0 %

Інфліксимаб та запальні захворювання кишечнику

25.09.2019

Стаття у форматі PDF

Запальні захворювання кишечнику (ЗЗК) – хвороба Крона (ХК), виразковий коліт (ВК) – це хронічні, часто рецидивуючі хвороби, які уражають різні відділи шлунково-кишкового тракту (ШКТ). При ХК у патологічний процес може залучатися будь-який відділ ШКТ (від ротової порожнини до анального отвору), при цьому вогнища запалення можуть чергуватися зі здоровими ділянками слизової оболонки. У разі ВК уражається товста кишка, а слизова оболонка пошкоджується по всій її довжині. 

Для лікування пацієнтів із ЗЗК застосовують засоби, які впливають на медіатори запалення: аміносаліцилати, кортикостероїди, імуномодулятори та біологічні препарати, що включають інгібітори фактора некрозу пухлини (TNF).

Інфліксимаб – ​це гібридне моноклональне антитіло IgG1, яке вперше застосували як біологічну терапію при ЗЗК середнього та тяжкого ступеня ще 20 років тому. Дані рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), великих когортних досліджень і метааналізів свідчать, що інфліксимаб – ​ефективний засіб для лікування пацієнтів із ЗЗК (табл. 1). Проте за даними деяких дослідників, близько 30% хворих не відповідають на індукційну терапію інфліксимабом, 50% пацієнтів відмовляються від лікування цим препаратом через низку побічних ефектів. Такі випадки можна пояснити застосуванням інфліксимабу в неадекватних дозах, зниженням його концентрації в крові через підвищення кліренсу та/або імуногенності та появою антитіл до цього препарату. Багато досліджень демонструють зв’язок між концентрацією інфліксимабу та терапевтичним ефектом у пацієнтів із ЗЗК, особливо в період підтримувальної терапії.

Інфліксимаб і ХК

Дані РДК

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ACCENT I вивчали ефективність застосування інфліксимабу у пацієнтів з ХК середнього та тяжкого ступеня з індексом активності ХК щонайменше 220. Стартова доза інфліксимабу становила 5 мг/кг маси тіла. Через 2 тижні учасників дослідження розподілили на групи: 1-ша група – ​для прийому плацебо, 2-га група – інфліксимабу 5 мг/кг, 3-я група – ​інфліксимабу 10 мг/кг. Засоби приймали на 2-му та 6-му тижнях, а далі – ​через кожні 8 тижнів до 46-го тижня. На 2-му тижні дослідження відповідь на одне введення інфліксимабу отримано у 58% пацієнтів. На 30-му тижні ремісія була досягнута у 21% пацієнтів 1-ї групи, 39% – ​2-ї групи та 45% – ​3-ї групи. Слід зазначити, що у пацієнтів 2-ї та 3-ї груп час до втрати відповіді на лікування склав більше 54 тижнів, що значно більше, ніж у 1-й групі (19 тижнів). Частота побічних ефектів була приблизно однаковою у всіх групах.

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження ACCENT IІ включало пацієнтів з одним або більше епізодів дренування черевної порожнини або періанальними фістулами тривалістю не менше 3 міс. Хворим було призначено інфліксимаб в дозі 5 мг/кг на 1, 2 та 6-му тижнях. Надалі пацієнтів розподілили на групи для застосування плацебо та інфліксимабу (5 мг/кг). Час до втрати відповіді на лікування склав 40 тижнів у групі інфліксимабу та 14 тижнів у групі плацебо. На 54-му тижні дослідження у 36% пацієнтів групи інфліксимабу спостерігалося загоєння фістул проти 19% у групі плацебо (B.E. Sands et al., 2004).

Великі когортні дослідження

Порівняно з РКД, когортні дослідження краще відображають ситуацію у клінічній практиці, а також охоплюють більший проміжок часу. Результати цих досліджень підтверджують високу ефективність і безпечність інфліксимабу для пацієнтів з ХК.

Під час спостереження за 614 пацієнтами протягом 55 міс виявлено, що лише у 10,9% хворих не отримано відповіді на початкову терапію, водночас у 63,4% хворих вдалося досягти тривалого контролю симптомів захворювання. Проте половина пацієнтів потребували перегляду режиму застосування інфліксимабу: скорочення інфузії, збільшення дози препарату до 10 мг/кг і/або проведення реіндукції чи одночасного збільшення дози препарату та зменшення інтервалу між введеннями лікарського засобу (F.H. Schnitzler et al., 2009).

