Денний і 24-годинний внутрішньоочний тиск за глаукоми: стратегії моніторингу та вплив на прогноз і лікування

Критичний погляд на моніторинг внутрішньоочного тиску за глаукоми

Як біологічний феномен внутрішньоочний тиск (ВОТ) не є фіксованим, а змінюється протягом доби. Тож одноразове вимірювання ВОТ у робочі години є непевним показником цілодобового профіля ВОТ у пацієнта з глаукомою. На жаль, 24-годинне вимірювання тиску для всіх хворих на глаукому недоступне, бо потребує госпіталізації та значних ресурсів.

Провідним чинником вибору оптимального методу моніторингу ВОТ має бути клінічна картина пацієнта. Хворі на офтальмогіпертензію (ОГ) зазвичай не потребують ретельного моніторингу ВОТ. Одноразового вимірювання ВОТ під час відвідування лікаря в робочий час може бути досить і для стабільних пацієнтів із ранньою глаукомою або глаукомою помірної тяжкості, які не потребують стабільно сталого ВОТ і не виявляють анатомічного чи функціонального прогресування хвороби. У такому разі доцільно планувати регулярні візити різної пори доби.

На противагу цьому денний або, в ідеалі, 24-годинний моніторинг ВОТ здатен сприятливо вплинути на тактику ведення пацієнтів із глаукомою високого ризику, у яких фіксують функціональне/анатомічне прогресування хвороби, незважаючи на прийнятний рівень ВОТ в умовах клініки. Якщо 24-годинне вимірювання недоступне, доцільно визначати ВОТ протягом дня, що передбачає одноразове вимірювання лежачи, бажано протягом перших ранкових годин. Значне підвищення ВОТ цієї пори може відбивати зростання тиску протягом ночі.

Роль середнього ВОТ як чинника ризику прогресування глаукоми напевно не доведено. У дослідженні Early Manifest Glaucoma Trial кожен 1 мм рт. ст. підвищення середнього ВОТ асоціювався з вищою на 12% імовірністю прогресування хвороби. Своєю чергою, роль пікового ВОТ і рівня коливань цього показника протягом доби як чинника ризику глаукоми досі є дискутабельною. Європейські дослідження показали, що ВОТ у хворих на глаукому загалом є вищим уранці (6:00-10:00); американські науковці виявили піки добового ВОТ на кілька годин раніше.

Значення нічних підвищень ВОТ не з’ясоване. Хоча така динаміка тиску може бути фізіологічною, показано, що успішні фільтраційно-хірургічні втручання призводять до сплощення нічної кривої ВОТ.

Саме тому вивчення зв’язку між 24-годинним профілем ВОТ і ризиком прогресування глаукоми є важливим полем для дослідження.

Денний і 24-годинний моніторинг ВОТ за глаукоми

24-годинний моніторинг дає змогу визначити точні характеристики ВОТ у тих пацієнтів, хто ще не лікувався, і достеменно з’ясувати якість контролю ВОТ у хворих, що лікуються.

Є докази, що середній денний ВОТ пацієнтів із глаукомою вірогідно не відрізняється від середнього 24-годинного показника. З другого боку, безперечно, що вимірювання лише вдень не дають змоги виявити флуктуації та піки ВОТ у неробочі години, передусім у хворих на глаукому з непередбачуваними патернами ВОТ (ексфоліативна глаукома, хронічна закритокутова глаукома).

Mosaed і співавт. показали, що піковий нічний ВОТ для більшості літніх пацієнтів із глаукомою можна розрахувати за такими формулами: піковий нічний ВОТ=12,04+0,616×середній ВОТ сидячи в робочий час або=5,98+0,771×середній ВОТ лежачи в робочий час.

Nakakura і співавт. виявили, що коливання ВОТ у пацієнтів із первинною відкритокутовою глаукомою (ПВКГ) протягом 24-годинного періоду були значно вищими, ніж у робочий час (6,7 проти 2,7 мм рт. ст. відповідно).

Отже, точного способу з’ясувати нічний або 24-годинний ВОТ на основі денних показників натепер немає. Це зумовлює потребу виявляти пацієнтів високого ризику, щоб забезпечити їм повний добовий моніторинг ВОТ. Насамперед 24-годинний моніторинг повинні мати хворі з такими різновидами глаукоми, як ексфоліативна, пігментна, хронічна закритокутова, особливо якщо хвороба прогресує. Також слід провести добовий моніторинг ВОТ особам із прогресуванням утрат полів зору на тлі видимо адекватного контролю ВОТ в умовах клініки.

