Клопогін гроновидний (циміцифуга гілляста, Cimicifuga racemosa) – неестрогенна альтернатива замісній гормональній терапії*

Замісна гормональна терапія (ЗГТ), як і раніше, є найбільш ефективним методом лікування менопаузальних симптомів і має певний вплив на профілактику остеопорозу. Однак побічні ефекти обмежують її застосування. Так, для ЗГТ було показано підвищення ризику розвитку раку молочної залози (РМЗ) [1-5], а у рамках дослідження «Ініціатива в ім’я здоров’я жінок» (Women’s Health Initiative, WHI) було встановлено, що застосування комбінації кон’югованих естрогенів з ацетатом медроксипрогестерону протягом більш ніж 8 років підвищувало ризик розвитку серцево-судинних подій зі смертельними наслідками [1], що призвело до передчасного припинення дослідження. Однак ця патологія виникає тільки у тому випадку, коли застосування ЗГТ розпочато у пізньому постменопаузальному періоді, тоді як насправді ЗГТ може проявляти захисну дію відносно серцево-судинних захворювань у випадках початку її прийому при настанні менопаузи [6].

Жінки шукають альтернативу ЗГТ для полегшення клімактеричних симптомів, особливо припливів – ​в ідеалі препарати без естрогенного впливу на матку і молочну залозу (МЗ), такі, що не підвищують згортання крові. Фіто­препарати дедалі частіше визнаються в якості альтернативи гормонам, тому лікарі та пацієнтки готові їх використовувати. Також існують клінічні докази того, що окремі рослинні лікарські засоби здатні полегшувати деякі менопаузальні симптоми.

У жінок Східної та Південно-Східної Азії, які традиційно споживають велику кількість сої, РМЗ розвивається рідше, ніж у представниць європеоїдної раси. Однак коли японські жінки мігрують у США і змінюють свою звичну дієту та особливості харчування, у їхніх дітей жіночої статі РМЗ розвивається з тією ж частотою, що й у популяції європеоїдів. Це породило переконання щодо того, що соя, можливо, через вміст в ній естрогенних ізофлавонів, має здатність запобігати розвитку РМЗ. Насправді на дорослих щурах було показано, що зменшення частоти РМЗ, спровокованого 7,12-діметілбензантраценом, більш ніж на 50% було досягнуто за допомогою ізофлавону геністеїну, але тільки у випадку, коли ізофлавон сої вводився у препубертатному періоді [7, 8]. Автори цих досліджень припустили, що ранні заходи мають вирішальне значення щодо захисту від раку, що знайшло підтвердження в декількох інших дослідженнях, які також виявили основні молекулярні механізми [9]. Натепер є доступною зростаюча кількість доказів того, що це підтверджується і в людей.

Фактично недавні дослідження показали, що у японських дівчат, які мігрували до США після статевого дозрівання, РМЗ розвивався значно рідше, ніж у тих, які переїхали до США до пубертату, або в їхніх одноліток європеоїдної раси [10].

Препарати сої або червоної конюшини, що містять ізофлавони з естрогеноподібною активністю, пройшли ретельне дослідження. У більшості подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень (ПКД), проведених із використанням рекомендованих добових доз ізофлавонів на рівні 50 мг, ці продукти істотно не впливали на клімактеричні скарги [11-14]. Крім того, не спостерігалося захисної дії на кісткову тканину [13, 15, 16]. У цій дозі ізофлавони не чинили ніякого впливу на МЗ та матку. З іншого боку, дози, які в 3-4 рази перевищують щоденну рекомендовану й часто використовуються жінками з метою отримати кращий ефект, здатні чинити небажаний естрогенний вплив.

Cimicifuga racemosa (клопогін гроновидний, циміцифуга гілляста)