Результати метааналізу

Нещодавно був опублікований систематичний огляд, що охоплював дані за січень 1980 – ​травень 2016 р. У ньому вивчали ефективність біологічної терапії та лікування імуномодуляторами у пацієнтів із ЗЗК шляхом порівняння частоти госпіталізації та потреби у проведенні хірургічного втручання. В осіб із ХК терапія інгібіторами TNF асоціювалася зі зниженням частоти госпіталізації (відносний ризик – ​ВР – ​0,46; 95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​0,36-0,6) та хірургічного лікування (ВР 0,23; 95% ДІ 0,13-0,42; E.J. Mao et al., 2017).

Метою ще одного систематичного огляду було порівняння ефективності біологічної терапії для індукції та підтримки клінічної ремісії, безпечності препаратів у пацієнтів із помірним і тяжким перебігом ХК. Для цього використовували показник SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) – ​поверхні під кумулятивною кривою розподілу. У пацієнтів, яким раніше не проводили біологічну терапію, застосування інфліксимабу асоціювалося з найвищим рівнем індукції клінічної ремісії (SUCRA 0,93). У хворих, у яких досягнуто відповідь на індукційну терапію, адалімумаб (SUCRA 0,97) та інфліксимаб (SUCRA 0,68) успішно використовували як підтримувальну терапію (S. Singh et al., 2018).

Інфліксимаб і ВК

Дані РДК

Результати двох послідовних досліджень щодо вивчення активного ВК (Active Ulcerative Colitis Trials 1, 2; ACT‑1 та ACT‑2) за участю 364 хворих із помірним і тяжким ВК підтвердили ефективність застосування інфліксимабу для індукції та підтримки клінічної ремісії. Разом із прийомом інших лікарських засобів пацієнти отримували  плацебо або інфліксимаб у дозі 5 або 10 мг/кг на 1, 2 та 6-му тижнях, надалі – ​через кожні 8 тижнів до 46-го тижня (ACT‑1) та 22-го тижня (ACT‑2) лікування. В учасників обох досліджень спостерігалася клінічна відповідь на терапію: зменшення суми балів за шкалою Mейo щонайменше на 3 бали (30%), зниження частоти ректальних кровотеч. У 45 та 44% пацієнтів у дослідженні ACT‑1, котрі отримували інфліксимаб у дозах 5 та 10 мг/кг, була досягнута стійка клінічна відповідь, що у 2 рази більше, ніж у хворих групи плацебо (20%). В обох дослідженнях пацієнти групи інфліксимабу  краще відповідали на лікування уже на 30-й тиждень. Варто зазначити, що поряд з вищою ефективністю доведена безпечність інфліксимабу: в ACT‑1 частота серйозних несприятливих подій була однаковою в групах плацебо та інфліксимабу, в ACT‑2 такі випадки частіше виникали у групі плацебо (P. Rutgeerts et al., 2005).

Результати метааналізу

Ретроспективне дослідження, проведене в Колумбії, дало змогу продемонструвати різницю віддалених результатів лікування 7227 пацієнтів із ВК до (2003-2004) та після (2008-2009) впровадження інфліксимабу. Виявлено, що застосування інфліксимабу для лікування пацієнтів з ВК сприяло зниженню частоти колектомії з 9,97 до 8,88% (p=0,03; S.E. Moore et al., 2014).

Великі когортні дослідження

Нещодавно проведено метааналіз великого багатоцентрового реєстру Іспанії (1989-2013), у який включено 740 хворих із рефрактерним до кортикостероїдів гострим тяжким ВК. Метою метааналізу було порівняння ефективності застосування циклоспорину (n=377), інфліксимабу (n=131) та послідовної «терапії порятунку» (n=63). Частота проведення колектомії була найвищою у пацієнтів, котрі отримували циклоспорин (24,1%) та «терапію порятунку» (32,7%), порівняно з тими, хто отримував інфліксимаб (14,5%; p=0,01). Слід зазначити, що між групами не було різниці у рівні смертності (I. Ordas et al., 2017).