Чи може денний/добовий моніторинг ВОТ допомогти передбачити якість контролю ВОТ за глаукоми?

Показники ВОТ (середній, піковий, коливання протягом доби) допомагають зрозуміти справжню ефективність лікування. Найнадійнішим методом оцінки ВОТ є 24-годинний моніторинг, який, проте, є непрактичним, дорого коштує і потребує госпіталізації пацієнта. Крім того, вимірювання ВОТ уночі пов’язане з пробудженням пацієнтів, що може спричиняти появу артефактів через порушення ритму сну/неспання.

Цінність впливу 24-годинного моніторингу ВОТ на стратегію лікування вивчали в кількох дослідженнях. Так, у дослідженні Hughes і співавт. констатовано, що добовий моніторинг призвів до зміни лікування у 59% випадків (переважно на користь лазерних і хірургічних утручань).

Вплив топічних антиглаукомних ліків на профіль ВОТ залишається предметом наукових дискусій. Так, простагландини (ПГ), призначені вранці або ввечері, демонструють значущий ВОТ‑знижувальний ефект протягом 24 год. Утім, метааналіз даних 386 пацієнтів виявив, що ефективність латанопросту вночі є вірогідно нижчою, ніж удень. Alm і Stjernschantz продемонстрували, що латанопрост 0,005%, застосований увечері, забезпечує виразніше зниження ВОТ, ніж латанопрост, застосований уранці.

На противагу цьому топічні інгібітори карбоангідрази (ІКА), імовірно, є єдиним класом ліків, що демонструють кращу активність уночі, ніж удень. Відповідно до результатів метааналізу дорзоламід виявився єдиним топічним засобом, який характеризувався кращою активністю вночі (20-23% зниження ВОТ уночі проти 14-18% протягом дня).

Більшість авторів свідчать, що β-блокаторам властива менша ефективність уночі, ніж удень, що можна пояснити зниженням продукування водянистої вологи вночі. Меншу активність уночі та пізнього вечора виявлено і в бримонідину.

Яка найкраща стратегія моніторингу ВОТ за ПВКГ?

Прагматичний підхід до більшості пацієнтів із ПВКГ передбачає 3-4 вимірювання ВОТ у робочий час (наприклад, о 10:00, 14:00 і 18:00) до початку лікування. Своєю чергою, цінну інформацію щодо контролю ВОТ під впливом терапії дає 24-годинний моніторинг.

Вимірювання ВОТ протягом доби дають змогу виявити проблематичні характеристики ВОТ на кшталт високого пікового ВОТ чи широкого діапазону коливань, які збільшують ризик прогресування хвороби. У такому разі слід розглянути модифікацію плану лікування (агресивніша фармакотерапія, лазерне або хірургічне втручання).

Цінність денного/добового моніторингу ВОТ у лікуванні пацієнтів із глаукомою нормального тиску (ГНТ)

Пацієнтів із ПВКГ поділяють на два підтипи: з нормальним ВОТ і з ВОТ, що перевищує статистичну верхню межу норми даного показника (зазвичай 21 мм рт. ст.). Хоча між ПВКГ і ГНТ можуть бути невеликі, але вірогідні відмінності в патерні випадіння полів зору і/або вигляді диска зорового нерва (ДЗН), ця різниця не має клінічного значення. Діагноз ГНТ ставлять після виключення наявності збільшеного ВОТ та інших неглаукоматозних розладів ДЗН.

В окремих дослідженнях зафіксовано, що ВОТ у разі ГНТ був дещо вищим, ніж у здорових осіб, тоді як інші автори заперечують наявність такої відмінності. Із часу першого повідомлення, авторства Maslenikow, відомо, що циркадні коливання ВОТ за глаукоми є більшими, ніж у здоровому оці. Отже, ВОТ пацієнтів із підозрою на ГНТ повинен моніторитися не тільки в робочий час, а й у позаробочі години. Крім того, у пацієнтів із ГНТ ВОТ може поступово підвищуватися в період спостереження. В одному дослідженні виявлено, що у 5% пацієнтів із діагнозом ГНТ через 1 рік спостереження визначалося підвищення ВОТ у робочі години.