Альтернативою може бути негормональне лікування природними засобами, серед яких найбільш перспективним, ймовірно, є Cimicifuga racemosa (CR) (синонім – ​Actaea racemosa). Її клінічна ефективність і безпека при клімактеричних симптомах оцінювалися в декількох дослідженнях із переважно позитивними результатами. Традиційно CR використовувалася аборигенами Америки при болях у м’язах і суглобах, невралгіях, ревматоїд­ному артриті, менструальних болях і загальних гінекологічних скаргах. У дикому вигляді CR росте у Північній Америці й на даний час систематично вирощується в Європі. Екстракти CR зареєстровані й представлені на ринку Німеччини з 1956 року, а наукові знання про цю лікарську рослину були узагальнені в декількох моно­графіях, у тому числі значною мірою в монографії Європейської наукової асоціації з фітотерапії (ESCOP) [17], що призвело до публікації статті в монографії ВООЗ про лікарські рослини «Community Herbal Monograph on Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. Rhizoma» Комітетом лікарських рослинних препаратів Європейського агентства лікарських засобів (EMA Herbal Medicinal Products) [18]. Препарати, представлені на ринку харчових добавок, що містять азіатські види CR, які ніколи не піддавалися клінічній перевірці й можуть містити зовсім інші сполуки, не охоплюються монографією і не можуть вважатися подібними до екстрактів CR.

CR не проявляє естрогенної активності й не зв’язується з рецепторами до естрогену

Майже 30 років тому був описаний ізопропанольний екстракт CR, що містить естрогенний ізофлавоновий формононетин [19], але подальші дослідження різних екстрактів CR не підтвердили цей висновок. Дані досліджень на тваринах і клінічних досліджень in silico, in vitro та in vivo, зібрані переважно у ході експериментів із водно-етанольним екстрактом CR BNO 1055**, вказують на те, що всі екстракти CR, досліджувані до теперішнього часу, не містили естрогенних з’єднань. Естрогенні з’єднання мають зв’язуватися з рецепторами до естрогену  (ER). ERα та ERβ були клоновані й використані в дослідженнях зв’язування in vitro з екстрактом BNO 1055 CR [20]. Жодне зі з’єднань, що містилися в екстракті, не з’язувалося з рекомбінантними ERα або ERβ (рис. 1 а, б).

Естрогенні сполуки стимулюють проліферацію естрогенчутливих ракових клітин МЗ людини. У клітинної лінії карциноми MCF‑7*** (найбільш широко використовуваної клітинної лінії з властивостями рецепції естрогену) під впливом ізопропанольного екстракту CR [21-23] або екстракту BNO 1055 CR відзначено інгібування проліферації, а не стимуляція [20] (рис. 2). Тканини МЗ та клітини MCF‑7 експресують ароматази, які можуть збільшити доступність естрогенів у МЗ шляхом ароматизації андрогенів в естрогени. Це перетворення інгібувалося під впливом етанольного екстракту CR у клітинах MCF‑7 [24], що свідчило про певний захисний вплив екстракту щодо РМЗ.

Ефекти СR на МЗ та матку вивчалися в оваріоектомованих (OVX) щурів у моделі для вивчення передбачуваних естрогенових ефектів [25]. Тварини отримували пероральну терапію екстрактом BNO 1055 СR протягом 3 місяців. Контрольна група отримувала або імітацію препарату, або терапію естрогенами. Екстракт не впливав на часточково-альвеолярний і протоковий апарат щурів після оваріо­ектомії, тоді як прийом естрадіолу призводив до масивної стимуляції часточок і проток (рис. 3, А-Е) [26].

У щурів лінії Спрег – ​Доулі, які отримували терапію діметілбензантраценом, розвивалися типові структури пухлин МЗ, які інгібували пероральним введенням ізопропанольного екстракту СR [27].

У великому 6-місячному клінічному дослідженні серед жінок у постменопаузальному періоді екстракт BNO 1055 не впливав на щільність МЗ за даними мамографії, а також на товщину ендометрія [28]. Ізопропанольний екстракт CR, що приймали 65 жінок, не збільшував щільність МЗ або проліферацію клітин за даними мамографії та тонкоголкової аспіраційної біопсії МЗ [29]. У проспективному обсерваційному дослідженні, у якому брали участь 50 пацієнток із РМЗ, які отримували терапію тамоксифеном, призначений протягом 6  міс ізопропанольний екстракт CR значно зменшував психовегетативні симптоми, вимірювані за шкалою оцінки менопаузи (Menopause Rating Scale, MRS) [30]. Нещодавно опубліковане дослідження типу «випадок – ​контроль», що включало 949 пацієнток із РМЗ, показало, що використання декількох препаратів клопогону гроновидного супроводжувалося значним захисним впливом проти РМЗ [31]. Вплив прийому 2,5% тритерпенів, отриманих з екстрактів, порівнювали з ефектами екстракту, що містить слідові кількості тритерпенів. Так, за результатами порівняння ніякої значної естрогенної дії на МЗ не спостерігалося [32].