Результати мережевого метааналізу продемонстрували вищу ефективність інфліксимабу, ніж адалімумабу, для досягнення клінічної ремісії (ВР 2,4; 95% ДІ 1,2-4,6) та загоєння слизової оболонки кишечнику (ВР 2; 95% ДІ 1,1-3,6) у пацієнтів з ВК (S. Danese et al., 2014). За даними іншого метааналізу, застосування інфліксимабу у пацієнтів з ВК асоціювалося зі зниженням частоти госпіталізації (ВР 0,48; 95% ДІ 0,29-0,80) та проведення хірургічного втручання (ВР 0,67; 95% ДІ 0,46-0,97; E.J. Mao et al., 2017).

Результати недавно проведеного метааналізу показують, що анти-TNF- та антиінтегринова терапія є більш ефективними в аспекті підтримання індукції та загоєння слизової оболонки кишечнику у пацієнтів з ВК. Зокрема, було виявлено, що терапія адалімумабом поступається інфліксимабу та комбінації інфліксимаб + азатіоприн (A. Cholapranee et al., 2017).

У систематичному огляді й метааналізі ефективності та безпеки тофацитинібу й інших біологічних агентів у пацієнтів, котрим раніше не призначали анти-TNF-терапію, було виявлено, що застосування будь-якого засобу є ефективнішим, ніж плацебо. Проте інфліксимаб є ефективнішим, ніж адалімумаб (ВР 2; 95% ДІ 1,4-3,0), голімумаб (ВР 1,7; 95% ДІ 1,1-2,6) для отримання клінічної відповіді, ефективнішим за адалімумаб (ВР 2,1; 95% ДІ 1,2-3,6) в аспекті досягнення клінічної ремісії, а також ефективнішим за адалімумаб (ВР 1,9; 95% ДІ 1,3-2,8) та голімумаб (ВР 1,7; 95% ДІ 1,1-2,7) для загоєння слизової оболонки кишечнику (S. Bonovas et al., 2018).

Досвід застосування інфліксимабу для профілактики ускладнень після резекції товстої кишки у пацієнтів із ХК

Незважаючи на те що проктоколектомія є методом хірургічного лікування пацієнтів з ВК, в осіб із ХК можливий рецидив патології у клубовій кишці.

Результати нещодавнього систематичного огляду літератури, котрий включав дані щодо 571 хворого, якому призначали інфліксимаб, адалімумаб, тіопурин, месалазин або плацебо, засвідчили, що раннє призначення інфліксимабу або адалімумабу є ефективним методом післяопераційної профілактики ендоскопічного та клінічного рецидиву ХК (Z. Bakouny et al., 2018).

У цьому напрямі було проведено велике дослідження PREVENT (проспективне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження для порівняння препарату Ремікейд® та плацебо як профілактики післяопераційного рецидиву ХК). У дослідження було включено 297 пацієнтів із ХК, яких було розподілено на дві групи: одні приймали інфліксимаб у дозі 5 мг/кг, інші – ​плацебо через кожні 8 тижнів протягом 200 тижнів. Отримано такі результати: у групі інфліксимабу, порівняно з плацебо, спостерігалися нижчі показники клінічного (12,9 та 20,0% відповідно; p=0,097) та ендоскопічного рецидиву (30,6 та 60% відповідно; p<0,001; M. Regueiro et al., 2016).

Терапевтичний моніторинг інфліксимабу при ЗЗК

У низці наукових досліджень зафіксовано, що підтримання високої концентрації інфліксимабу в крові дозволяє отримати кращі терапевтичні результати у пацієнтів із ЗЗК (табл. 2). Терапевтичний моніторинг препарату (ТМП) – ​це визначення концентрації лікарського засобу та антитіл до нього у пацієнтів без первинної відповіді на терапію (primary non-response, PNR) та у хворих із вторинною втратою відповіді (secondary loss of response, SLR). Така стратегія є новим напрямом оптимізації анти-TNF-терапії у пацієнтів із ЗЗК. Слід зазначити, що ця методика також є економічно вигіднішою, ніж емпірична оптимізація лікування, котра ґрунтується винятково на врахуванні клінічних проявів захворювання. Наукові дані підтверджують результативність ТМП-стратегії як методу покращення віддалених результатів у пацієнтів із ЗЗК.