У нормальному оці коливання ВОТ протягом 24 годин становлять близько 5 мм рт. ст. Коливання за ГНТ є приблизно такими самими. Піковий ВОТ, який перевищує межу норми, часто фіксують у позаробочий час, тож коли є підозра на ГНТ, доцільно провадити 24-годинне вимірювання ВОТ, щоб виключити ПВКГ із значними коливаннями ВОТ протягом доби. У дослідженні J. Jamagamy, у якому брали участь пацієнти з підозрою на ГНТ, піковий ВОТ реєстрували в позаробочий час (18:00-08:00) приблизно у 40% випадків.

Показано, що в очах із середнім офісним тиском ≤16 мм рт. ст. малоймовірна наявність пікового ВОТ >21 мм рт. ст. протягом доби. Хоча гідродинаміка водянистої вологи за фотометрією не різниться між очима з ГНТ і нормальними очима, фармакологічно індуковані зміни ВОТ і зміни, спричинені змінами положення із сидячого на лежаче, а також зв’язок між ВОТ і епісклеральним венозним тиском у цих пацієнтів можуть мати певні відмінності. Тому 24-годинне вимірювання коливань ВОТ у відповідних положеннях тіла дає корисну інформацію для діагностики ГНТ.

24-годинний моніторинг ВОТ переважно оцінюється в умовах стаціонару. Проте дослідження в лабораторії сну дає певнішу інформацію про циркадний ритм ВОТ завдяки чіткішому контролюванню середовища перебування пацієнта.

Результати добового моніторингу можуть різнитися залежно від умов і методів вимірювання. Так, Quaranta і співавт., що використовували тонометрію Голдмана удень і тонометрію Перкінса вночі (у положенні лежачи), виявили, що у нелікованих пацієнтів із ПВКГ денний ВОТ у положенні сидячи перевищував нічний ВОТ у тому самому положенні й був аналогічний до нічного ВОТ у положенні лежачи.

24-годинна оцінка ВОТ є непрактичною щодо більшості пацієнтів. Повідомлено про порівняно сталий зв’язок між середнім ВОТ у положенні сидячи в амбулаторних умовах і середнім та піковим показниками ВОТ у тому самому положенні протягом доби, а також між середнім ВОТ у положенні лежачи в робочий час і піковим ВОТ у тому самому положенні вночі у нелікованих літніх пацієнтів із ПВКГ.

Хоча це не завжди підтверджується, багато дослідників одностайні в тому, що за ГНТ частіше, ніж у нормальному оці, пік тиску припадає на ніч. У пацієнтів із ГНТ виявлено вірогідний зв’язок між піковим ВОТ та діапазоном коливань його протягом доби у звичному положенні тіла і виразністю змін полів зору, а також істотну кореляцію між піковим ВОТ та діапазоном коливань його протягом дня і обсягом периметричного ураження. Утім, ці дані не підтвердило інше дослідження.

Поздовжні дослідження можуть дати більше інформації про зв’язок між діапазоном коливань ВОТ протягом 24 годин і глаукоматозним ураженням за ГНТ. Два давніші дослідження показали, що високе пікове значення ВОТ протягом доби і більший діапазон коливань денного ВОТ є факторами ризику прогресування ПВКГ, але ці висновки не підтверджено наступними поздовжніми дослідженнями з участю хворих на ГНТ. Отже, є потреба дальших випробувань, щоб з’ясувати зв’язок між діапазоном добових коливань ВОТ і обсягом глаукоматозного ураження.

В окремих пацієнтів із ГНТ рівень кровотоку може мати більший вплив на патогенез глаукоматозної оптичної нейропатії, ніж ВОТ. Низький нічний артеріальний тиск (АТ), мала різниця між АТ і ВОТ (перфузійний тиск, ПТ) чи значні 24-годинні коливання середнього ПТ асоціюються з виразністю глаукоматозного ураження, коли йдеться про ГНТ. Ретроспективні дослідження показали, що більші 24-годинні коливання середнього ПТ у звичному положенні тіла є фактором ризику прогресування ГНТ, особливо в зоні центральних 10. Ці дані свідчать, що для оцінки прогнозу щодо пацієнтів із ГНТ має значення не лише 24-годинний моніторинг ВОТ, а й 24-годинний моніторинг АТ.

