Персонифицированные подходы к ведению больных с функциональной гастроинтестинальной патологией

Функциональные гастроинтестинальные расстройства (ФГИР) охватывают группу состояний, характеризующихся хроническими или рецидивирующими симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) без биохимических или структурных отклонений. Наиболее широко известные ФГИР включают функциональную диспепсию (ФД) и синдром раздраженного кишечника (СРК), при этом все чаще диагностируются и другие состояния, такие как функциональный запор, функциональное вздутие и синдром функциональной боли в животе. ФГИР широко распространены, в частности СРК отмечается примерно у 10-15% населения Северной Америки (в некоторых исследованиях – до 20%). Аналогичные показатели распространенности (7-20,4%) отмечаются и при ФД. Хотя ФГИР, как правило, не способствуют увеличению смертности, они значимо снижают качество жизни пациентов, часто приводят к многочисленным необоснованным, нередко повторным, диагностическим обследованиям и влекут за собой значительные расходы.

Несмотря на высокую распространенность ФГИР, их диагностика и лечение остаются сложными из-­за неоднородного характера заболевания и частого перекреста симптоматики. Тем не менее благодаря улучшению точности диагностики и более глубокому пониманию патофизиологиии, лежащей в основе этих состояний, у пациентов со схожими симптомокомплексами в разных категориях ФГИР можно выявить специфические патофизиологические механизмы, что позволяет проводить целенаправленную терапию с повышенными шансами на успех.

Еще четыре десятилетия назад впервые вместо «диагноза исключения» была предложена первичная диагностика СРК на основе симптомов (Римские критерии I), после чего различные симптоматические критерии пересматривались и совершенствовались почти каждое десятилетие. По мере выявления более специфических механизмов эти расстройства, вместо того чтобы объединяться под «зонтичным» диагнозом ФГИР, стали идентифицироваться как определенные специфические диагнозы. Ниже рассмотрены некоторые конкретные фенотипы в рамках ФГИР, требующие специального целевого лечения в зависимости от патофизиологических механизмов, лежащих в их основе. С ростом признания важности периферических механизмов в этиологии и патогенезе СРК в области ФГИР наблюдается ренессанс, который прогрессирует от подхода «помог­ло или не помогло» в облегчении симптомов до целевого персонифицированного лечения на основании конкретного диагноза и фармакогеномики.

Желудочная дисфункция как основа для лечения функциональной диспепсии

Функциональная диспепсия в соответствии с Римскими критериями IV определяется как любая комбинация чувства переполненности и раннего насыщения после приема пищи, боли и жжения в эпигастрии, возникающая не менее трех дней в неделю в течение последних трех месяцев, с началом не менее шести месяцев до оценки. ФД подраз­деляется на пост­прандиальный дистресс-­синдром (ПДС) и эпигастральный болевой синдром (ЭБС), в зависимости от того, связаны ли симптомы с приемом пищи. При отсутствии тревожных симптомов и признаков лечение может быть начато эмпирически, без эндоскопического исследования. К тому времени, когда пациенты попадают к гастроэнтерологу, большинство из них уже лечились или пробовали различные антисекреторные препараты. В зависимости от предполагаемой первопричины симптомов клиницист может эмпирически назначить прокинетик при ПДС либо ингибитор протонной помпы (ИПП) или цент­ральный нейромодулятор при ЭБС.

Несмотря на то что существует множество возможных механизмов патофизиологии ФД, нарушение функции желудка в виде нарушения опорожнения желудка (ОЖ) и нарушения желудочной аккомодации (ЖА) встречаются чаще всего, коррелируют с симптомами и являются основными потенциальными мишенями для лечения. Так, у 1287 пациентов с ФД и замедлением ОЖ чаще отмечались тошнота и рвота, потеря веса и реже – вздутие живота. Наличие тошноты, рвоты и отрыжки значительно различались у пациентов с нормальной, повышенной или пониженной желудочной аккомодацией. Метаанализ 25 исследований показал выраженную связь между замедлением ОЖ и тошнотой, рвотой, болью в животе и чувством раннего насыщения у пациентов с диспепсией. Обзор текущей литературы показывает большую неоднородность результатов диагностики ОЖ, в связи с чем все условия тестирования этого состояния должно строго выполняться (соответствующие тестовый завтрак, продолжительность тестирования и т. д.).