Таким чином, отримані на теперішній час дані свідчать про захисний, а не шкідливий вплив CR на МЗ. Маса матки щурів після оваріоектомії збільшується у відповідь на естрогенний подразник [25]. У дослідженнях, що використовують цю модель на тваринах, застосування екстрактів CR не викликало збільшення маси матки [20]. Гістологія матки та експресія генів, регульованих естрогенами в матці, залишалися незмінними, в той час як терапія естрадіолом призводила до типових естрогенних ефектів (рис. 4, А, Б) [33].

Згідно з результатами одного з ПКД, екстракт ­­­­BNO  1055 СR не впливав на ендометрій, на відміну від препарату естрогену, під дією якого було відмічено збільшення товщини ендометрія [34]. У найтривалішому клінічному дослідженні безпеки, що проводилось із застосуванням СR, один і той самий препарат СR тестували протягом року, вплив на ендометрій оцінювали при гістологічному дослідженні. У результаті в більш ніж 300 досліджуваних не було зафіксовано жодного випадку аномалії ендометрія [28].

Ефективність CR при клімактеричних скаргах

Оваріоектомовані щури страждають від припливів [35-38], що зумовлені імпульсними викидами лютеїнізуючого гормону (ЛГ). Kapur et al. [39] вказали на те, що температура шкіри щурів після оваріоектомії збільшується з регулярними інтервалами (рис. 5). У результаті цих імпульсів середня температура шкіри щурів після оваріоектомії значно вища, ніж у інтактних тварин. Цілком імовірно, що гіперактивні імпульси викликають припливи і в оваріоектомованих щурів, подібно до того, як це відбувається у жінок в постменопаузі. Було продемонстровано вплив водно-етанольного екстракту BNO  1055 СR та ізопропанольних екстрактів СR на припливи у щурів після оваріоектомії [39, 40].

У оваріоектомованих щурів була більш висока температура шкіри, ніж у тварин, які отримували терапію екстрактом BNO 1055 СR (рис. 6). Тому можна стверджувати, що екстракти СR зменшують припливи у щурів після оваріоектомії не за рахунок естрогенних, нейромедіаторних речовин, а, швидше, за допомогою неестрогенних, нейромедіаторних речовин.

Клінічні дослідження

У кількох клінічних дослідженнях повідомлялося, що екстракти клопогону гроновидного зменшують менопаузальні припливи. Тим не менше більшість із цих досліджень були відкритими й неконтрольованими або в них використовували занадто високі дози екстракту. З іншого боку, ряд добре проведених подвійних сліпих ПКД продемонстрували позитивний вплив екстрактів СR на клімактеричні скарги.

Були відзначені 14 рандомізованих ПКД або досліджень, контрольованих за допомогою лікарського препарату порівняння, стосовно впливу на різні клімактеричні симптоми (табл. 1). Усі випробування з використанням препаратів європейського походження, які можна було придбати виключно в аптеках, показали позитивні результати, а саме статистично значуще поліпшення клімактеричних скарг [30, 41-50]. У всіх дослідженнях, крім трьох, використовувався ізопропанольний або водно-етанольний екстракт 40 мг висушеного рослинного кореневища СR (кількість, еквівалентна 4-8 мг сухого екстракту). З іншого боку, у 4 (3 американських і 1 австралійське) дослідженнях із використанням набагато більш високих доз екстракту (до 160 мг сухого екстракту, еквівалентного 1600-3200 мг висушеного кореневища СR) були отримані негативні результати [44, 47, 51, 52]. Висновки цих досліджень можуть бути інтерпретовані з позиції U-подібної кривої залежності «доза – ​ефект» (IUSDEC) фармакодинамічних властивостей, що характерні для деяких фармакологічно активних речовин, насамперед антагоністів D₂-рецепторів [53].

Крім того, на ринку присутні кілька різних продуктів із різними стандартами якості, а використання ­неякісного продукту може істотно вплинути на результати клінічного випробування. Наприклад, аналітичні профілі 11 комерційних препаратів СR, присутніх на ринку США, аналізували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. У результаті понад третину з них виявляли ознаки неправильного маркування та фальсифікації і, швидше за все, містили інші заявлені види, але не Cimicifuga racemosa [54].

