Эффективность применения метформина у пациентов с заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы

Статья в формате PDF

За 60 лет клинического применения метформина взгляды на его эффективность и безопасность при патологии сердца и почек претерпели существенные изменения. Для обсуждения наиболее актуальных исследований этой проблемы 18 сентября в рамках 55-го ежегодного съезда Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) в г. Барселоне (Испания) был проведен научно-практический симпозиум «Метформин: сердце и почки».

Профессор Ian Campbell (Сент-Эндрюсский университет, Великобритания) в своем выступлении основное внимание уделил истории изучения метформина. Первое его применение в клинической практике состоялось в 1957 г. Спустя 30 лет внимание к этому препарату среди медицинского сообщества стремительно возросло. В 1995 г. метформин получил одобрение Агентства по контролю продуктов питания и лекарственных средств США (FDA).

Наиболее знаковым событием в понимании эффективности метформина в лечении сахарного диабета (СД) стало обсуждение результатов проспективного исследования UKPDS в 1998 г. После 20 лет наблюдения подтвердилось снижение заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2 типа на фоне терапии метформином. Так, было выявлено снижение смертности вследствие СД на 42%, общей смертности – на 36%, а также частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) – на 39%. Не менее важными стали результаты постинтервенционного мониторинга исследования UKPDS, опубликованные в 2007 г. в авторитетном издании NEJM (The New England Journal of Medicine), позволившие сделать вывод, что снижение общей смертности (на 30%) и частоты развития ИМ (на 33%) наблюдается в течение 10 лет после длительной терапии метформином. Таким образом, положительные эффекты препарата относительно выживаемости и профилактики жизнеугрожающих кардиоваскулярных осложнений сохраняются даже после его отмены.

Метформин вошел в клинические руководства таких организаций, как Международная федерация диабета (IDF), Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Национальный институт качества медицинской помощи Великобритании (NICE). Сегодня метформин одобрен в 54 странах мира для терапии предиабета, продолжаются также исследования эффективности препарата при онкологических заболеваниях.

Профессор John Petrie (Университет Глазго, Великобритания) провел обзор данных доказательной медицины о влиянии метформина на прогрессирование атеросклероза (АС). По словам профессора, в исследовании UKPDS особого внимания заслуживает воздействие препарата на частоту больших кардиоваскулярных событий (ИМ, внезапной смерти, стенокардии, инсульта и патологии периферических сосудов). Так, согласно результатам указанной научной работы общее снижение частоты больших кардиоваскулярных событий на фоне применения метформина по сравнению со стандартной терапией составило 30%. В 2017 г. были представлены результаты метаанализа, в ходе которого изучалась вся доступная информация об эффектах метформина при кардиоваскулярной патологии. В этой работе также отмечалась тенденция к снижению частоты развития ИМ у пациентов, получавших метформин (Griffin S. J. et al., 2017).

В 2018 г. был осуществлен обзор данных о влиянии метформина на прогрессирование АС. Согласно результатам обзора метформин в отношении факторов риска АС проявляет такие эффекты:

• снижение уровней нейтрофильного желатиназо-ассоциированного липокалина (NGAL) в циркулирующей крови и атеросклеротической бляшке у пациентов с СД 2 типа;
• снижение уровней C-реактивного белка;
• подавление агрегации тромбоцитов;
• повышение уровня клеток – предшественниц эндотелиоцитов.

В ряде включенных в обзор исследований также отмечалось, что метформин способен оказывать влияние на клетки сосудов благодаря действию следующих механизмов:

• активация АМФ-активируемой протеинкиназы;
• повышение уровня эндотелиальной синтазы оксида азота в клетках сосудов;
• подавление апоптоза;
• замедление утолщения комплекса интима-медиа (КИМ);
• подавление старения эндотелиальных клеток;
• ингибирование поглощения макрофагами липропротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов;
• снижение биогенеза в митохондриях.

Все эти эффекты применения метформина в конечном счете способны приводить к замедлению прогрессирования АС в коронарных артериях и сосудах нижних конечностей. Показано также, что применение метформина ассоциируется с более низкой частотой ампутаций, снижением прогрессирования почечной недостаточности, положительным влиянием на регулируемую глицерилом тринитратом функцию сосудов у пациентов с СД 2 типа (Jenkins A. J. et al., 2018). Изучалось также влияние метформина на микроваскулярную функцию и толерантность к физическим нагрузкам у женщин со стенокардией и нормальной функцией коронарных артерий. Результаты лазерной допплерографии продемонстрировали выраженное положительное влияние на эндотелиальную функцию у пациенток, получавших метформин (Jadhav S. et al., 2006).