Дані доказової медицини демонструють, що терапевтичний моніторинг застосування інфліксимабу асоційований зі зменшенням частоти виникнення рецидивів та епізодів відсутності ефекту від лікування, розвитку неадекватної реакції організму на інфузію, низькою потребою у проведенні хірургічного втручання чи госпіталізації хворого (K. Papamichael et al., 2017). За результатами недавнього багатоцентрового ретроспективного дослідження, підтримання високої концентрації інфліксимабу під час індукційної фази лікування пацієнтів із ЗЗК (на 2-му та 6-му тижні) асоційоване з досягненням ранньої ендоскопічної ремісії (E. Dreesen et al., 2018).

Незважаючи на усі переваги методики ТМП, сьогодні все ще існують проблеми щодо її широкого впровадження у практичну діяльність лікарів (висока вартість досліджень, коректна інтерпретація результатів, визначення оптимальної концентрації препарату для різних терапевтичних завдань, фенотипу ЗЗК). Проте використання швидких тестів для негайного визначення концентрації інфліксимабу є перспективним методом підвищення ефективності анти-TNF-терапії у пацієнтів із ЗЗК.

Висновки

Отже, сучасні дані доказової медицини свідчать про те, що інфліксимаб є ефективним лікарським засобом для лікування пацієнтів із ЗЗК. Незважаючи на 20-річний досвід його активного використання, у багатьох лікарів питання оптимального застосування залишається відкритим. ТМП може стати помічним методом для оптимізації анти-TNF-терапії та уникнення небажаних побічних явищ.

Переклала з англ. Ілона Цюпа

CP-100734

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (53), 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

31.10.2019 Гастроентерологія Как обеспечить эрадикацию хеликобактерной инфекции?

Открытие Б. Маршаллом и Р. Уорреном инфекции Helicobacter pylori (Нр) в 1982 г. стало огромным прорывом в лечении целого ряда ассоциированных с бактериями гастродуоденальных заболеваний. Впервые появилась возможность, воздействуя на причину, полностью вылечить пациента. В то же время, как и в случае с другими бактериальными патогенами, со временем достаточно остро встала проблема антибиотикорезистентности....

31.10.2019 Гастроентерологія Употребление в пищу льняного семени как стратегия улучшения здоровья человека

Употребление льняного семени (ЛС) в пищу имеет впечатляющую и постоянно увеличивающуюся доказательную базу, подтверждающую целесообразность его использования для поддержания здоровья. Несмотря на то что еще в конце ХХ века было мало известно о влиянии ЛС на состояние здоровья, в настоящее время ситуация коренным образом изменилась. Количество исследований, анализирующих преимущества употребления ЛС, стремительно возросло....

08.10.2019 Гастроентерологія Керівні рекомендації з ведення пацієнтів із гастропатією, спричиненою нестероїдними протизапальними препаратами (Міжнародний консенсус «ICON-G»)

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) щороку застосовують понад 30 млн людей в усьому світі. НПЗП набули великого поширення завдяки доступності: препарати цього класу відпускають як за рецептом, так і без нього. Незважаючи на доведену ефективність НПЗП при лікуванні болю, підвищеної температури і запалення, часто їх застосування пов’язано з деякими несприятливими побічними ефектами....

08.10.2019 Гастроентерологія Питання, що визначають тактику та стратегію лікаря при веденні хворого на хронічний панкреатит

Хронічне запалення підшлункової залози (ПЗ) є незворотним, запальним та/або фіброзним захворюванням ПЗ, що часто характеризується сильним болем, інтенсивність якого посилюється при зміні положення тіла, та розвитком ендокринної й екзокринної недостатності. Екзокринна панкреатична недостатність – результат пошкодження ациноцитів із недостатнім виробленням ензимів травлення, що виникає при знищенні 90% функціональної екзокринної тканини ПЗ. Ендокринна панкреатична недостатність – результат пошкодження ендокринної тканини ПЗ (острівці Лангерганса) з недостатнім виробленням інсуліну, що спричиняє непереносимість глюкози та цукровий діабет (ЦД)....