У больных ФД с нарушением функции желудка, в частности при наличии нарушений ОЖ и/или ЖА, препаратами выбора являются прокинетики (метоклопрамид, домперидон, итоприд) или фундальные релаксанты (буспирон). При наличии диспепсических симптомов и нормальной желудочной функции назначаются центральные модуляторы боли, такие как трициклические антидепрессанты в малых дозах (нортриптилин, амитриптилин). При дуоденальной гиперсенситивности преимущество имеет комбинация антидепрессантов, блокирующих 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы (миртазапин) и α2δ-­лигандов (прегабалин). Важно помнить, что эти препараты, особенно миртазапин, не только действуют как модуляторы боли, но и способны уменьшать имеющуюся желудочную дисфункцию. Имеются данные, что при недостаточной эффективности лечения ФД дополнительный лечебный эффект можно ожидать при применении акотиамида. При сопутствующем сахарном диабете с гастропарезом хороший симптоматический эффект оказывает реламорелин, являющийся антагонистом грелина.

Механизмы и лечение функциональных кишечных расстройств

Функциональные кишечные расстройства (ФКР) включают в себя различные субтипы СРК – СРК с диареей (СРК-Д), СРК с запором (СРК-З), СРК смешанного типа (СРК-См), функциональную диарею и функциональный запор, функциональное вздутие живота. Согласно Римским критериям IV основным фактором, отличающим СРК от других ФКР, является наличие боли и ее связь с дефекацией. При всех ФКР, как и при ФД, желательно уточнять ведущие патофизиологические ­механизмы, лежащие в их основе и являющиеся мишенью для целенаправленной терапии.

Диссинергия мышц тазового дна, инертная кишка и перекрест с другими ФКР с запором

Установлено, что среди пациентов с ФКР с запором, по крайней мере, 30% страдают диссинергией тазового дна (ДТД), а около 5% имеют инертную толстую кишку (вследствие потери нейронов или интерстициальных клеток Кайяля в миэнтерическом нервном сплетении). Почти у 50% пациентов с ДТД запор также сопровождается замедлением кишечного транзита. Обследование таких больных всегда должно начинаться с аноректального исследования, включающего пальцевое ректальное исследование, аноректальную манометрию и тест выталкивания ректального баллончика. При пальцевом исследовании прямой кишки можно выявить повышение тонуса анального сфинктера или парадоксальное сокращение мышц тазового дна, ассоциированные с нарушением релаксации анального сфинктера или измененным ректоанальным давлением. Выталкивание ректального баллончика более чем за 60 с считается характерным для идентификации расстройств ректальной эвакуации, однако имеет низкую чувствительность. Если при пальцевом ректальном исследовании выявляется инвагинация или пролапс органов тазового дна, желательно провести магнитно-­резонансную дефекографию для исследования особенностей ректальной области во время активной эвакуации. При нормальных результатах аноректального исследования рекомендуется изучение кишечного транзита при помощи рентгенконтрастных маркеров, кишечной сцинтиграфии, капсулы SmartPill или видеокапсульной эндоскопии.

В тех случаях, если тест выталкивания ректального баллончика превышает 60 с или определяются нарушенные параметры аноректальной манометрии, проводится лечение ДТД, прежде всего при помощи «терапии обратной связью» (ТОС), при которой пациент учится самостоятельно воздействовать на мышцы тазового дна и анальные сфинк­теры, используя визуальный контроль показателей аноректальной манометрии. ТОС эффективна почти у 60% пациентов с ДТД, что выше, чем при применении диеты, физических упражнений и слабительных для лечения запора.

