0 %

Ефективність отилонію броміду у лікуванні пацієнтів із синдромом подразненого кишечнику

25.09.2019

Стаття у форматі PDF

Синдром подразненого кишечнику (СПК) – ​це хронічний циклічний рецидивуючий функціональний розлад, який супроводжується абдомінальним болем (АБ), асоційованим із порушенням нормального спорожнювання кишечнику або здуттям живота. СПК виявляють в 11,5% жителів Європи (Hungin et al., 2003). Слід зазначити, що ця патологія негативно впливає на якість життя пацієнта, призводить до зниження працездатності та збільшення витрат на систему охорони здоров’я. Незважаючи на наявність чітких діагностичних критеріїв СПК (відповідно до Римського консенсусу), частота «невиявленого» діагнозу становить близько 50% (Hungin et al., 2003). Крім того, досі немає чітких рекомендацій щодо фармакотерапії при СПК, у яких би були наведені конкретні показання, дози та режими застосування лікарських препаратів.

Отилонію бромід (ОБ) – ​це міотропний спазмолітик, який належить до класу дериватів амонію. Завдяки фармакодинамічним і фармакокінетичним властивостям препарат успішно застосовується для лікування пацієнтів із СПК. ОБ характеризується мінімальною системною абсорбцією, що зумовлює сприятливий профіль безпеки цього лікарського засобу.

Результати недавно проведеного клінічного дослідження показали, що ОБ має такий самий профіль безпечності та переносимості, як плацебо (Clave et al., 2011). У дослідженні in vitro (використовували культуру клітин гладеньких м’язів товстої кишки людини) виявлено, що виражений спазмолітичний ефект ОБ зумовлений інгібуванням кальцієвих каналів L-типу, а також пригніченням тахікінінових і мускаринових рецепторів (Martinez-Cutillas et al., 2013). Взаємодія ОБ з тахікініновими рецепторами NK1/NK2 аферентних нервових закінчень впливає на вісцеральну гіперчутливість – ​один із ключових механізмів розвитку СПК (Rychter et al., 2014).

Для аналізу ефективності ОБ у пацієнтів із СПК ми обрали три рандомізованих подвійних плацебо-контрольованих дослідження: перше дослідження охопило 325 пацієнтів з 23 італійських клінік (Вattaglia et al., 1998), друге – ​355 пацієнтів із 34 медичних центрів 8 країн Європи (Clave et al., 2011), третє проведено у Греції та включило 203 хворих із СПК (Menarini IFR, 2012). У трьох дослідженнях для лікування пацієнтів із СПК застосовували однакові режими терапії: 40 мг ОБ на добу протягом 15 тижнів або плацебо.

Методи

Загальна кількість пацієнтів із СПК – ​883. Критеріями включення у 3 дослідження були: вік >18 років, виключення основної органічної патології у пацієнтів віком старше 50 років, відповідність діагнозу СПК актуальним діагностичним критеріям за Римським консенсусом. Через 2 тижні від початку дослідження пацієнти з середньотяжким і тяжким перебігом СПК з групи плацебо були рандомізовані на дві групи, які почали приймали по 40 мг ОБ 3 рази на добу або плацебо 3 рази на добу. Динаміку симптомів оцінювали через 5, 10 та 15 тижнів.

Для порівняння даних трьох досліджень застосовували дисперсний аналіз (ANOVA) та загальну лінійну модель (GLM).

Оцінка ефективності терапії

Для аналізу були взяті такі показники: оцінка пацієнтами вираженості АБ, вираженість АБ за візуальною аналоговою шкалою, кількість епізодів АБ протягом тижня за оцінкою пацієнтів за 4-бальною шкалою (0 балів – ​епізоди відсутні, 1 бал – ​1-3 епізоди, 2 бали – ​4-7 епізодів, 3 бали – ​8 епізодів та більше), вираженість і частота АБ залежно від типу СПК, частота випорожнень, здуття живота, загальна оцінка АБ за даними пацієнтів (бал вираженості АБ × бал частоти АБ), загальна оцінка ефективності терапії лікарем.

Вираженість АБ, здуття живота оцінювали за 4-бальною шкалою, де 0 балів – ​відсутність симптому, 1 бал – ​помірно виражений симптом, 2 бали – ​сильно виражений симптом, 3 бали – ​дуже сильно виражений симптом.

Результати

Характеристики пацієнтів

У дослідженні переважали пацієнти жіночої статті (69,8%). Середній вік – ​46,2 року. Розподіл пацієнтів за типом СПК: СПК з діареєю – ​25,2%, СПК із запором – ​31,0%, змішаний СПК – ​43,8%.

