Невропатолог та ендокринолог для пацієнта з діабетичною нейропатією: конфлікт інтересів чи доцільна співпраця?

04.10.2019

Стаття у форматі PDF

Діабетичні полінейропатії (ДПН) являють собою гетерогенну групу патологічних проявів, потенційно здатних уражати будь-який орган, що з клінічного погляду обертається дисфункцією цих органів, зниженням якості життя та зростанням захворюваності (Rijken P.M. et al., 1998). З неврологічного погляду ДПН – це дисфункція периферійних нервів з позитивними та негативними симптомами (Boulton A.J. et al., 2005). Дехто з авторів називає ДПН найбільш частим мікросудинним ускладненням цукрового діабету (ЦД), оскільки нейропатії наявні приблизно в 10% випадків нещодавно виявленого діабету (Boulton A.J. et al., 2004; Raman R. et al., 2012). Протягом життя ДПН розвивається в щонайменше половини хворих на ЦД (Young M.J. et al., 1993).

У цьому матеріалі у форматі обговорення розглядаються питання ДПН крізь призму неврології та ендокринології. Експертом-неврологом виступив завідувач кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету, доктор медичних наук, професор Михайло Михайлович Орос.

? Якими є основні причини та симптоми периферійних нейропатій?

Периферійні нейропатії можуть бути наслідком травматичних ушкоджень, інфекційних хвороб (хвороба Лайма, гепатит В та С, дифтерія), метаболічних розладів (найчастіше ЦД), інтоксикацій, аутоімунних хвороб (синдром Шегрена, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром Гійєна-Барре, васкуліт), доброякісних і злоякісних пухлин, а також хвороб нирок і печінки, гіпотиреозу, захворювань сполучної тканини. Крім того, є низка вроджених причин. Зазвичай пацієнти з периферійними нейропатіями скаржаться на м’язову слабкість, заніміння та біль (пекучий, колючий, пронизливий), передусім у кінцівках. Іншими клінічними характеристиками периферійних нейропатій є надмірна чутливість до дотику та порушення координації.

? Які типи нейропатій розрізняють?

За кількістю уражених нервів нейропатії можна розподілити на мононейропатії (один нерв), множинні мононейропатії (≥2 нервів у різних ділянках) і полінейропатії (велика кількість нервів). Останні є найпоширенішими. Окрім того, зручною є класифікація за етіологією процесу (компресійно-ішемічні, запальні, алергічні, токсичні) та стадіями (залежно від вираженості проявів). За патофізіологією процесу виокремлюють аксональні та демієлінізуючі полінейропатії.

? Що таке демієлінізація периферійних нервів і чим вона небезпечна?

Мієлін є своєрідною ізоляційною оболонкою периферійних нервів, яка являє собою похідне плазматичної оболонки шванівських клітин (Garbay B. et al., 2000). Цікаво, що наявність мієліну є передумовою високої швидкості передавання нервового сигналу. Так, у немієлінізованих волокнах швидкість проведення сигналу становить близько 1 м/с, а в мієлінізованих – у 100 разів більша. Тому втрата мієліну (демієлінізація) небезпечна значним сповільненням нервового проведення та, відповідно, порушенням чутливих і рухових функцій.

? Чи здатні нерви відновлюватися?

Хоч аксони клітин центральної нервової системи відновлюватися не здатні, проте аксони нейронів периферійної нервової системи можуть регенерувати й відновлювати свої функції після ушкодження (Huebner E. A., Stritmatter S. M., 2009). Однак є кілька факторів, що призводять до неефективного функціонального відновлення, зокрема ушкодження тіла нейрона внаслідок ретроградної дегенерації, нежиттєздатність аксона через ушкодження чи супутні захворювання, низька специфічність реіннервації відновленими аксонами. Відновлення нервового волокна відбувається досить повільно: зі швидкістю 0,5-2,5 мм/добу.

За умов ДПН у периферійних нервах виникають численні структурні та функціональні зміни, у т. ч. зниження швидкості проведення по нервовому волокну, дегенерація аксонів, паранодальна демієлінізація та втрата мієлінізованих нервових волокон (Sugimoto K. et al., 2000; Vinik A. I. et al., 2000). Хоча більшість тематичних досліджень концентрується на аксональних дефектах – головній причині симптомів нейропатії, демієлінізація зазвичай передує ушкодженню аксонів (Krarup C., 2003; Malik R. A. et al., 2005; Valls-Canals J. et al., 2002), а отже, має першочергово бути в центрі уваги лікаря. Експериментальні дослідження показують, що під впливом відповідного лікування білково-ліпідний склад і товщина мієлінової оболонки здатні відновлюватися (Cermenati G. et al., 2012).