У пациентов с нарушением моторики толстой кишки, рефрактерных к лечению слабительными, дальнейшее обследование включает в себя проведение кишечной манометрии или исследования с баростатом для определения активности кишечной моторики, включая индуцированный пищей гастроколитический рефлекс и ответ на прием раздражающих слабительных и ингибиторов холинэстеразы (неостигмин). Если в ответ на физиологические или фармакологические стимулы определяется сниженная двигательная активность кишки, проводится лечение пероральными ингибиторами холинэстеразы (пиридостигмин). У пациентов со сниженной двигательной активностью кишки также применяется селективный агонист 5-HT4-рецепторов прукалоприд, одобренный FDA для этих целей. В тех случаях, если пациент не отвечает на лечение неостигмином или другими средствами, включая прукалоприд, рассматривается вариант проведения лапароскопической колэктомии с илеоректальным анастомозом.

Диарея, связанная с мальабсорбцией желчных кислот

Это состояние обычно наблюдается при повреждении или резекции подвздошной кишки. В то же время последними исследованиями установлено, что у 25-50% пациентов с функциональной диареей или СРК-Д также имеет место мальабсорбция желчных кислот (ЖК), при которой эффективны секвестранты ЖК. При первичной или идиопатической мальабсорбции ЖК их потеря с калом происходит при отсутствии повреждения подвздошной кишки или других структурных гастроинтестинальных расстройств. В таких случаях большое значение имеет недостаточная ингибиция синтеза ЖК под влиянием фактора роста фибробластов‑19 (FGF‑19), когда по механизму обратной связи возрастает печеночная продукция ЖК. Кроме того, характерны генетические вариации со стороны рецепторов гепатоцитов или ассоциированных протеинов, таких как KLB и FGFR4, которые активируются FGF‑19 и снижают активность CYP7A1 – цитохромного изоэнзима, участвующего в синтезе ЖК, и повышают кишечную проницаемость, секрецию воды и продукцию слизи, а также двигательную активность кишки.

При обследовании таких пациентов необходимо проводить количественное определение ЖК в кале. В пользу диагноза мальабсорбции ЖК свидетельствует экскреция первичных ЖК (хенодеоксихолевая и деоксихолевая кислоты) >2337 μmol за 48 ч, или >10%. Небольшое повышение ЖК в кале следует трактовать с осторожностью, поскольку оно может быть связано с уменьшением пассивной абсорбции ЖК в кишке при ускоренном кишечном транзите. При положительном диагнозе мальабсорбции ЖК обычно применяются секвестранты ЖК, такие как холестирамин и колестипол. Более эффективен и лучше переносится колесевелам, однако его применение ограничено высокой стоимостью.

Мальабсорбция дисахаридаз

Во всем мире в среднем около 65% взрослых имеют сниженную способность переваривать лактозу, хотя этот уровень колеблется от <10% в Северной Европе до >90% в Юго-­Восточной Азии. При недостатке или отсутствии лактазы в щеточной каемке тонкой кишки лактоза не превращается в моносахариды (глюкозу и галактозу), в связи с чем в кишке не всасывается, а под воздействием кишечных комменсальных бактерий разрушается с выделением водорода, что может сопровождаться абдоминальной болью, вздутием и растяжением живота, флатуленцией и диареей. Лактазная недостаточность легко диагностируется при помощи водородного дыхательного теста. Следует отметить, что лактазная недостаточность может определяться почти у 25% пациентов с СРК-Д, а у 52% пациентов ее наличие не сопровождается симптоматикой. Большинство пациентов с лактазной недостаточностью хорошо переносят прием лактозы, эквивалентный 240 мл молока, особенно если он разделен на несколько приемов.