ОБ та вираженість АБ

У ході досліджень зафіксовано вищу ефективність ОБ порівняно з плацебо на всіх етапах лікування. Найбільш виражена різниця ефективності між групою ОБ і плацебо спостерігалася через 10 та 15 тижнів лікування (рис. 1).

Співвідношення пацієнтів (%), які відзначили зниження вираженості АБ, у групі ОБ/плацебо становило: 42,5/36,2 на 5-му тижні; 52,7/44,5 на 10-му тижні і 67,1/50,0 на 15-му тижні. Слід зазначити, що зниження вираженості АБ на тлі лікування ОБ спостерігалося незалежно від типу СПК.

На рис. 2а продемонстровано, що в аспекті зниження вираженості АБ препарат ОБ забезпечує кращий терапевтичний ефект порівняно з плацебо (за опитуванням пацієнтів).

ОБ та частота епізодів АБ

Як і у випадку зниження вираженості АБ, помітне зменшення частоти епізодів АБ на тлі прийому ОБ спостерігалося на 10-му і 15-му тижнях (пацієнти, які отримували плацебо, повідомили про зменшення частоти епізодів АБ уже на 5-й тиждень, проте цей ефект не був тривалим). Співвідношення пацієнтів групи ОБ/плацебо (%) із позитивним терапевтичним ефектом в аспекті частоти епізодів АБ було таким: 54,5/47,4 на 5-му тижні; 67,4/58,6 на 10-му тижні; 73,0/60,6 на 15-му тижні. Таким чином, ОБ порівняно з плацебо забезпечував кращий терапевтичний ефект щодо зменшення частоти епізодів АБ (рис. 2б).

ОБ та загальна оцінка АБ

Зниження вираженості АБ за загальною оцінкою спостерігалося в обох групах, проте на 10-му та 15-му тижнях лікування кращі результати виявлені в учасників, котрі приймали ОБ (за ANOVA).

Співвідношення пацієнтів, що відповіли на терапію ОБ/плацебо (%) за загальною оцінкою АБ було таким: 60,5/54,9 на 5-му тижні; 71,8/62,4 на 10-му тижні; 77,2/65,8 на 15-му тижні лікування. Тобто ОБ порівняно з плацебо забезпечував кращий терапевтичний ефект за загальною оцінкою АБ (рис. 2в).

Вплив ОБ на частоту та консистенцію випорожнень

В обох групах спостерігалася нормалізація частоти випорожнень без істотних відмінностей у часі протягом періоду спостереження.

Частка пацієнтів, у яких нормалізувалася консистенція випорожнень, була більшою у групі, що приймала ОБ, порівняно з плацебо: на 5-му тижні 61,6% пацієнтів з групи ОБ та 53,9% – ​з групи плацебо повідомили про нормалізацію консистенції калу (p=0,043), через 15 тижнів лікування 74,8% хворих з групи ОБ та 68,5% з групи плацебо повідомили про позитивний ефект (p=0,084).

ОБ та здуття живота

Про зменшення метеоризму пацієнти групи плацебо повідомили уже на 5-му тижні лікування. Проте під час наступних візитів (на 10-му та 15-му тижнях) частка пацієнтів з позитивною динамікою була вищою у групі ОБ.

Співвідношення пацієнтів групи ОБ/плацебо (%) із позитивною терапевтичною відповіддю щодо зменшення метеоризму було таким: 43,8/40,8 на 5-му тижні; 57,7/49,1 на 10-му тижні; 59,2/53,7 на 15-му тижні. Отже, ОБ порівняно з плацебо забезпечував кращий терапевтичний ефект щодо зменшення метеоризму через 15 тижнів лікування (рис. 2г).

Оцінка ефективності терапії ОБ лікарями

Згідно з оцінками лікарів, співвідношення пацієнтів з групи ОБ/плацебо (%), у яких було відмічено регрес симптомів СПК, становило 62,6/46,5 на 5-му тижні; 74,6/59,7 на 10-му тижні і 79,1/67,3 на 15-му тижні лікування. На тлі прийому ОБ загальна ефективність терапії була оцінена як відмінна у 38,5% хворих на 5-му тижні, у 55,0% – ​на 10-му тижні і у 63,9% на 15-му тижні. На рис. 2д продемонстровано терапевтичні ефекти ОБ і плацебо за загальною оцінкою стану пацієнта лікарем.