? Чи є в арсеналі сучасного лікаря засоби, здатні прискорити відновлення периферійних нервів?

Так, є. Це препарати нуклеотидів, що як ендогенні сполуки характеризуються високою біодоступністю та відмінною ефективністю в репарації нервової тканини. На жаль, у сучасній практиці має місце зловживання комплексами вітамінів групи В, які безконтрольно призначають не тільки невропатологи, а й лікарі інших спеціальностей. Вітаміни вважають безпечними засобами абсолютно безпідставно, оскільки неправильне або надмірно тривале їх уживання здатне спричинити низку побічних дій, як-от ті ж полінейропатії. Що стосується нуклеотидів, то їх дієвість стосовно ремієлінізації та відновлення периферійних нервів і висока безпека добре вивчені в дослідженнях за участю різних контингентів хворих. На фармацевтичному ринку України піримідинові нуклеотиди представлені препаратом Келтікан («Феррер Інтернаціональ», Іспанія), що містить цитидин та уридин у вигляді фосфатів.

? Яким є механізм дії препарату Келтікан?

Нуклеотиди є прекурсорами нуклеїнових кислот (РНК і ДНК), тож вони беруть участь у процесах транскрипції і трансляції, сприяють поділу та метаболізму клітин, активують регенерацію периферійних нервів (мієлінової оболонки та шванівських клітин). Окрім того, цитидин й уридин потрібні для синтезу гліколіпідів, фосфоліпідів та глікопротеїнів, які є компонентами нервових мембран (Manhaes M. et al., 2017; Корешкина М. И., 2016).

? Які зміни Ви бачите у своїх пацієнтів при прийомі Келтікану?

Передусім зникає яскрава клінічна симптоматика. Поступово зменшується вираженість больового синдрому та парестезій, покращується чутливість. Ці ефекти Келтікану значно покращують якість життя пацієнтів з ускладненим ЦД.

? Однією з найпоширеніших полінейропатій є діабетична. Які її причини та патогенез?

Головними причинами ДПН є метаболічні розлади – не тільки високий рівень глюкози в крові, а й значна тривалість гіперглікемії, гіперхолестеринемія та, імовірно, низький рівень інсуліну. Крім того, в патогенезі ДПН задіяні нейроваскулярні й аутоімунні чинники, механічне ушкодження нервів, додатковий негативний вплив шкідливих звичок (куріння, вживання алкоголю). Згідно із судинною гіпотезою, до ушкодження нервів при ЦД призводить мікроангіопатія судин, що постачають кров до периферійних нервів. Через це виникають ішемія та гіпоксія з подальшим розвитком оксидативного стресу.

? Якими є фактори ризику ДПН?

Відповідно до даних дослідження Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), факторами ризику розвитку ДПН виступають значна тривалість ЦД, високий ступінь гіперглікемії, старший вік пацієнта, чоловіча стать і високий зріст.

? Чи часто трапляється ДПН і чим вона себе виявляє?

Загалом частота розвитку ДПН у хворих на ЦД 1 типу становить 13-54%, у пацієнтів із ЦД 2 типу – 17-45%. Відповідно до даних різних світових епідеміологічних досліджень, це ускладнення може супроводжувати від 5 до 100% випадків діабету.

? Чи існують діагностичні критерії ДПН?

Для діагностики дистальної ДПН можна використовувати критерії P. J. Dyck і співавт. (1993). Вони передбачають: 1) наявність ЦД; 2) наявність тривалої хронічної гіперглікемії; 3) ознаки дистальної симетричної, переважно сенсорної, полінейропатії, найбільш виражені в нижніх кінцівках; 4) виключення інших причин полінейропатії; 5) ознаки інших ускладнень ЦД (ретинопатії, нефропатії). Критерії 2 та 5 не є облігатними, але підвищують імовірність діагнозу ДПН.

? Якою є мета лікування ДПН і які основні препарати застосовують із цією метою?

Терапія ДПН передбачає кілька напрямів, зокрема лікування і профілактику причин болю, усунення больового синдрому, покращення фізичного та психологічного стану, підвищення якості життя. З цією метою застосовують низку препаратів, у т. ч. трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, антиконвульсанти, нуклеотиди та вітаміни. Однак слід зазначити, що трициклічні антидепресанти характеризуються великою кількістю побічних ефектів.