Лікування і 24-годинні коливання ВОТ за ГНТ

Хоча дані про доцільність 24-годинного вимірювання ВОТ у пацієнтів із ГНТ і про вплив цього показника на лікування обмежені, зниження ВОТ є єдиною терапевтичною можливістю з доведеною ефективністю в разі ГНТ. Безперечно треба знижувати ВОТ протягом доби, адже ймовірна кореляція між діапазоном коливань ВОТ і виразністю периметричного ушкодження свідчить, що звуження цього діапазону сприяє клінічним наслідкам.

Денний діапазон коливання ВОТ у двох очах є переважно однонапрямленим; у 86-93% випадків відмінність становить у межах 3 мм рт. ст.

Повідомлено, що за ГНТ топічні ПГ знижують денний ВОТ приблизно на 20%, β-блокатори – на 16%, ІКА – на 13%. В одному дослідженні констатовано відсутність впливу топічних β-блокаторів на нічний ВОТ у хворих на ГНТ. У цих пацієнтів вплив фіксованих комбінацій β-блокаторів та ІКА на денний тиск є аналогічним до дії топічних ПГ. Фільтрувальна хірургія глаукоми істотно знижує діапазон коливань ВОТ протягом дня, а селективна лазерна трабекулопластика зменшує нічні коливання, не впливаючи на денні.

Як 24-годинний моніторинг ВОТ може змінити стратегію лікування

Є надійні докази, що ВОТ значно різниться (передусім у циркадному ритмі) у здорових осіб, пацієнтів із ВКГ і глаукомою. Також повідомлено про значні коливання ВОТ у нелікованих пацієнтів і хворих, що підлягали різноманітному лікуванню.

Забезпечення цільового ВОТ є провідною метою лікування глаукоми, тож оптимальний підхід має прагнути до циркадного профілю ВОТ у безпечних для пацієнта межах. У клінічній практиці це досить складно, по-перше, тому, що натепер 24-годинний моніторинг ВОТ потребує госпіталізації, значних фінансових та інших ресурсів, а по-друге, тому, що циркадні профілі також характеризуються певною мінливістю. Отже, щоб вибрати оптимальний спосіб лікування, кожен пацієнт має відбути більш ніж один добовий моніторинг ВОТ, а коли такої змоги немає – моніторинг протягом дня.

У реальному житті офтальмологи з практичних міркувань обмежують оцінювання ВОТ робочим часом. Проте є докази, що спорадичні офісні вимірювання ВОТ збільшують ризик проґавити піки тиску. Хоч про роль пікового ВОТ як предиктора прогресування глаукоми досі дискутують, брак інформації про перепади ВОТ і діапазон коливань зменшує точність оцінювання середнього показника тиску. Barkana і співавт. виявили вищі піки й ширший діапазон коливань після 24-годинного моніторингу порівняно зі стандартною офісною оцінкою. Konstas і співавт. вивчили параметри ВОТ у пацієнтів із ПВКГ і ексфоліативною глаукомою, констатувавши, що у 30% і 45% учасників відповідно піковий ВОТ зафіксовано в позаробочий час.

Запропоновано низку стратегій, спрямованих на піднесення інформативності денного визначення ВОТ. Fogagnolo і співавт. показали, що у пацієнтів із глаукомою 42% піків ВОТ мають місце в позаробочий час, і запропонували вимірювати ВОТ у робочі години і в сидячому, і в лежачому положенні в усіх хворих з непоясненним прогресуванням захворювання.

І в разі здобуття істинного 24-годинного профілю, і в разі застосування сурогатних методів (оцінювання ВОТ удень у лежачому положенні, вимірювання ВОТ за різних пір дня тощо) слід докласти всіх зусиль, щоб мати найповнішу інформацію про варіабельність ВОТ. Треба прагнути точної ідентифікації патерна ВОТ пацієнта, щоб дібрати відповідне лікування і найпридатніший час уживання ліків.

Слід ураховувати такі фактори, як вік пацієнта й аксіальна довжина ока. Mansouri і співавт. оцінили вплив віку і положення тіла на ВОТ у здорових осіб і виявили, що у молодшої групи учасників пік ВОТ наставав до пробудження (5.30), у осіб старшого віку цей пік мав місце двома годинами пізніше (близько 7.30). У гіперметропічних очах із меншою аксіальною довжиною (здорові особи, вік 18-25 років) виявлено ширший діапазон ВОТ проти осіб аналогічного віку з еметропією чи помірною міопією. Ці дані сприятимуть виборові оптимального лікування.