У табл. 1 представлені три дослідження, які ще більше підтверджують ефективність екстрактів CR. В одному неконтрольованому дослідженні у пацієнток із РМЗ [30] клімактеричні скарги успішно усувалися за допомогою екстракту CR. Ще 2 дослідження були проведені в Росії. В одному з них 126 жінок, яким була проведена оваріоектомія і в яких відзначалися тяжкі клімактеричні симптоми, отримували терапію екстрактом BNO 1055 CR, а 120 учасницям була призначена стандартна системна симптоматична терапія (діуретики, транквілізатори)  [55]. За результатами лікування, більш значні позитивні ефекти спостерігалися при застосуванні CR порівняно з контрольною групою.

Аналогічні результати були отримані в дослідженні [56], яке включало пацієнток із надмірною вагою й ожирінням. Так, дослідники відзначили додаткові позитивні ефекти на ряд метаболічних параметрів, включаючи рівень глюкози натще і резистентність до інсуліну.

Дія Cimicifuga racemosa на припливи

У всіх ссавців в репродуктивному періоді регулярно відбуваються імпульсні викиди гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), які стимулюють гіпофіз до фізіологічного пульсуючого вивільнення ЛГ; це відбувається за наявності нормально функціонуючого гіпоталамічного генератора імпульсів ГнРГ. За відсутності естрогенів, тобто у жінок у постменопаузі або у щурів після оваріоектомії, спостерігається надмірна активність генератора імпульсів ГнРГ. Це призводить до високих рівнів ЛГ у сироватці крові й до значно більш високих значень гонадотропіну порівняно зі здоровими жінками або з пацієнтками, які отримують терапію естрогенами. У періменопаузальному періоді багато жінок мають клімактеричні симптоми, серед яких припливи є найбільш неприємними. Виникнення припливів значно корелює з вивільненням у кров ЛГ [57], яке є результатом фазової та синхронної гіперактивації гіпоталамічних нейронів ГнРГ. Це викликає пульсуючий викид ГнРГ у портальні судини, які з’єднують гіпоталамус із переднім гіпофізом. Гіперактивність генератора імпульсів ГнРГ зумовлена розбалансованим вивільненням нейромедіаторів. Регульоване естрогеном, координоване вивільнення серотоніну, ɣ-аміномасляної кислоти (ГАМК) і катехоламінів (дофамін, норадреналін) в гіпоталамусі має вирішальне значення для виникнення пульсуючого вивільнення ЛГ. Оваріоектомія у щурів призводить до типового пульсуючого вивільнення ЛГ (рис. 7, А, Б), що також спостерігається у жінок у постменопаузі, тоді як естрадіол його пригнічує [58].

Нещодавно досліджували вміст речовин, що зв’язують рецептори нейромедіаторів, відомі своєю участю в генерації припливів, в екстракті BNO 1055 CR (Вуттке В., Зайдлова-Вуттке Д., неопубліковані матеріали). Було продемонстровано, що BNO 1055 містить речовини, які зв’язуються з рецепторами дофаміну, норадреналіну й серотоніну (5-гідрокситриптамін), виділеними з мозку щурів (рис. 8, А-В). Серотонінергічна речовина, швидше за все, являє собою 5-метил-серотонін, присутність якого вже була продемонстрована в екстракті СR [59].

Окрім дофамінергічних, норадренергічних і серотонін­ергічних речовин водно-етанольний екстракт BNO 1055 CR містить ГАМК-ергічні сполуки. Клінічно ГАМК-ергічні препарати, такі як габапентин, і серотонінергічні сполуки, такі як флуоксетин, інгібітор зворотного захоплення 5-гідрокситриптамін, здатні знижувати інтенсивність припливів [60]. Було показано, що кілька тритерпенів, виділених із BNO 1055, зв’язуються з ГАМК-рецепторами [61]. Тому речовини з нейромедіатороподібними властивостями, присутні в екстрактах СR, можуть бути щонайменше частково відповідальними за ефективність екстрактів СR у запобіганні клімактеричним скаргам.

За відсутності естрогенів або в умовах блокованих рецепторів до естрогену, як і при терапії тамоксифеном, вивільнення цих збуджуючих і пригнічуючих ­нейро­трансмітерів, імовірно, перебільшено, і вони впливають на термо- і кардіорегуляторні гіпоталамічні нейрони, що призводить до нападів тахікардії та припливів у багатьох жінок у клімактеричному періоді (рис. 9 А, Б).