Недостаточность сукрозы-­изомальтазы и мальабсорбция глюкозы-­галактозы являются более редкими врожденными состояниями, однако часто в детском возрасте не диа­гностируются, в связи с чем необъяснимая симптоматика может персистировать до зрелого возраста. В качестве диагностического метода используют изучение биоптатов проксимального отдела тонкой кишки.

Абдоминальная боль, вздутие и диета с ограничением ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов

У пациентов с преобладанием боли или вздутия живота большую роль играют ферментируемые олиго-, ди- и моносахариды и полиолы (FODMAP), поскольку их ограничение в питании оказывает существенный клинический эффект. Известно, что люди биологически не способны ферментативно расщеплять фруктозо-­фруктозные связи, необходимые для переваривания олигосахаридов, которые составляют фруктаны и галактаны. Полиолы, или сахарные спирты, также не полностью абсорбируются и могут достигать кишечника в целости и сохранности. Все эти компоненты способны ферментироваться подобно непереваренной лактозе и вызывать осмотическую диарею, приводя к симптомам СРК-Д. Поэтому до назначения полноценной диеты с низким содержанием FODMAP необходимо исключить наличие лактазной недостаточности. Моносахариды и дисахариды, как правило, абсорбируются при помощи транспортеров щеточной каемки кишечника и ферментов и при отсутствии врожденных дефектов всасывания углеводов не должны вызывать значительных расстройств ЖКТ.

Если при соблюдении диеты с низким содержанием FODMAP симптомы контролируются, диету постепенно расширяют в соответствии с переносимостью диетических компонентов, чтобы предоставить пациентам большее разнообразие источников питания и улучшить качество их жизни. Если симп­томы контролируются плохо или эффекта нет, рассматривают вопрос о применении центральных нейромодуляторов.

Больным СРК-З или функциональным запором полезны добавки пищевых волокон. Кроме того, им назначают пребиотики – ­ингредиенты, которые не перевариваются в кишечнике человека, но поддерживают рост кишечной микробиоты (КМ) и способствуют улучшению кишечного микробиома. И наоборот, подвергнутые значительной кулинарной обработке и рафинированные продукты могут быть связаны с более высоким риском развития СРК. Пищевые волокна, а также пребиотики чаще всего используются эмпирически, и неясно, можно ли на основании фенотипа выделить лучших кандидатов для этих методов лечения.

Вздутие и диарея, связанные с синдромом избыточного бактериального роста

Нарушения кишечной моторики могут предрасполагать больных с ФКР к развитию синдрома избыточного бактериального роста (СИБР), часто проявляющегося диареей, вздутием и абдоминальной болью. Общепринятыми для диагностики СИБР в клинической практике являются водородный или метановый дыхательный тесты с лактулозой или глюкозой (чувствительность и специфичность: 31-68% и 44-100%, 20-93% и 30-86% соответственно). Селективный невсасывающийся кишечный антибиотик рифаксимин-­α в суточной дозе 1200 мг/сут – один из основных препаратов для лечения СРК без запоров, особенно в сочетании с СИБР. Согласно результатам нескольких ­рандомизированных клинических исследований и метаанализов, рифаксимин-­α оказывал достоверный эффект в отношении уменьшения симптоматики СРК, в связи с чем в 2015 г. был одобрен FDA для лечения СРК с диареей. Это решение основано на данных трех клинических исследований III фазы: TARGET 1, TARGET 2 и TARGET 3 с участием более чем 3 тыс. пациентов. В каждом исследовании рифаксимин-­α хорошо переносился с общей частотой побочных эффектов, сопоставимой с таковой при применении плацебо.