Попри різні типи патернів ВОТ у пацієнтів із глаукомою (ранковий, нічний, денний тощо), лабораторні дослідження показали, що у цих хворих є тенденція до пікового підвищення ВОТ рано-вранці у звичному на цю пору лежачому положенні. Зазначений час є критичним: нічне падіння АТ може призвести до загального зниження перфузії ДЗН.

Є докази, що різні типи медикаментів характеризуються відмінним профілем зниження ВОТ. Так, 24-годинний профіль ВОТ є досить стабільним після призначення ПГ, зокрема якщо препарат застосовували ввечері; тоді як β-блокатори та α2-агоністи є порівняно менш ефективними вночі, ніж удень. Дослідження Liu і співавт. показало, що додавання бринзоламіду до терапії латанопростом покращує нічний контроль ВОТ.

Отже, є пацієнти, які можуть мати додаткові переваги від призначення ПГ зранку, якщо, наприклад, пік ВОТ у них настає вночі. А що в більшості пацієнтів із глаукомою піковий ВОТ фіксують уранці, то слід віддавати перевагу вживанню ПГ увечері, бо максимальний ефект ці засоби мають через 12-18 год після застосування. Аналогічно застосовують фіксовані комбінації ПГ із β-блокаторами.

Дані 24-годинного моніторингу пояснюють, чому глаукома в окремих пацієнтів прогресує попри якісний контроль ВОТ в умовах клініки. Інформація про циркадний профіль ВОТ дає змогу покращити лікування глаукоми шляхом добору оптимального препарату й визначення найкращого часу для застосування його.

Клінічне застосування денного /24-годинного моніторингу ВОТ для тривалого ведення пацієнтів із глаукомою

Як уже зазначено, ВОТ є головним чинником ризику розвитку й прогресування глаукоми, а метою лікування є збереження зорової функції та піднесення якості життя завдяки сповільненню або запобіганню прогресуванню хвороби шляхом зниження ВОТ (фармакологічним, лазерним чи хірургічним методом).

ВОТ є динамічним параметром, що значною мірою залежить від секреції та елімінації водянистої вологи. Плин останньої є потужнішим удень і менш потужним уночі, що, імовірно, пов’язано з вищою активністю симпатичної нервової системи протягом дня. Тож очікуваний нічний ВОТ мав би бути нижчим, ніж денний, але горизонтальне положення тіла під час сну спричиняє зростання ВОТ порівняно з ВОТ у положенні сидячи через збільшення епісклерального венозного тиску й перерозподіл рідин тіла. Це означає, що на ВОТ впливає також положення тіла, і для оптимального розуміння фізіологічного ритму коливань ВОТ слід провадити вимірювання в умовах, наближених до фізіологічних: у положенні сидячи вдень і в лежачому положенні (горілиць) уночі.

Дослідження з допомогою небезперервних методів вимірювання ВОТ дали розбіжні результати щодо ніктогемерального ритму в пацієнтів із ПВКГ, що не лікувалися: в окремих із них здобуто патерн ВОТ, ідентичний такому у здорових осіб (нижчий ВОТ удень і вищий уночі), тоді як інші автори повідомили про фазове затримання варіацій ВОТ у пацієнтів із глаукомою порівняно зі здоровими особами (акрофаза зранку, а іноді – по обіді).

Попри розбіжні результати гадають, що і пікові показники ВОТ, і діапазон коливань ВОТ протягом доби є потенційними факторами ризику прогресування хвороби, тому вимірювання ВОТ виключно в робочий час може призвести до недооцінки зазначених величин. У дослідженні з 24-годинним моніторингом ВОТ, здійсненому Barkana і співавт., піковий тиск щонайменше в одному оці в позаробочий час зафіксовано у 69% учасників. Ці дані призвели до негайної зміни лікування в 36% випадків, що свідчить про високу клінічну цінність добового моніторингу ВОТ.

