Кардіоваскулярна безпека антигіперурикемічної терапії: інтерпретація результатів дослідження CARES

Стаття у форматі PDF

Пацієнти перебували під спостереженням до 85 міс, у середньому 32 міс. За частотою передчасної відміни лікування групи статистично не відрізнялися (57,3% для фебуксостату, 55,9% для алопуринолу), так само як і за кількістю учасників, яких припинили спостерігати (45,0% та 44,9% відповідно).

Події, які складали первинну кінцеву точку дослідження (кардіоваскулярна смерть, нефатальний інсульт, нефатальний інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія з ургентною реваскуляризацією), розвинулися в 10,8% пацієнтів групи фебуксостату та 10,4% хворих групи алопуринолу (відносний ризик – ​ВР – ​1,03; верхня межа однобічного 98,5% довірчого інтервалу – ​ДІ – ​1,23; р=0,002 для принаймні не гіршої безпеки). Проте в групі фебуксостату спостерігалася значно вища загальна (ВР 1,22; 95% ДІ 1,01-1,47) і кардіоваскулярна (ВР 1,34; 95% ДІ 1,03-1,73) смертність порівняно з групою алопуринолу.

Головний ревматолог об’єднання клінік штату Массачусетс SouthHealth (США), член Американської ревматологічної колегії (ACR), професор Рональд Рапопорт був одним із дослідників CARES. В інтерв’ю сайту Rheumatology Advisor (www.rheumatologyadvisor.com) він зазначив, що разом із колегами був здивований отриманими даними.

Неочікувана невідповідність результатів щодо первинної кінцевої точки і загальної та кардіоваскулярної смертності стала приводом для хвилі публікацій, автори яких намагалися пояснити це явище. У листі до редактора журналу Clinical Rheumatology Jansen і Janssen наводять різноманітні фактори в дизайні дослідження, які могли вплинути на його результати, зокрема високу частоту дострокового припинення спостереження та незастосування стратегії treat-to-target (лікування до досягнення цільових рівнів сечової кислоти) [2]. «Через проблеми з дизайном і, як наслідок, незбалансованість груп лікування висновок про те, що підвищення загальної або кардіоваскулярної смертності пов’язане з фебуксостатом, поки є передчасним», – ​зазначають експерти.

На думку професора Р. Рапопорта, ці зауваження є слушними і заслуговують на більш детальне вивчення, а клініцисти не повинні змінювати лікування своїх пацієнтів до отримання додаткових даних. Він також зауважив, що поки не дійшов остаточних висновків із цього питання і не змінив свій підхід до застосування фебуксостату. «Обидва препарати є цінними лікарськими засобами [з різних причин], і було би прикро втратити один із них, хоча я переконаний, що цього не станеться, – ​сказав професор Р. Рапопорт. – ​Кожен препарат, звичайно, має свою нішу для застосування в клінічній практиці».

Щоб більше дізнатися про результати дослідження CARES і їх практичне значення, Rheumatology Advisor звернувся до професора клінічної медицини медичного кампусу Корнелського університету (США), ревматолога Клініки спеціальної хірургії Теодора Фіелдса та клінічної професорки департаменту фармацевтичної практики, керівниці відділу інформації з лікарських засобів клініки Університету Роберта Вуда Джонсона (США) Евелін Гермес-ДеСантіс.

Rheumatology Advisor. Якою є Ваша думка про результати дослідження CARES і проблемні моменти, на які звернули увагу Jansen і Janssen?

Доктор Т. Фіелдс. Аргументи, наведені у листі Jansen і Janssen, є дуже важливими, хоча на методологічні проблеми дослідження CARES звернули увагу багато інших авторів. Зокрема, ці питання добре окреслені в редакційному листі Abeles і Pillinger [4], а також обговорювалися Choi та співавт. [4].

