Витамин К-независимые пероральные антикоагулянты: международные исследования профилактики инсульта

В Киеве 16‑17 мая прошла ІХ научно-практическая конференция Ассоциации аритмологов Украины. Среди многих докладов, лекций, дискуссий, представленных на мероприятии, интерес вызвал, в частности, симпозиум «Новые возможности НОАК в профилактике инсульта: от пациентов с фибрилляцией предсердий к пациентам с синусовым ритмом». В рамках обмена научными мнениями прозвучало два доклада – доктора медицинских наук, профессора Олега Сергеевича Сычева и доктора медицинских наук, профессора Елены Акиндиновны Коваль.

О.С. Сычев, д. мед. н., про­­фессор, руководитель эксперт­ного консульта­тивно-диа­гнос­тического ле­чеб­ного центра жиз­не­­­­угрожаю­щих и редких аритмий ННЦ «Инс­­­ти­тут кардиологии име­ни академика Н.Д. Стра­жес­ко» НАМН Украи­ны (г. Киев), посвятил лекцию профилактике инсульта у лиц с фибрилляцией предсердий (ФП). Спикер напомнил присутствующим о важности контроля у больных, которые принимают варварин, аценокумарол или фенилин, международного нормализованного отношения (МНО) – ​лабораторного показателя, который используется для оценки системы гемостаза при применении антагонистов витамина К (АВК). Целевой уровень МНО для таких пациентов находится в достаточно узком диапазоне – ​2,0‑3,0. Это обусловлено тем, что при МНО <2,0 повышается риск ишемических событий. Если же значение составляет >3,0, возрастает риск кровотечений. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению пациентов c ФП, время нахождения МНО в терапев­тическом диапазоне (TTR) должно быть не менее 70% (Kirchhof et al., 2016). Олег Сергеевич отметил, что это достаточно жесткий показатель. Но международные данные свидетельствуют о том, что у больных, МНО которых находится в нужном TTR менее 2/3 времени, риск инсульта увеличивается в 2,5 раза, риск больших кровотечений – ​в 1,5 раза, а риск смерти от любой причины – ​в 2,4 раза.

Кроме того, контроль МНО весьма ва­жен при выборе антикоагулянтной терапии. Так, терапия АВК не рекомендована при недостаточном контроле МНО, критериями которого являются:

• 2 или более результатов МНО >5,0 за шесть месяцев;
• 1 результат МНО >8,0 за шесть месяцев;
• 2 результата МНО <1,5 за шесть месяцев;
• удержание МНО в терапевтическом диапазоне 2,0‑3,0 <70% времени.

В случае наличия у пациента одного или более из перечисленных критериев следует переводить его на терапию НОАК – инновационными витамин К-независи­мыми преоральными антикоагулянтами (Журнал «Аритмология», резолюция Совета экспертов, 2017). У лиц с ФП и перенесенным инсультом в анамнезе НОАК значительно снижают риск инсульта (на 14%) и, обладая более благоприятным профилем безопасности, чем АВК, уменьшают вероятность развития больших кровотечений (Kirchhof et al., 2016).

Профессор Сычев также привел данные исследования ROCKET AF, в котором сравнивали эффективность НОАК ривароксабана (препарат Ксарелто® компании «Байер») и варфарина у пациентов с ФП и инсультом в анамнезе (52% участников) или высоким риском ишемических событий. Было показано, что в целом во время лечения ривароксабаном наблюдалось значительное снижение риска развития инсульта и системной эмболии на 21% по сравнению с варфарином, а также достоверно меньше критичес­ких крово­течений (рис. 1).

При вторичной профилактике инсульта ривароксабан также был эффективен в профилактике инсульта и обладал благоприятным профилем безопасности (рис. 2). Очень важным было снижение риска инвалидизирующих и фатальных инсультов в группе ривароксабана.

Олег Сергеевич отметил, что для клинических исследований характерны более тщательное наблюдение за участниками и высокая приверженность терапии со стороны пациентов по сравнению с повседневной практикой. Данные метаанализа исследований реальной практики дополнительно подтвердили более высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности Ксарелто^® у пациентов с ФП по сравнению с варфарином: относительный риск инсульта и системной эмболии был ниже на 21%, геморрагического инсульта – ​на 46%, ишемического – ​на 17% и общей смертности – ​на 50% (Coleman et al., 2019).