В международном многоцентровом исследовании REMOVAL (2017) изучались эффекты метформина у 500 пациентов с СД 1 типа. Исследование проводилось в клинических центрах Англии, Шотландии, Дании, Нидерландов, Австралии и США. Критериями включения были возраст ≥40 лет, СД 1 типа, уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) ≥7% и наличие 3 из 10 факторов кардиоваскулярного риска. Участников рандомизировали для получения метформина (с титрацией дозы до 1000 мг) или плацебо в дополнение к стандартной терапии. В качестве первичной конечной точки рассматривалось утолщение КИМ каротидных артерий. Результаты исследования не показали статистически значимых отличий между группами, хотя и позволили говорить о важной роли метформина в менеджменте кардиоваскулярного риска. Однако в ретроспективном анализе исследования REMOVAL в подгруппах, проведенном Timmons и соавт., выявлено статистически достоверное замедление утолщения КИМ каротидных артерий у некурящих пациентов. Что же касается курящих участников исследования, статистически значимой разницы в толщине КИМ не наблюдалось, что может указывать на отрицательное воздействие курения на плейотропные эффекты метформина.

Изучение эффектов метформина при гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) изучалось в исследовании MET-REMODEL (2019). Популяцию исследования составили 68 пациентов с ишемической болезнью сердца, инсулинорезистентностью и/или предиабетом. В качестве первичной конечной точки рассматривался индекс массы ЛЖ, оценивавшийся с помощью магниторезонансной томографии. После 12 мес терапии метформином в дозе 2000 мг было выявлено значительное снижение массы ЛЖ, офисного систолического артериального давления, массы тела и уровня оксидативного стресса по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо.

Важно отметить, что по таким метаболическим показателям, как уровень HbA_1c, КИМ и уровень ЛПНП, у получавших метформин пациентов наблюдается стабильная положительная динамика по сравнению с плацебо. Нежелательные эффекты от применения препарата сводятся преимущественно к легким нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта. На фоне терапии не наблюдается повышения риска гипогликемии или серьезных побочных эффектов (Petrie et al., 2017).

Темой доклада профессора Peter Rossing (Копенгагенский университет, Дания) стали эффективность и безопасность метформина при хронической болезни почек (ХБП). Результаты исследования UKPDS (1998) позволили сделать вывод, что контроль уровня глюкозы может отсрочить наступление ранних признаков ХБП. Однако влияние интенсивного снижения уровня глюкозы на дальнейшее прогрессирование патологии почек оставалось под вопросом в течение многих лет. В 2013 г. Perkovic и соавт. представили данные, согласно которым интенсивная сахароснижающая терапия приводит к достоверному снижению риска развития терминальной стадии ХБП на 65%.

Как известно, степень снижения функции почек необходимо учитывать при назначении практически любого антидиабетического препарата, включая метформин. Его назначение с целью контроля уровня глюкозы может обладать потенциальными положительными эффектами у пациентов с ХБП. Основной проблемой назначения метформина пациентам с ХБП является риск развития лактоацидоза. До недавнего времени в вопросе потенциального риска и пользы от применения метформина при ХБП существовала неопределенность. В клиническом руководстве по ведению пациентов с диабетом и ХБП, опубликованном в журнале NDT (Nephrology Dialysis Transplantation) в 2015 г., поддерживалось назначение метформина при тяжелых стадиях заболевания и даже при гемодиализе, при условии коррекции дозы. Приблизительно до 2016 г., согласно европейским нормативным документам, от использования этого препарата следовало отказываться при показателе скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин. Впоследствии метформин был одобрен для применения Европейским медицинским агентством у пациентов с СКФ 30-60 мл/мин.

Чтобы определить реальное соотношение риска и пользы от назначения метформина при ХБП в 2018 г. было проведено 3 рандомизированных исследования. В них изучались: эффективность титрации дозы препарата (n=78), фармакодинамика и фармакокинетика (n=15), а также проводился мониторинг риска развития лактоацидоза (n=46). Согласно результатам этого исследования при условии коррекции дозы метформин безопасен для применения у пациентов с ХБП средней или тяжелой степени и сохраняет свою эффективность (Lalau et al., 2018). Таким образом, применение метформина при тяжелой и среднетяжелой ХБП (СКФ 30-60 мл/мин) является безопасным и не приводит к развитию лактатацидоза.

В ряде исследований установлено, что метформин способен оказывать положительное влияние на функцию почек и сердечно-сосудистой системы у пациентов с ХБП, что подтверждается экспериментальными данными, эпидемиологическими и небольшими клиническими исследованиями. Следовательно, назначение этого препарата следует считать обоснованным у пациентов с ХБП. При СКФ 45-60 мл/мин доза препарата может составлять 1000+500 мг/сут, 30-45 мл/мин – 500+500 мг/сут.

Справка «ЗУ»

На фармацевтическом рынке Украины метформин представлен препаратом Глюкофаж. Препарат выпускается в таблетированной форме в дозировках по 500, 850 и 1000 мг в одной таблетке. Зарегистрирован также таблетированный метформин с пролонгированным высвобождением Глюкофаж XR в дозировке по 500 и 1000 мг. Оба лекарственных средства производятся фармацевтической компанией Мерк Санте (Франция).

Подготовил Игорь Кравченко

UA-GLUC-PUB-102019-027

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (464), жовтень 2019 р.