У рамках 6-місячного клінічного дослідження за участю 120 пацієнток у клімаксі, в якому порівнювали інгібітор зворотного захоплення серотоніну флуоксетин із водно-етанольним екстрактом CR (120 пацієнток, 6  міс), екстракт CR зменшував 85% клімактеричних скарг за результатами оцінки згідно з менопаузальним індексом Куппермана порівняно з 62% у групі флуоксетину. З іншого боку, флуоксетин, як і передбачалося, був більш ефективний у зменшенні симптомів депресії [46].

Інгібування зворотного захоплення серотоніну нейронами збільшує доступність цього нейротрансмітера у синаптичних щілинах. Змішані інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину (які збільшують доступність 5-гідрокситриптаміну і норепінефрину), а також клонідин (агоніст α₂-рецепторів норепінефрину) виявилися ефективними у зниженні клімактеричних скарг [62]. CR-похідний серотоніновий аналог 5-метил­-серотонін, імовірно, зумовлює зменшення клімактеричних скарг, навіть якщо кількість самого 5-метил-­серотоніну, що міститься в щоденній дозі CR, може бути недостатньою для зменшення припливів. Ефективність екстрактів CR у зменшенні менопаузальних скарг, швидше за все, є результатом синергічного ефекту всіх нейромедіатор-міметичних сполук, таких як структурно ідентифіковані серотонінергічні та ГАМК-ергічні речовини [59, 61], а також ще неідентифіковані сполуки, що зв’язуються з рецепторами дофаміну та норадреналіну.

Часті небажані явища, пов’язані з екстрактами CR

У кількох ПКД оцінювалися часті (найбільш поширені) небажані явища терапії двома провідними брендами препарату CR, що наведені в табл. 2, 3 [38]. Усі небажані явища, незалежно від причини, представлені для трьох досліджень у відповідності до частоти виникнення.

За винятком можливого впливу на метаболізм ліпідів, яке дотепер не може бути остаточно виключеним, для препаратів CR не було виявлено поширених (частих) небажаних явищ.

Кілька років тому були опубліковані звіти щодо клінічних випадків, які свідчать про можливий гепатотоксичний ефект препаратів CR. Із цієї причини була скликана експертна комісія Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (Food and Drug Administration) США, і 22 листопада 2004 року відбувся семінар із безпеки клопогону гроновидного у клінічних дослідженнях за участю Національного центру ­комплементарної та альтернативної медицини (National Center for Complementary and Alternative Medicine), Національного ­інс­титуту здоров’я (National Institutes of Health) США, Управління з харчових добавок (Office of Dietary Supplements), Національного інституту охорони здоров’я Бетесди, штат Меріленд (National Institutes of Health Bethesda). У ході детального обговорення зазначених зареєстрованих випадків експертна група дійшла висновку, що екстрактам CR навряд чи властива гепатотоксичність. Після публікації цього експертного висновку та оцінки 30  повідомлень щодо гепатотоксичності клопогону гроновидного спеціалісти дійшли висновку, що ураження печінки точно або ймовірно не було викликано препаратами. Тим не менше Експертна комісія з харчових добавок (Dietary Supplement Information Expert Committee) на підставі цих даних визначила, що препарати клопогону гроно­видного мають маркуватися із включенням застережної інформації [63]. Однак кілька наступних оглядів підтвердили безпеку препаратів CR [64, 65]. Нещодавній метааналіз 5 рандомізованих подвійних сліпих і контро­льованих досліджень показав, що жодне з досліджень не виявило небажаного впливу екстрактів CR на функцію печінки [66].

Висновки

Екстракти CR традиційно застосовуються для полегшення клімактеричних скарг; цей ефект був продемонстрований у ряді подвійних сліпих ПКД. При цьому низькі або проміжні дози більш ефективні, ніж високі. Екстракти CR не містять естрогенових сполук: вони проявляють свою ефективність за допомогою механізмів, пов’язаних із наявністю дофамінергічних, норадренергічних, серотонінергічних і ГАМК-ергічних діючих речовин, але від них не слід очікувати естрогенної активності.

Оригінал статті та список літератури можна знайти за адресою: https: //clinphytoscience.springeropen.com/articles/10.1186/s40816-015-0013-0.

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 2 (34), червень 2019 р.