб) та FR (флударабін + ритуксимаб), ритуксимаб у монотерапії або в комбінації з високими дозами метилпреднізолону та ін. Але не всі ці препарати доступні для легального застосування в Україні.

Ібрутиніб є ефективним препаратом у 1-й лінії терапії ХЛЛ, проте необхідність тривалого прийому, неможливість придбання багатьма пацієнтами через високу вартість, відсутність державної закупівлі обмежують його використання. Комбінація обінутузумаб + венетоклакс поки не є рекомендованою і не схвалена як можлива опція лікування пацієнтів з ХЛЛ в Україні.

Останнім часом з’являються нові препарати для лікування ХЛЛ, проте у більшості схем застосовуються моноклональні антитіла проти CD20. В Україні зареєстровані два препарати цього класу – ​ритуксимаб і обінутузумаб.

Ритуксимаб доступний у двох формах (для внутрішньовенного та підшкірного введення) і показаний до застосування в комбінації з хіміотерапією у дорослих пацієнтів з раніше не лікованим або рецидивним/рефрактерним ХЛЛ. Обінутузумаб призначають внутрішьовенно в комбінації з хлорамбуцилом пацієнтам з ХЛЛ і супутньою патологією, за якої лікування флударабіном у повних дозах є неможливим.

У дослідженні SAWYER було продемонстровано, що ритуксимаб для підшкірного введення у дозі 1600 мг забезпечує подібні фармакокінетичні показники (Ctrough, AUC) і зіставну протипухлинну активність, як і форма для внутрішньовенного введення у дозі 500 мг/м2 при застосуванні через кожні 4 тижні.

Обінутузумаб є повністю гуманізованим моноклональним антитілом проти CD20, створеним за глікоінжиніринговою технологією. Порівняно з ритуксимабом обінутузумаб має вищу афінність зв’язування з рецептором FcyRIII на імунних ефекторних клітинах, завдяки чому в 35-100 разів посилюються антитілозалежна клітинна цитотоксичність і фагоцитоз.

У дослідженні CLL11 порівнювали ефективність обінутузумабу та ритуксимабу (обидва препарати – ​у комбінації з хлорамбуцилом) у раніше не лікованих пацієнтів з ХЛЛ похилого віку (середній вік 73 роки). У групі обінутузумабу відзначали значно кращу виживаність без прогресування (медіана 28,7 vs 15,7 міс у групі ритуксимабу), вищу частоту повної відповіді (20,7 vs 7,0%) і тенденцію до покращення загальної виживаності.

Загалом комбінація обінутузумабу та хлорамбуцилу порівняно з ритуксимабом і хлорамбуцилом має такі переваги:

  • підвищення виживаності без прогресування майже у 2 рази;
  • збільшення частоти повної відповіді у 3 рази;
  • відсутність мінімальної резидуальної хвороби досягається у 9 разів частіше у кістковому мозку та в 11 разів частіше у периферичній крові;
  • вища ефективність в усіх підгрупах пацієнтів, за винятком хворих із мутацією del(17p), за подібного профілю переносимості.

Далі були представлені два випадки лікування пацієнтів з ХЛЛ і критерії вибору лікарем-клініцистом того чи іншого моноклонального анти-СD-20 антитіла.

Лариса Василівна Михальська, керівник центру гематології Клінічної лікарні «Феофанія» ДУС (м. Київ), розповіла про пацієнтку віком 60 років з В-клітинним ХЛЛ, уперше діагностованим у 2016 р. У листопаді 2018 р. пацієнтка була обстежена повторно, стадія захворювання на той час – ​ІІІ за Rai, В за Binet, клінічна група 2. Мутація del(17p) була відсутня.

Гемограма: лейкоцити 110×109/л (лімфоцити 90%, нейтрофіли 8%, еозинофіли 1%, базофіли 0%, моноцити 1%, бласти 0%), еритроцити 2,9×1012/л, тромбоцити 115×109/л, вміст гемоглобіну 90 г/л, швидкість осідання еритроцитів 45 мм/год.

Біохімічний аналіз крові: білок 55 г/л, сечовина 8,5 ммоль/л, глюкоза 5,0 ммоль/л, білірубін загальний 19 мкмоль/л, аспартатамінотрансфераза (АСТ) 25 од./л, аланінамінотрансфераза (АЛТ) 28 од./л, лактатдегідрогеназа (ЛДГ) 500 МО/л.