Повторные курсы лечения рифаксимином-­α у пациентов с СРК с диареей были также безопасны и эффективны, как и первоначальный, поскольку его действие на нормальную кишечную микрофлору ограничивается периодом применения и он не вызывает развития резистентности. Более того, показатели качества жизни пациентов с СРК после двух повторных курсов рифаксимина-­α по сравнению с плацебо достоверно улучшились. Кроме того, в последние годы установлено, что рифаксимин-­α обладает собственными пробио­тическими свой­ствами, в частности увеличивает количество полезных Lactobacillus. В этой связи в последнее время рифаксимин-­α рассматривается даже не как селективный кишечный антибио­тик, а как кишечный эубиотик. Связаны ли благоприятные эффекты рифаксимина в отношении СРК‑подобных симптомов с эрадикацией/уменьшением СИБР или модификацией ферментирующей кишечной микробиоты, пока остается неясным.

Взаимодействия головной мозг – кишка – кишечная проницаемость – кишечный микробиом

В авторитетном обзоре 2014 года отмечается, что до сих пор неясно, вызваны ли симп­томы СРК изменениями в передаче сигналов головного мозга к кишечнику или первичным нарушением КМ и участвуют ли они в измененных взаимодействиях между мозгом и кишечником. Последние данные частично подтверждают эти взаимодействия за счет повышенной кишечной проницаемости. Это взаимодействие, вероятно, лежит в основе сильной связи между ФГИР и психологическими расстройствами, поскольку до 50-94% пациентов с СРК имеют признаки сопутствующего общего тревожного расстройства или депрессии. De Palma и соавт. показали, что трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) от пациентов с СРК мышам со стерильным кишечником приводило к развитию не только ускоренного транзита через ЖКТ и дисфункции кишечного барьера, но и тревожному поведению, по сравнению с теми, кому проводили ТФМ от контрольных пациентов. В дополнение к центральным нейромодуляторам пациентам с сопутствующими психологическими расстройствами может быть полезна когнитивно-­поведенческая терапия или гипнотерапия.

Исследования in vitro показали, что у пациентов с СРК имеется повышенная проницаемость слизистой оболочки толстой кишки для макромолекул и живых бактерий, а также слизистой 12-перстной кишки для пищевых аллергенов. Эти данные могут объяснять влияние бактерий или их токсинов на функцию мозга, поскольку установлена корреляция кишечной проницаемости со структурой и функцией мозга. В частности, выявлено, что пробиотик B. infantis M‑63 был эффективен для улучшения психического здоровья пациентов, у которых после стресса (наводнение) развился СРК, что может быть связано с восстановлением микробного баланса и улучшением функционирования оси «кишечник-­головной мозг».

ТФМ также изучалась в качестве потенциального лечения ФГИР, особенно СРК, с целью восстановления кишечного микробиома до здорового состояния. Однако в этом направлении необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить соответствующую цель изменения КМ и уточнить состав микробиоты «здоровой кишки». Необходимо проводить тщательное исследование безопасности ТФМ при ФГИР, которые не являются опасными для жизни состояниями, а также ­оценить ее долгосрочную эффективность. Чтобы продвинуться в этой области, нужны дальнейшие исследования кишечной проницаемости с применением неинвазивных методов, способных убедительно демонстрировать эффективность различных вмешательств (диета, пробиотики, ТФМ, фармакологические препараты) в восстановлении барьерной функции кишки. До настоящего времени ни одно из трех исследований (изучение кишечной проницаемости, кишечного микробиома или визуализация головного мозга) не применяется как вариант персонифицированной медицины.

Персонификация лечения ФГИР на основе геномики

Фармакогеномика и лекарственная фармакокинетика

Фармакогеномика оценивает влияние изменений в генетическом коде отдельного пациента на метаболизм лекарств или терапевтическую мишень. Генетические различия в метаболизме лекарств могут стать причиной увеличения или уменьшения ответа на стандартную дозу препарата у разных пациентов, что может привести к непреднамеренной токсичности или недостаточной эффективности соответственно. Ферменты цитохрома Р450 (CYP450) отвечают за метаболизм фазы I многих лекарств, а генетические изменения в некоторых из этих ферментов могут обусловливать терапевтический ответ при лечении ФГИР.