Ефективність ВОТ‑знижувальних медикаментів може змінюватися протягом 24 год. Добовий моніторинг ВОТ у реальній клінічній практиці недоступний через високу вартість і непрактичність, тож Mosaed і співавт. вивчили можливість застосовувати показники, здобуті в робочі години, для оцінювання пікового нічного ВОТ. На думку цих авторів, вимірювання ВОТ удень у положенні лежачи дає змогу оцінити ймовірний піковий нічний ВОТ точніше, ніж у положенні сидячи.

Відмінні результати досліджень із застосуванням 24-годинного моніторингу, імовірно, можна пояснити залученням різних популяцій учасників, неоднаковою частотою вимірювань та використанням різних тонометрів. Ще однією причиною варіабельності може бути неточність вимірювання ВОТ уночі, адже точно виміряти ВОТ під час сну не можна. Крім того, за регулярних частих вимірювань уночі змінюється нормальний ритм сну і здобуті значення можуть не відповідати справжнім.

Система сенсорних контактних лінз, розроблена Leonardi і співавт., дає змогу дістати протягом 24 год 288 показників, кожен із яких передбачає 30 с сталого вимірювання що 5 хв. Цей метод дає результат у мілівольтах на відміну від усталених у практиці вимірювання мм рт. ст. Клінічна інтерпретація електричних сигналів, добутих завдяки цій системі, залишається досить складною, але попередні дані виявили нічну акрофазу і у здорових осіб, і у пацієнтів із глаукомою. Показано, що параметри ВОТ, згідно з даними сенсорних контактних лінз, асоціюються з частотою прогресування ураження полів зору в пацієнтів із глаукомою, яких належить лікувати. Це увиразнює вагу 24-годинного контролю ВОТ для тривалого лікування глаукоми.

Сталий 24-годинний моніторинг ВОТ зможе допомогти клініцистам визначити патерни й характеристики тиску протягом доби, а саме час, амплітуду, тривалість і частоту появи піків та діапазон коливань удень і вночі, які є факторами ризику прогресування глаукоми. Проте для впровадження 24-годинного моніторингу ВОТ у рутинну клінічну практику треба масштабних клінічних досліджень, спрямованих на визначення ролі цих чинників у перебігу хвороби.

Теперішнє і майбутнє 24-годинного моніторингу ВОТ

Одноразове вимірювання ВОТ у робочий час дає досить обмежену інформацію про варіабельність, флуктуації, патерни змін і небезпечні піки ВОТ. Утім, госпіталізація і 24-годинний моніторинг здебільшого є недоступними для пацієнтів, а навіть коли це річ можлива, вимірювання ВОТ уночі зазвичай відбувається не у звичному положенні пацієнта. Однією з можливостей збільшити кількість вимірювань ВОТ є самостійна тонометрія з допомогою пристроїв Proview, iCare, Ocuton S, хоч не всі пацієнти здатні самостійно провадити ці виміри, а прилади коштують чимало. Крім того, вимірювання під час сну залишається неможливим, а навіть якщо хворий пробуджується вночі для сеансу самостійної тонометрії, спровокований раптовим пробудженням стрес здатен істотно вплинути і на рівень ВОТ, і на точність вимірювання.

Щоби покращити обізнаність про 24-годинний ВОТ пацієнта, а також автоматизувати здобування даних і уникнути пов’язаного з вимірюванням стресу, фахівці розробляють низку імплантованих і сполучених із контактними лінзами систем. Постійне, автоматичне й точне вимірювання ВОТ є метою всіх спеціалістів з лікування глаукоми. Застосування такої «технології мрії» дало би змогу здобувати показники ВОТ у всіх положеннях тіла й за будь-якої активності пацієнта, оцінювати патерни ВОТ і ризик прогресування глаукоми, з’ясовувати ефективність лікування і потребу оптимізувати лікувальні заходи. Ця технологія має бути доступною, неінвазивною і має добре переноситися навіть особами похилого віку, зокрема за наявності захворювань поверхні ока тощо. Натепер такої ідеальної технології немає, тож слід докласти всіх зусиль, щоб добути якомога більше інформації про ВОТ кожного пацієнта.

Стаття друкується в скороченні. 

Список літератури знаходиться в редакції.

Konstas A. G., Kahook M. Y., Araie M., Katsanos A. et al. Diurnal and 24-h Intraocular Pressures in Glaucoma: Monitoring Strategies and Impact on Prognosis and Treatment. AdvTher. 2018; 35 (11): 1775-1804.

Переклала з англ. Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (463), вересень 2019 р.