Наші очікування від терапії нуклеотидами включають покращення дозрівання та регенерації аксонів і мієлінової оболонки, що супроводжується усуненням симптомів ДПН (біль, парестезії, розлади чутливості тощо). Натомість від вітамінних комплексів очікування інші; зокрема, є дані, що додавання вітамінів групи В до лікування нестероїдними протизапальними препаратами дозволяє зменшити дозу останніх і посилити аналгезію. Таким чином, нуклеотидна терапія є патогенетичним лікуванням, а вітаміни групи В – лише симптоматичним. Кокранівський огляд застосування вітамінів групи В у лікуванні периферійної нейропатії показав, що, хоча в невеликих дослідженнях ці засоби демонструють певні переваги, наразі недостатньо доказів для того, щоб остаточно стверджувати про їх сприятливий або шкідливий ефект (Ang C. D. et al., 2008).

Як експерт-ендокринолог проблему розглянула завідувач кафедри ендокринології ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», доктор медичних наук, професор Наталія Олегівна Перцева.

? Чи є стандартизоване визначення ДПН?

У 2010 р. Торонтський консенсус із ДПН ухвалив таке визначення: «Типова ДПН являє собою симетричну, залежну від довжини нерва сенсомоторну полінейропатію, яка є наслідком метаболічних та мікроваскулярних змін у результаті впливу хронічної гіперглікемії та чинників кардіоваскулярного ризику» (Tesfaye S. et al., 2010).

? Яка форма ДПН непокоїть вас найбільше?

Безсумнівно, больова. Больова форма ДПН домінує в структурі цього ускладнення, уражаючи приблизно 1/3-1/5 частину пацієнтів, і характеризується значним негативним впливом на якість їхнього життя (Abbott C. A. et al., 2011). Заніміння та м’язова слабкість непокоять пацієнтів значно менше. В окремих випадках ДПН може бути безсимптомною, що призводить до пізньої діагностики та несвоєчасного початку лікування.

? Якими є основні характеристики болю при ДПН?

Відповідно до класичних уявлень, біль при ДПН є стійким і пекучим, зазвичай посилюється вночі, прогресує від дистальних до проксимальних ділянок кінцівок, часто має локалізацію за типом рукавичок та шкарпеток або панчіх (Javed S. et al., 2014). Якщо говорити про типи болю, то при ДПН має місце нейропатичний біль, що є безпосереднім наслідком ураження нервової системи. У зв’язку із цим усунення нейропатичного болю має ґрунтуватися не на безпосередньому знеболенні, а на відновленні периферійних нервів, передусім за допомогою нуклеотидних препаратів, як-от Келтікан («Феррер Інтернаціональ», Іспанія). Нейрорегенераторні ефекти нуклеотидів допомагають позбутися болю. З огляду на обмежений доступ до габапентину та прегабаліну, а також на значну кількість побічних ефектів, які мають антидепресантні й антипсихотичні засоби, ця можливість надзвичайно важлива для хворих на ДПН.

? Чи маєте Ви власний клінічний досвід застосування Келтікану?

Зазвичай я застосовую Келтікан як базисний препарат у комплексному лікуванні ДПН. У пацієнтів, які пройшли терапію Келтіканом, ми спостерігаємо регрес клінічної симптоматики, передусім зменшення інтенсивності больового синдрому за візуально-аналоговою шкалою, що супроводжується покращенням якості життя.

? До яких метаболічних шляхів потрапляють і до яких біохімічних реакцій долучаються нуклеотиди?

Передусім піримідинові нуклеотиди беруть участь у синтезі фосфоліпідів і сфінголіпідів – головних компонентів нейрональних мембран та мієлінової оболонки. Крім участі у транскрипції та трансляції генома, уридин та цитидин задіяні в перенесенні енергії, потрібної для утворення хімічних зв’язків; у нейтротрансмісії, внутрішньоклітинному передаванні інформації тощо (Voet D. et al., 2008).

? Скільки має тривати терапія нуклеотидами при ДПН?

Як уже зазначав професор М. М. Орос, швидкість відновлення нервового волокна становить близько 1 мм/добу. Тож якщо треба відновити периферійне нервове волокно та, відповідно, знизити симптоматику ДПН, призначають Келтікан протягом тривалого періоду. Плацебоконтрольовані дослідження in vivo показують, що 40-денне застосування нуклеотидів забезпечує значне збільшення швидкості провідності нервового імпульсу (на 24% порівняно з контрольною групою, де не вживалися ці засоби), а 60-денне – значне збільшення площі поперечного перерізу аксона та товщини мієлінової оболонки (на 27 і 28% відповідно). Підтверджено також, що на тлі прийому Келтікану зростає довжина аксонів і дендритів нейрона (Wattig B. et al., 1991; 1992).

Зазвичай у своїй практиці я призначаю терапію Келтіканом тривалістю 90 днів.

? І вітаміни групи В, і нуклеотиди часто застосовуються у лікуванні ДПН. Чи є ці препарати взаємозамінними?