За даними комп’ютерної томографії (КТ) зафіксовано ураження >3 груп лімфатичних вузлів: шийних («пакети» до 5 см), пахвових з обох боків і заочеревинних (до 7 см у вигляді конгломерату), а також гепатоспленомегалія. Із супутніх захворювань була виявлена гастроезофагеальна рефлюксна хвороба в ремісії (Нр-статус негативний).

За рекомендаціями NCCN, актуальними на момент звернення (версія 5, 2018 р.), у пацієнтів віком до 65 років без тяжких супутніх захворювань як стандартну 1-шу лінію терапії можна застосовувати схему FCR (флударабін + циклофосфамід + ритуксимаб). Як відомо, ефективність додавання ритуксимабу до традиційної схеми FC вивчали у дослідженні CLL8. Результати показали зниження ризику прогресування захворювання на 44% і ризику смерті на 33% у групі FCR порівняно з групою FC.

З огляду на рекомендації NCCN (FCR у 1-й лінії), доведену фармакокінетичну й клінічну еквівалентність в/в і п/ш введення ритуксумабу (дослідження SAWYER), а також на підставі власного досвіду успішного застосування ритуксимабу для п/ш введення, пацієнтці було призначено лікування за схемою FCR із п/ш застосуванням ритуксимабу в дозі 1600 мг після першого в/в введення препарату.

Під час обстеження після 3 циклів FCR виявлено зменшення шийних лімфатичних вузлів до 2 см, лімфатичних вузлів заочеревинного простору – ​до 3,5 см. За даними біохімічного аналізу крові, рівень ЛДГ знизився до 270 МО/л, інші показники без особливостей. Інфузійні реакції під час призначення першої дози ритуксимабу не спостерігалися. Інфільтрація та гіперемія у місці п/ш введення ритуксимабу були незначними і минали самостійно.

Після завершення 6 циклів FCR шийні лімфатичні вузли набули нормальних розмірів, а лімфатичні вузли заочеревинного простору зменшилися до 1,5 см. Гемограма: лейкоцити 8×109/л (лімфоцити 35%, нейтрофіли 54%, еозинофіли 2%, базофіли 0%, моноцити 9%), еритроцити 4,2×1012/л, вміст гемоглобіну 115 г/л. Рівень ЛДГ знизився до 200 МО/л.

Таким чином, було отримано повну відповідь на лікування за схемою FCR із п/ш застосуванням ритуксимабу. Станом на квітень 2019 р. пацієнтка перебувала у ремісії.

Лікар-гематолог клініки CitiDoctor (м. Київ) Євгенія Олександрівна Борисенко представила другий клінічний випадок.

– Під спостереженням перебував пацієнт віком 50 років з В-клітинним ХЛЛ (ІІІ стадія за Rai, B за Binet, клінічна група 2). Мутація del(17p) була відсутня.

Гемограма: лейкоцити 80×109/л (лімфоцити 69%, нейтрофіли 27%, еозинофіли 1%, базофіли 0%, моноцити 2%, бласти 0%), еритроцити 2,98×1012/л, тромбоцити 115×109/л, рівень гемоглобіну 92 г/л, швидкість осідання еритроцитів 30 мм/год.

Мієлограма: лімфоцити 86%.

Біохімічний аналіз крові: білок 65 г/л, сечовина 8,5 ммоль/л, глюкоза 4,2 ммоль/л, білірубін загальний 10,2 мкмоль/л, АСТ/АЛТ 0,34.

За результатами КТ відзначалася генералізована лімфаденопатія: збільшення шийних, пахвових лімфатичних вузлів з обох боків від 1,5 до 3 см із конгломератом до 5 см справа; збільшення лімфатичних вузлів воріт селезінки, парааортальних, клубових лімфатичних вузлів до 2-4 см у діаметрі.

Із супутніх захворювань – ​артеріальна гіпертензія ІІ стадії і пептична виразка шлунка, активне куріння протягом 20 років. Оцінка коморбідності за системою CIRS – ​6 балів.

Як зазначила Є.О. Борисенко, багато пацієнтів з ХЛЛ, які мають супутню патологію, є обмеженими у можливості отримувати інтенсивну імунохіміотерапію. Схеми з флударабіном у таких хворих мають невизначений профіль користі та ризику через порівняно високу токсичність.

Отже, з огляду на значну коморбідність пацієнту було рекомендовано лікування обінутузумабом у комбінації з хлорамбуцилом. Як вже згадувалося, ця схема продемонструвала високу ефективність у дослідженні ІІІ фази CLL11.

