Мутафлор®: клінічне значення в педіатричній практиці

02.10.2019

Стаття у форматі PDF

Сьогодні пробіотики широко використовують для лікування та профілактики різних захворювань як у дітей, так і в дорослих. Проведено багато досліджень щодо властивостей, механізмів дії, ефективності, безпеки різних пробіотиків in vitro та in vivo, а також кореляції між дисбіозом кишечнику та різноманітними захворюваннями. Дисбіоз кишкової мікробіоти, як вважають, відповідає за низку захворювань у дитячому віці, включаючи некротичний ентероколіт, пізній початок сепсису, екзему, астму, харчову алергію, цукровий діабет 1 типу, ожиріння, синдром подразненого кишечнику, запальні захворювання кишечнику та нейропсихічні розлади. Саме тому в клінічній практиці рекомендують використовувати пробіотики, які, згідно з визначенням експертів Всесвітньої організації охорони здоров’я, є живими мікроорганізмами, що при застосуванні в адекватній кількості сприяють покращенню здоров’я організму-хазяїна.

Особливий інтерес викликає Escherichia coli, яка є не тільки найбільш вивченим видом бактерій на планеті, а й досить складним, оскільки включає як коменсальні, так і патогенні штами, геноми яких можуть широко варіювати за розміром і генним вмістом. У нещодавно опублікованому каталозі про мікробіом людського кишечнику, який визначали у 124 осіб з європейської популяції за зразками калу, E. coli не була вказана серед 56 поширених видів. Однак на підставі даних літератури можна з упевненістю сказати, що E. coli часто наявна у кишечнику людини, хоча й у відносно невеликих кількостях. Та чи є цей мікроорганізм «головним гравцем команди» в тому середовищі, ще належить з’ясувати.

Мутафлор®, що виробляється компанією Ardeypharm GmbH (Німеччина), містить життєздатні клітини одного непатогенного штаму E. coli під назвою E. coli Nissle 1917 (O6:K5:H1), який використовується як пробіотичний засіб у медицині переважно для лікування різних гастроентерологічних захворювань.

Клінічне застосування E. coli Nissle 1917. Непатогенний штам E. coli Nissle 1917 (EcN) протягом понад 100 років використовується в Європі як ліцензований пробіотичний препарат для лікування хронічних запальних, інфекційних і функціональних захворювань кишечнику, оскільки була виявлена здатність EcN пригнічувати ріст ентеропатогенних бактерій.

Спосіб застосування та дози. Нині EcN представлена на українському фармацевтичному ринку препаратом Мутафлор® у формі капсул і суспензії.

Суспензія для перорального застосування Мутафлор® в 1 мл містить 108 життєздатних мікроорганізмів непатогенного штаму EcN. Залежно від віку, добові дози препарату Мутафлор® становлять: дітям до 1 року – ​1 мл 1 раз на день; від 1 до 3 років – ​1 мл 2 рази на день; від 3 до 4 років – ​1 мл 3 рази на день.

Препарат Мутафлор® у формі капсул містить живі бактеріальні клітини EcN у кількості 2,5-25×109 колонієутворювальних одиниць. У цій лікарській формі препарат рекомендований дітям від 15 років і дорослим. Всю добову дозу пробіотика слід вживати під час їди, бажано під час сніданку, не розжовуючи та запиваючи достатньою кількістю рідини.

Діарея. У 2007 р. були опубліковані результати мультицентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження щодо ефективності терапії пробіотиком EcN у дітей грудного та молодшого віку з тривалістю діареї більше 4 днів. У дослідженні взяла участь 151 дитина віком від 1 міс до 4 років з неспецифічною діареєю. Діти були рандомізовані на 2 групи: 1 група приймала Мутафлор® (EcN; n=75), 2 – ​плацебо (n=76). Залежно від віку та рандомізації учасники дослідження отримували перорально 1-3 мл суспензії Мутафлор® або плацебо щодня протягом 21 дня. Позитивний терапевтичний ефект на 7-й день лікування був вищим у групі дітей, які отримували Мутафлор® (78,7%), ніж у групі плацебо (59,2%). Значні відмінності спостерігали на 14-й (група Мутафлор® – ​93,3%, плацебо – ​65,8%; P=0,0017) і на 21-й день лікування (група Мутафлор® – ​98,7%, плацебо – ​71,1%). Середня тривалість діареї до появи позитивного терапевтичного ефекту в групі Мутафлор® становила 2,5 дня, а в групі плацебо – ​4,8 дня. Препарат Мутафлор® був безпечним і добре переносився.