Безумовно, ні. Ці групи препаратів мають різні механізми дії та різні ефекти. В експериментальних дослідженнях показано, що застосування нуклеотидів упродовж 60 днів веде до збільшення довжини й об’єму нервового волокна, товщини мієлінової оболонки, розміру аксона (Wattig B. et al., 2002). Для вітамінів групи В подібного впливу на структурні параметри нерва не зафіксовано. Тому для кожної з цих груп препаратів визначені свої показання, а про взаємозамінність не може бути й мови.

? Яка відповідь на лікування спостерігається в клінічних дослідженнях нуклеотидів?

Наявні натепер дослідження демонструють відмінну ефективність нуклеотидних препаратів у відновленні периферійних нервів. Так, L. B. Seck і співавт. (2015) провели обстеження 75 пацієнтів із ДПН, яким протягом 90 днів призначався препарат нуклеотидів. За даними електроміографії, цей курс лікування забезпечив статистично достовірне зростання швидкості проведення по чутливих нервах. Автори зазначили, що терапія нуклеотидами прекрасно переносилася.

Отже, ДПН є найпоширенішим ускладненням ЦД, лікування якого передбачає комплексне застосування багатьох препаратів різного спрямування. Важливу роль у регенерації периферійних нервів відіграють піримідинові нуклеотиди цитидин та уридин, що належать до складу препарату Келтікан («Феррер Інтернаціональ», Іспанія). Тривале застосування Келтікану сприяє відновленню мієлінової оболонки, відростків нейронів, збільшенню площі перерізу нерва, пришвидшенню проведення нервового імпульсу.

Для пацієнта із захворюванням, що перебуває на межі компетенції лікарів різних спеціальностей, надзвичайно важливо отримати профільну консультацію кожного з них. У світовій медицині вже давно акцентується на необхідності ведення більшості хворих мультидисциплінарною командою медиків. Так, пацієнт із ДПН потребує тісної співпраці ендокринолога й невропатолога. Завданням першого є передусім встановлення та дотримання ідеального глікемічного контролю, а завданням другого – забезпечення оптимальної нейропротекції та нейрорегенерації з метою усунення чи запобігання прогресуванню цього ускладнення.

Підготувала Лариса Стрільчук

UA/CYTI/0919/0017

За сприяння ТОВ «Такеда Україна».

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (462), вересень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

27.05.2020 Неврологія Доступно про актуальне: особливості діагностики інсультів-хамелеонів, інфузійної терапії та лікування вторинного менінгіту

10‑11 жовтня 2019 р. на базі клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами було проведено науково-практичну конференцію з міжнародною участю «Feofaniya. Neurointensive». Представляємо до вашої уваги огляд доповідей учасників заходу, присвячених особливостям діагностики інсультів із неоднозначною клінічною картиною, рекомендаціям щодо оптимальної інфузійної терапії при порушеннях кислотно-основного та електролітного балансу, застосуванню невідкладної терапії при рухових розладах, а також вибору адекватного антибактеріального лікування за вторинного менінгіту....

26.05.2020 Неврологія На межі компетенції психіатрії та неврології: розлади у немовлят, підлітків та молоді

Наприкінці минулого року в Івано-Франківську проходила ІV науково-практична конференція з міжнародною участю «На межі компетенції психіатрії та неврології», на якій були обговорені проблеми, специфічні для різних вікових періодів: у немовлят, підлітків та молоді. Організаторами заходу виступили Благодійний фонд розвитку інновацій медицини «РІМОН», секція дитячої психіатрії Асоціації психіатрів України, Асоціація дитячих неврологів України, Івано-Франківський національний медичний університет за підтримки ДУ «Інститут неврології, психіатрії та наркології НАМН України» (м. Харків), «Науково-дослідний інститут психіатрії МОЗ України» (м. Київ), «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» (м. Київ) та Інституту охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН України (м. Харків). ...

26.05.2020 Неврологія Актуальні питання лікування фармакорезистентної епілепсії

У лютому 2020 року в Києві відбулася конференція з міжнародною участю «Актуальні питання лікування фармакорезистентної епілепсії». Метою наукового заходу було формування функціональної мережі взаємодії неврологів і нейрохірургів в Україні для налагодження спільної роботи та обговорення складних випадків у діагностиці й терапії пацієнтів із фармакорезистентними формами епілепсії....

25.05.2020 Неврологія Хронічний поширений біль: сучасні діагностичні та лікувальні стратегії

У грудні 2019 року в Києві відбулися Наукові читання імені професора Є.Т. Скляренка на тему «Впровадження наукових розробок у практику охорони здоров’я», приурочені до 95-річчя кафедри травматології та ортопедії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. Захід був присвячений обговоренню проблем травматології та ортопедії. ...