Інфузійні реакції при застосуванні обінутузумабу не спостерігалися (на тлі гідратації 2 л/м2 і премедикації відповідно до інструкції).

Гемограма: 1-й тиждень лікування – ​вторинна тромбоцитопенія (тромбоцити 32×109/л) без геморагічного синдрому; 2-й тиждень – ​лейкопенія (лейкоцити 0,8×109/л), нейтропенія (нейтрофіли 0,02×109/л). Пацієнту було призначено профілактичну антибактеріальну і протигрибкову терапію, курс гранулоцитарного колонієстимулювального фактора.

Порушень коагуляції не відзначалося. Біохімічний аналіз крові виявив транзиторну ниркову дисфункцію (підвищення рівня креатиніну та сечовини на 3-4-й день після введення першої дози тільки у першому циклі).

Наступні цикли не супроводжувалися значною гематологічною токсичністю, функція нирок і печінки не погіршувалася.

За даними КТ, регресування вогнищ після 2 введень обінутузумабу становило 30%, після 4 введень – ​70%. У мієлограмі кількість лейкоцитів становила 8,7%, клітинність інших ростків – ​у межах норми. На даний час пацієнт перебуває під спостереженням.

Таким чином, у пацієнтів з ХЛЛ молодого віку без мутації del(17р) з хорошим соматичним статусом ефективною 1-ю лінією терапії є схема FCR (флударабін + хлорамбуцил + ритуксимаб). При цьому доцільно застосовувати ритуксимаб для п/ш введення, що є більш зручним і забезпечує таку саму ефективність, як і в/в використання. Обінутузумаб загалом більш ефективний порівняно з ритуксимабом, є оптимальним препаратом для застосування у 1-й лінії терапії хворих на ХЛЛ без мутації del(17p) за наявності вираженої супутньої патології.

Підготував Андрій Буряк

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (58), 2019 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

04.12.2019 Діагностика Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Скрининг и ранняя диагностика рака предстательной железы

Популяционный, или массовый, скрининг рака предстательной железы (РПЖ) – ​это определенная стратегия организации здравоохранения, включающая систематическое обследование мужчин группы риска без клинических симптомов. В отличие от него раннее выявление, или оппортунистический скрининг, состоит в проведении индивидуального обследования, которое инициируется самим пациентом и/или его врачом. Основными задачами обеих скрининговых программ являются снижение смертности вследствие РПЖ и поддержание качества жизни пациентов....

04.12.2019 Онкологія та гематологія Брентуксимабу ведотин або препарат за вибором лікаря у лікуванні пацієнтів з CD30-позитивною Т-клітинною лімфомою шкіри (ALCANZA): міжнародне відкрите багатоцентрове рандомізоване дослідження ІІІ фази

Т-клітинні лімфоми шкіри є групою рідкісних неходжкінських лімфом з неоднорідними характеристиками, тяжким свербежем і періодичним виникненням інфекційних ускладнень. Найпоширенішими їх формами є грибоподібний мікоз і синдром Сезарі. Щорічна захворюваність на Т-клітинні лімфоми шкіри у США становить приблизно 7,5 на 1 млн. Пізні стадії грибоподібного мікозу та синдрому Сезарі (IIB-IVB) проявляються як шкірні пухлини, еритродермії або позашкірні ураження й асоціюються зі зниженням якості життя та скороченням виживаності порівняно з ранніми стадіями (ІА-ІІА). ...

04.12.2019 Гастроентерологія Онкологія та гематологія Кисты поджелудочной железы: особенности диагностики, тактика ведения

Весной 2019 г. Всемирная гастроэнтерологическая организация (ВГО) опубликовала новое практическое руководство «Кисты поджелудочной железы», посвященное достаточно непростой и коварной патологии указанного органа. ...

04.12.2019 Онкологія та гематологія Україна проти раку: національна програма онкологічного скринінгу

У роботі форуму взяли участь 298 делегатів конференції, у тому числі експерти – ​онкологи, онкогінекологи, сімейні лікарі, організатори охорони здоров’я, представники Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України, громадських організацій, територіальних громад і професійних асоціацій України. В дискусії брали участь фахівці-онкологи зі Швеції, Польщі, Ізраїлю. Форум підтримали глави і представники фармацевтичних компаній Hoffman-La Roche, MSD, Pfizer, Ipsen, Novartis, Sanofi, Orion Diagnostica Ltd, Aprovix AB. Інформаційну підтримку здійснювали «Медична газета «Здоров’я України» і журнал «Практична онкологія»....