Запальні захворювання кишечнику. Більшість досліджень щодо використання EcN з лікувальною метою стосувалися запальних захворювань кишечнику (ЗЗК). Найраніше опубліковані результати дослідження, що описували вплив EcN на людину (1989), містять дані про 1074 пацієнтів з функціональними розладами кишечнику або ЗЗК, які приймали EcN за призначенням лікаря. 84% пацієнтів з функціональними розладами кишечнику та 78% – ​із ЗЗК суб’єктивно оцінили лікування як добре або дуже добре. Отримано підтвердження, що у пацієнтів із ЗЗК справді досягнута відповідь на лікування EcN, хоча значне поліпшення виявлено лише після 10-11 тижнів лікування.

Запори. У рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні брали участь 70 пацієнтів із запорами, котрі були випадковим чином розподілені на 2 групи, одна з яких отримувала препарат EcN, а інша – ​плацебо. Після 4 тижнів терапії частота випорожнень у пацієнтів, які використовували EcN, значно збільшилася порівняно з контрольною групою, що було підтверджено пацієтами під час перехресного переходу, коли їм замінили досліджуваний препарат на плацебо і навпаки. Протягом 4-го тижня терапії середня кількість випорожнень на тиждень у пацієнтів, які отримували EcN, вже була більшою (4,9), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (2,6; Р<0,001). Наприкінці 8-го тижня терапії кількість випорожнень на тиждень зросла в середньому до 6,0 у пацієнтів, які отримували EcN, тоді як у контрольній групі спостерігалося зменшення частоти випорожнень (1,9). На підставі отриманих результатів автори зробили висновок, що препарат, який містив EcN, виявився ефективним у терапії ідіопатичного хронічного запору та майже не зумовлював побічних ефектів.

Цироз печінки. Коли пацієнти з цирозом печінки отримували лікування з включенням EcN, у них було виявлено поліпшення функції печінки (за класифікацією Чайлда – ​П’ю) і зниження рівня ендотоксинів, хоча інших значних поліпшень не було. Результати цього дослідження досі є єдиним описаним застосуванням EcN для лікування пацієнтів із захворюваннями печінки.

Дивертикулярне захворювання. Враховуючи основні патогенетичні механізми дивертикулярного захворювання, важливе клінічне значення при ньому мають пробіотики. У проспективному відкритому дослідженні пацієнтів з неускладненим дивертикулярним захворюванням товстої кишки лікували протимікробними препаратами та абсорбентами з подальшим призначенням EcN протягом 5 тижнів для подовження ремісії.

Механізм взаємодії пробіотиків з епітелієм кишечнику. Слизовий шар є важливим компонентом, що вкриває поверхню кишечнику та виконує важливу фізіологічну роль при змащуванні епітеліальної поверхні. Він також є одним із ключових елементів в імунних реакціях, посилює епітеліальний бар’єр і запобігає адгезії патогенних бактерій. Раніше проведені експерименти показали, що пробіотичні бактерії також мають можливість регулювати синтез муцину. Іншим імовірним механізмом дії пробіотиків є регуляція продукції цитокінів і хемокінів. Результати численних досліджень in vitro та in vivo також засвідчили, що різні пробіотичні бактерії можуть модулювати несприятливі ефекти, які виникають при введені патогенів у кишечник.

У дослідженні, проведеному Wan та співавт., з’ясовували модулювальний вплив безклітинних супернатантів двох найбільш вивчених пробіотичних бактерій – Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) та EcN – на профілі муцину та цитокінів в епітеліальних клітинах HT29-MTX кишечнику людини. Було встановлено, що супернатанти LGG і EcN диференційно модулювали MUC5AC і MUC5B мРНК, а також загальну секрецію глікопротеїну, подібного до муцину. Що стосується модуляції цитокінового профілю, то супернатанти LGG помірно впливали на секрецію протизапальних цитокінів, таких як інтерлейкін (IL)-4, ‑5 і ‑10, тоді як ті, що містять EcN, зумовлювали прозапальний ефект, індукування секреції прозапальних цитокінів, таких як IL‑8, моноцитарний хемотаксичний білок‑1, трансформуючий фактор росту-α, фактор некрозу пухлини, колонієстимулювальний фактор гранулоцитарних макрофагів та інтерферон-γ.

Алергія. Цікавими та важливими є результати застосування препарату Мутафлор® для профілактики і лікування алергії. Найважливіша роль у регуляції імунної відповіді відводиться медіаторам, так званим цитокінам. Детальне вивчення цитокінів показує, наскільки різнопланову роль відіграють вони в імунних запальних реакціях.

Активація Т-клітин за рахунок бактеріальної стимуляції EcN і Lactobacillus acidophillus (LA) посилювала експресію CD69 (Т-лімфоцити) на мембрані Т-клітин осіб з алергією і без неї. Особливо виражена була активація, зумовлена EcN. Це свідчить про більш ефективну активацію Т-клітин під впливом EcN порівняно з LA.