Обговорення

Проведений аналіз трьох досліджень дав змогу продемонструвати, що ОБ є ефективнішим за плацебо у лікуванні пацієнтів з СПК (за оцінкою лікаря та самого пацієнта). Пацієнти, які приймали ОБ, відзначали зниження вираженості симптомів СПК на 10-му тижні лікування, найбільш вираженим терапевтичний ефект був на 15-му тижні лікування і утримувався надалі.

Об’єднаний аналіз клінічних випробувань підкріплений потужною базою, в основі якої лежать 3 незалежних наукових дослідження зі спільним дизайном, використання показника ITT (з англ. intention-to-treat – ​намір лікувати, термін означає аналіз результатів дослідження з моменту рандомізації пацієнтів), сувора оцінка ефекту плацебо, дотримання критеріїв включення/виключення, оцінка динаміки перебігу СПК лікарем і пацієнтом, застосування статистичних методів аналізу результатів.

Ефективність ОБ у лікуванні пацієнтів із СПК пов’язана з його фармакодинамічними характеристиками, завдяки яким препарат знижує підвищену больову чутливість і нормалізує моторику кишечнику (Drossman et al., 2002). Вісцеральна гіперчутливість асоційована з вираженістю АБ, а розлад моторики кишечнику – ​з частотою епізодів АБ і порушенням транзитної функції травного каналу (Kanazawa et al., 2008). Виникнення АБ зумовлене подразненням нервових закінчень, розташованих у стінці кишечнику, внаслідок сильного тонічного або фазного скорочення у разі низького порогу больової чутливості (Clave, 2011). ОБ діє на гладенькі м’язи, аферентні нервові закінчення, тим самим регулюючи моторику кишечнику (Rychter et al., 2014). Результати наукових досліджень свідчать, що на тлі лікування ОБ знижується вісцеральна гіперчутливість кишечнику у пацієнтів при балонній дилатації прямої кишки та хворих із СПК (Baldi et al., 1992; Czimmer et al., 2001). Сильний терапевтичний ефект ОБ зумовлений комплексною дією засобу: нормалізацією посилених перистальтичних рухів кишечнику та пригніченням ноцицепторів у його стінці.

Ther Adv Gastroenterol, 2017, Vol. 10(3): 311-322.

Переклала з англ. Ілона Цюпа

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (53), 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

31.10.2019 Гастроентерологія Как обеспечить эрадикацию хеликобактерной инфекции?

Открытие Б. Маршаллом и Р. Уорреном инфекции Helicobacter pylori (Нр) в 1982 г. стало огромным прорывом в лечении целого ряда ассоциированных с бактериями гастродуоденальных заболеваний. Впервые появилась возможность, воздействуя на причину, полностью вылечить пациента. В то же время, как и в случае с другими бактериальными патогенами, со временем достаточно остро встала проблема антибиотикорезистентности....

31.10.2019 Гастроентерологія Употребление в пищу льняного семени как стратегия улучшения здоровья человека

Употребление льняного семени (ЛС) в пищу имеет впечатляющую и постоянно увеличивающуюся доказательную базу, подтверждающую целесообразность его использования для поддержания здоровья. Несмотря на то что еще в конце ХХ века было мало известно о влиянии ЛС на состояние здоровья, в настоящее время ситуация коренным образом изменилась. Количество исследований, анализирующих преимущества употребления ЛС, стремительно возросло....

08.10.2019 Гастроентерологія Керівні рекомендації з ведення пацієнтів із гастропатією, спричиненою нестероїдними протизапальними препаратами (Міжнародний консенсус «ICON-G»)

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) щороку застосовують понад 30 млн людей в усьому світі. НПЗП набули великого поширення завдяки доступності: препарати цього класу відпускають як за рецептом, так і без нього. Незважаючи на доведену ефективність НПЗП при лікуванні болю, підвищеної температури і запалення, часто їх застосування пов’язано з деякими несприятливими побічними ефектами....

08.10.2019 Гастроентерологія Питання, що визначають тактику та стратегію лікаря при веденні хворого на хронічний панкреатит

Хронічне запалення підшлункової залози (ПЗ) є незворотним, запальним та/або фіброзним захворюванням ПЗ, що часто характеризується сильним болем, інтенсивність якого посилюється при зміні положення тіла, та розвитком ендокринної й екзокринної недостатності. Екзокринна панкреатична недостатність – результат пошкодження ациноцитів із недостатнім виробленням ензимів травлення, що виникає при знищенні 90% функціональної екзокринної тканини ПЗ. Ендокринна панкреатична недостатність – результат пошкодження ендокринної тканини ПЗ (острівці Лангерганса) з недостатнім виробленням інсуліну, що спричиняє непереносимість глюкози та цукровий діабет (ЦД)....