Загалом висновки дослідження CARES важко інтерпретувати через наступне:

• частота дострокового виходу пацієнтів з дослідження становила майже 60%;
• коли простежили за пацієнтами, які дочасно припинили участь, й оцінили їхню виживаність, виявилося, що фебуксостат більше не асоціюється з підвищеною частотою кардіоваскулярної смертності;
• більшість випадків смерті траплялися в пацієнтів, які вже припинили прийом фебуксостату чи алопуринолу; це порушує питання про те, чи є підвищена частота кардіоваскулярної смерті в групі фебуксостату дійсно значимим результатом;
• первинна кінцева точка (комбінація великих кардіоваскулярних подій) не відрізнялася в групах фебуксостату й алопуринолу, і жодний механізм не був запропонований для пояснення того, чому фебуксостат повинен підвищувати кардіоваскулярну смертність. Скажімо, за відсутності зростання ризику інфаркту міокарда ми мали б реєструвати більше випадків раптової смерті (наприклад, через аритмію) в групі фебуксотату, чого не було. Єдиний запропонований механізм пов’язаний з більш ефективним зниженням рівнів сечової кислоти при лікуванні фебуксостатом (обговорюється в листі Jansen та Janssen) і не підтримується даними літератури. Як зазначив Abel [3], нещодавнє дослідження свідчить про те, що лікування фебуксостатом забезпечує кардіоваскулярні переваги порівняно з відсутністю такого лікування [5];
• у групі фебуксостату більше пацієнтів отримували нестероїдні протизапальні препарати, котрі, як відомо, підвищують кардіоваскулярний ризик;
• в учасників дослідження CARES, які приймали ацетилсаліцилову кислоту в низьких дозах, кардіоваскулярна смертність при лікуванні фебуксостатом чи алопуринолом була однаковою;
• у дослідженні за участю пацієнтів з патологією нирок і раніше діагностованими захворюваннями фебуксостат асоціювався з нижчою частотою кардіоваскулярних подій порівняно з алопуринолом [6];
• у дослідженні CARES не було групи плацебо, отже, цілком можна припустити, що і фебуксостат, й алопуринол мають кардіопротекторні властивості, що, власне, підтверджують дані попередніх досліджень;
• у дослідженні за участю 25 тис. пацієнтів Medicare (національна програма медичного страхування у США для осіб віком ≥65 років. – ​Прим. ред.), які почали приймати фебуксостат, і майже 75 тис. хворих, які застосовували алопуринол (як з обтяженим, так і з необтяженим кардіоваскулярним анамнезом), не було встановлено різниці між препаратами в частоті кардіоваскулярних подій чи смертності [7].

Доктор Е. Гермес-ДеСантіс. Щодо первинної кінцевої точки дослідження CARES було доведено, що фебуксостат принаймні не поступається алопуринолу. Проте оцінка вторинних кінцевих точок, як-от кардіоваскулярної і загальної смертності, виявила статистично значиму різницю між препаратами. Утім, дослідженню CARES притаманна низка проблемних моментів, вартих уваги.

Велика частка надлишкової смертності мала місце після припинення лікування. Середня тривалість медикаментозної терапії становила близько 2 років, і криві смертності почали розходитися тільки після цього періоду. Крім того, в апостеріорному аналізі, що включив дані якомога більшої кількості пацієнтів, які достроково вийшли з дослідження і яких можна було ідентифікувати, різниця в кардіоваскулярній смертності між фебуксостатом й алопуринолом втрачала статистичну значимість. Отже, будь-які висновки про причинну роль фебуксостату в зростанні смертності є передчасними.

• Вторинні кінцеві точки не мали достатньої статистичної сили, щоб вірогідно продемонструвати різницю між препаратами, і тому мають розглядатися як експлораторні (пошукові).
• Відсутність групи плацебо не надає відповіді на запитання про те, чи дійсно фебуксостат погіршує виживаність і чи покращує її алопуринол (або і те, й інше).
• Супутнє лікування і його вплив:
  • гіполіпідемічна терапія: загалом 74% пацієнтів перебували на гіполіпідемічній терапії, але рівні холестерину ліпопротеїнів низької щільності та холестерину ліпопротеїнів високої щільності не повідомлялися. Тому не відомо, чи вплинуло таке лікування на результати;
  • антигіпертензивна терапія: автори CARES не зазначили, які блокатори ренін-ангіотензинової системи застосовувалися та чи отримували деякі пацієнти блокатори кальцієвих каналів;
  • протидіабетична терапія: хоча 39% пацієнтів – ​учасників дослідження CARES мали цукровий діабет 2 типу з мікросудинними ускладненнями, протидіабетична терапія не була деталізована.