Важливо, що EcN стимулює імунну Th1-відповідь. На противагу LA, EcN індукує імунну відповідь з переважанням Th1-реакцій у культурі лімфоцитів осіб з алергією. Одночасна інкубація EcN з алергеном викликала виражене підвищення рівня інтерферону-γ в лімфоцитах осіб з алергією та без неї.

Інкубація в присутності тільки EcN індукувала утворення інтерферону-γ тільки в лімфоцитах осіб без алергії. EcN майже не впливала на рівень IL‑4 в лімфоцитах пацієнтів з алергією, а в лімфоцитах осіб без алергії, навпаки, спостерігалося значне підвищення вмісту цього цитокіну.

Низькоафінний рецептор до IgE CD23 (В-лімфоцитів) відіграє важливу роль в IgE-опосередкованих алергічних реакціях. Використання EcN значно знижувало підвищений початковий рівень маркера CD23 на лімфоцитах пацієнтів з алергією – ​очікуваного підвищення експресії CD23 після впливу алергену не відбувалося. LA порівняно з EcN чинили лише незначний вплив.

Пробіотики справляють протиалергічну дію шляхом стимуляції імунної відповіді з переважанням Th1-реакцій. При цьому використання EcN зумовлює значне зміщення співвідношення Th1/Th2 у бік Th1-відповіді, що особливо сприятливо для осіб з алергією. На підставі наведених результатів можна стверджувати, що Мутафлор® як пробіотик, який містить життєздатні клітини одного штаму E. coli – ​Nissle 1917, – ​забезпечує позитивний вплив на перебіг різноманітних захворювань і може широко використовуватися в клінічній практиці.

Список літератури знаходиться в редакції.

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (50), 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія

27.05.2020 Гастроентерологія Педіатрія Менеджмент екзокринної недостатності підшлункової залози в дітей

Екзокринна недостатність підшлункової залози (ЕНПЗ) – це стан, що характеризується зниженням секреції ферментів та/або бікарбонатів підшлунковою залозою (ПЗ), а це призводить до мальабсорбції нутрієнтів [1, 2]. Незважаючи на те що ПЗ має чималий фізіологічний резерв, зниження секреції на <10% супроводжується появою характерних симптомів: хронічної діареї, стеатореї, недостатнього набору маси тіла [3-6]. Симптоми ЕНПЗ не завжди можуть бути розпізнаними, що ускладнює діагностику патології. Негативний вплив ЕНПЗ на здоров’я та самопочуття людини зумовлений мальдигестією та мальабсорбцією макро-, мікроелементів і жиророзчинних вітамінів (ЖРВ)....

27.05.2020 Педіатрія Ключові аспекти дитячої нутриціології: оновлені алгоритми та сучасні рекомендації

16 квітня 2020 року за підтримки ВГО «Асоціація педіатрів-гастроентерологів та нутриціологів України» відбулася науково-практична конференція «Актуальні питання дитячої нутриціології», на якій було розглянуто ключові аспекти ведення дітей раннього віку з функціональними захворюваннями шлунково-кишкового тракту (ШКТ), ожирінням, алергічними реакціями та патологією печінки. Також новою та цікавою для слухачів була тема, присвячена грудному вигодовуванню в умовах пандемії коронавірусу COVID-19, адже досліджень у цьому напрямку поки що немає....

27.05.2020 Кардіологія Педіатрія Порушення ритму і провідності серця (закінчення)

Під аритмією розуміють серцевий ритм, що відрізняється від нормального синусового ритму частотою, регулярністю і джерелом, а також порушенням зв’язку або послідовності між активацією передсердь і шлуночків. Порушення ритму серця, як правило, обумовлені різними захворюваннями, але також можуть виникнути самостійно. Це пов’язане, в основному, з наявністю кола re-entry (додаткові передсердно-шлуночкові шляхи проведення, тріпотіння передсердь), а також з чутливістю клітин-водіїв ритму, які можуть знаходитися у різних відділах серця, до адренергічних впливів....

27.05.2020 Педіатрія VI академічний симпозіум з педіатрії: сучасні тенденції у лікуванні хвороб дитячого віку

4-6 березня 2020 р. у м. Трускавець за підтримки Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України, Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) імені П.Л. Шупика, Асоціації педіатрів України та м. Києва разом з ГО «Міжнародна академія медичної освіти» відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «VI академічний симпозіум з педіатрії». В рамках наукового заходу за участю вітчизняних та іноземних спікерів із Великобританії, Франції, Болгарії, Ізраїлю, Білорусі та Литви були розглянуті проблемні питання педіатрії, дитячої гастроентерології, пульмонології, алергології, неврології, нефрології, ендокринології, кардіоревматології, офтальмології та генетики....