Следует отметить, что среди НОАК ривароксабан является наиболее хорошо изученным и продолжает изучаться в разных областях применения. Так, преимущества ривароксабана перед варфарином доказаны при перкутанных вмешательствах в исследовании ­PIONEER-AF-PCI (Gibson et al., 2016). В испытании Х-TRA показана сопоставимая с варфарином частота растворения предсердных тромбов при применении ривароксабана (Lip et al., ‎2016). Venture AF-PCI – ​первое исследование, в котором НОАК (в частности, ривароксабан) изучен при радиочастотной абляции (Cappato et al., 2015). Ривароксабан широко изучен в реальной клинической практике в различных когортах пациентов, в том числе в нескольких проспективных исследованиях, каждый раз подтверждавших его высокую эффективность и безопасность.

Подводя итог, профессор О.С. Сычев подчеркнул, что ривароксабан достоверно снижает риск инсульта и обеспечивает хороший профиль безопасности у различных категорий пациентов с неклапанной ФП. Учитывая высокую эффективность препарата и наибольшую изученность данной молекулы, Ксарелто^® является одним из лекарственных средств первой линии выбора для первичной и вторичной профилактики инсульта.

Профессор кафедры внутренней медицины  3 ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», д. мед. н., профессор Е.А. Коваль посвятила свой доклад со­­вершенно новому под­ходу в профилактике инсуль­тов у па­циентов с атеросклерозом. Про­фессор отметила, что сегодня, в силу открывшихся воз­можностей применения одного из НОАК – ривароксабана, ожидаются смена парадигмы и расширение целей профилактики сердечно-­сосудистых событий (ССС) у пациентов с хронической ишеми­ческой болезнью сердца (ИБС) и заболеваниями периферических артерий (ЗПА), а именно – инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, сердечно-сосудистой смерти, неблагоприятных событий ишемии нижних конечностей, в том числе ампутаций др.

Прежде чем перейти к основной части лекции, докладчик тезисно напомнила слушателям некоторые аспекты патогенетических механизмов атеротромбоза. Хотя атеротромбоз имеет артериальную природу, и ранее считалось, что активация тромбоцитов играет ведущую роль на начальных стадиях формирования тромба, теперь не меньшее значение придается также факторам коагуляции. Так, Х-активированный фактор способствует образованию тромбина, который в свою очередь является мощнейшим активатором тромбоцитов. В сложной системе коагуляции Ха-фактор – центральное звено, а его блокирование предупреждает образование около 1 тыс. молекул тромбина. 

Поэтому одновременное применение препаратов, угнетающих активацию тромбоцитов и ингибитора Ха-фактора ривароксабана (Ксарелто) в маленькой «вазопротекторной» дозе – это самое новое и перспективное направление в профилактике ССС.

Подтверждение потенциирующего эффекта такой комбинации в отношении снижения риска ССС было получено в большом международном исследовании COMPASS, на котором профессор акцентировала внимание слушателей. Оно включало 27 395 пациентов из 602 медицинских центров в 33 странах мира, в том числе из Украины (Bosch et al., 2017). Целью исследования была оценка эффективности и безопасности ривороксабана в дозе 2,5 мг два раза в сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) по 100 мг в сравнении с монотерапией АСК (100 мг) и ривароксабаном (5 мг дважды в сутки) для профилактики ИМ, инсульта или смерти от ССС у пациентов с ИБС либо периферическим атеросклерозом.

Ксарелто в дозе 2,5 мг дважды в сутки в сочетании с АСК по 100 мг продемонстрировал высокую эффективность в снижении риска любого инсульта (на 42%) у пациентов с атеро­склерозом (рис. 3) в сравнении с монотерапией АСК. При этом не повышался риск геморрагического инсульта и, более того, на 65% был ниже риск геморрагической трансформации ишемического инсульта.

Что касается вторичной профилактики инсульта у пациентов с ИБС и/или ЗПА, ривароксабан также показал высокую эффективность. У пациентов с инсультом в анамнезе при лечении Ксарелто (2,5 мг два раза в сутки) в сочетании с АСК риск повторных инсультов снижался на 58% по сравнению с монотерапией АСК. В целом на 42% уменьшалась вероятность развития инвалидизирующих и смертельных инсультов. Риск сердечно-­сосудистых событий снижался на 24%, а риск смерти от любой причины – ​на 18%.

В завершение лектор отметила, что анти­агрегантная терапия не покрывает все потребности в адекватном по силе и сбалансированном по направленности антитромботическом лечении. Добавление антикоагулянта Ксарелто, влияющего на коагуляционный механизм тромбообразования, значительно снижает риск ССС, в том числе инсульта. Комбинированная терапия Ксарелто + АСК обеспечивает эффективную первичную и вторичную профилактику инсульта и ССС при сопоставимом риске опасных кровотечений у больных атеросклерозом.

Подготовила Наталья Нечипорук   

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3 (64) червень 2019 р.