Rheumatology Advisor. Яке клінічне значення мають ці результати?

Доктор Т. Фіелдс. На мою думку, інтерпретувати дані CARES слід з великою обережністю. Я вірю, що результати дослідження не будуть підставою для виключення фебуксостату з терапевтичного арсеналу, і з цим також погоджується Управління з контролю безпеки продуктів харчування і лікарських засобів США (FDA). Як зазначили Choi та співавт., є підстави для застосування алопуринолу як препарату першої лінії навіть у пацієнтів зі зниженою нирковою функцією, особливо з огляду на нещодавно отримані дані щодо безпеки й ефективності підвищення доз алопуринолу в пацієнтів із захворюванням нирок.

У пацієнтів з алергією або підвищеною чутливістю до алопуринолу чи в разі недостатньої ефективності попри підвищення дози розумним варіантом залишається фебуксостат. Дослідження з протилежними результатами, на відміну від CARES, а також важливі недоліки CARES є підставою вважати, що висновки цього дослідження варто сприймати з великою обережністю.

Доктор Е. Гермес-ДеСантіс. Як клініцист, я радше схиляюсь до застосування алопуринолу в першій лінії терапії, залишаючи фебуксостат для випадків непереносимості алопуринолу, недосягнення цільових рівнів сечової кислоти, ниркової недостатності.

Rheumatology Advisor. Які подальші кроки необхідні для кращого вивчення цього питання?

Доктор Т. Фіелдс. В ідеалі в майбутніх дослідженнях слід брати до уваги використання нестероїдних протизапальних препаратів і ацетилсаліцилової кислоти та намагатися досягти однакового зниження рівнів сечової кислоти. За пропозицією Jansen і Janssen, було б цікаво порівняти алопуринол 300 мг із фебуксостатом 40 мг та алопуринол 600 мг із фебуксостатом 80 мг. Звичайно, дослідження CARES є важливим, але ми маємо зважати, що результати стосовно сукупної частоти великих кардіоваскулярних подій були однаковими в обох групах і що дослідженню притаманно багато методологічних проблем.

Література

1. White W. B., Saag K. G., Becker M. A., et al.; CARES Investigators. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med. 2018; 378 (13): 1200-1210.
2. Jansen T. L., Janssen M. Gout lessons from 2018: CARES, a direct comparison of febuxostat vs allopurinol, and CANTOS, IL1 blocker for cardiovascular risk minimisation. Clin Rheumatol. 2019; 38 (1): 263-265.
3. Abeles A. M., Pillinger M. H. The CARES scare: febuxostat and the risk of cardiovascular disease [published online January 18, 2019]. Arthritis Rheumatol. doi: 10.1002/art.4083.
4. Choi H., Neogi T., Stamp L., Dalbeth N., Terkeltaub R. Implications of the cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular morbidities trial and the associated Food and Drug Administration public safety alert. Arthritis Rheumatol. 2018; 70 (11): 1702-1709.
5. European Society of Cardiology. Gout drug reduces adverse events in patients with hyperuricaemia [press release]. https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/gout-drug-reduces-adverse-events-in-patients-with-hyperuricaemia. Published August 28, 2018. Accessed January 30, 2019.
6. Foody J., Turpin R. S., Tidwell B. A., Lawrence D., Schulman K. L. Major cardiovascular events in patients with gout and associated cardiovascular disease or heart failure and chronic kidney disease initiating a xanthine oxidase inhibitor. Am Health Drug Benefits. 2017; 10 (8): 393-401.
7. Zhang M., Solomon D. H., Desai R. J., et al. Assessment of cardiovascular risk in older patients with gout initiating febuxostat versus allopurinol: population-based cohort study. Circulation. 2018; 138: 1116-1126.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (458-459), липень 2019 р.