Модуляторы центральной боли, в том числе трициклические антидепрессанты (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), часто используемые для лечения боли у пациентов с ФГИР, метаболизируются ферментом CYP2D6, который имеет более 100 генетических вариаций, определяющих функциональность ферментов. Было показано, что число функциональных генов CYP2D6 коррелирует с метаболизмом нортриптилина, но клинические последствия этого наблюдения, за исключением отдельных пациентов, в клинических испытаниях или на практике все еще не доказаны.

CYP2C19 отвечает за метаболизм ИПП. Повышенная активность вариантов CYP2C19 у так называемых «быстрых метаболизаторов» может приводить к плохому ответу на ИПП у пациентов с функциональной диспепсией. В этих случаях следует применять рабепразол или эзомепразол, которые в меньшей степени зависят или не метаболизируются CYP2C19, а взаимодействуют в основном с CYP3A4. Сис­тема CYP3A4 также отвечает за метаболизм антагониста 5-HT3-рецептора алосетрона, используемого при лечении СРК-Д. Снижение активности вариантов CYP3A4 или одно­временное использование бензодиазепинов, которые также метаболизируются тем же ферментом, может привести к усилению эффектов препарата и более высокому риску токсичности.

Мутации и генетические варианты при ФГИР

Хотя конкретные генетические варианты в качестве терапевтических мишеней еще не идентифицированы, существует несколько полиморфизмов, изменяющих гастроинтестинальный транзит и способных влиять на развитие ФГИР. Серотонин-­транспортерный белок (SERT), расположенный на пресинаптическом нейроне, высвобождает 5-HT из синапсов, ограничивая последующую активацию рецепторов, стимулирующих транзит в толстой кишке. Аллельные варианты гена 5-HTTLPR, который определяет синтез белка SERT, могут вызывать снижение его количества, приводя к увеличению серотонин­ергической активации и ускорению транзита по толстой кишке. Также отмечено, что наличие вариаций, вызывающих снижение SERT, снижает также ответ на антагонист рецептора 5-HT3 алосетрон, а также повышает ответ на агонист рецептора 5-HT4 тегасерод, применяемые при лечении СРК.

Экспрессия генов слизистой оболочки и ФГИР

В нескольких исследованиях оценивали экспрессию гена слизистой оболочки при ФГИР, прежде всего – у пациентов с СРК. В когорте пациентов с СРК-Д предыдущие исследования показали измененную транскрипцию белков, участвующих в ионном транспорте, барьерной функции, иммунной регуляции и активации тучных клеток в слизистой оболочке тощей, толстой и прямой кишки. Дальнейшее изучение этих изменений позволит лучше понять патофизиологию СРК и потенциально повлиять на развитие будущих терапевтических целей.

Следует отметить, что представленные выше рекомендации имеют сегодня ограничения, связанные с отсутствием возможности проведения «глубокого фенотипирования» даже в специализированных или академических центрах. Например, это касается исследований с использованием ядерной медицины SPECT или проведения МРТ для изучения аккомодации желудка. Кроме того, в настоящее время существует значительная неоднородность в протоколах тестирования и интерпретации результатов, что приводит к отсутствию стандартизации как в клинических условиях, так и при проведении исследований. Это часто наблюдается при определении скорости опорожнения желудка – использование разных протоколов приема пищи приводит к различным результатам. Аналогично, нормальные показатели теста выталкивания ректального баллона в разных центрах колеблются в диа­пазоне от 60 с до 3 мин. Наконец, пока еще недостаточно убедительных доказательств того, что глубокое изучение фенотипа пациента приведет к улучшению результатов лечения, отчасти из-­за отсутствия доступных эффективных методов лечения, особенно при гастропарезе и нарушении аккомодации желудка. Тем не менее следует ожидать, что в будущем ситуация улучшится за счет стандартизации измерений в исследовательской и клинической практике, что будет способствовать разработке новых эффективных целевых методов лечения.

Выводы

Таким образом, наступает время для персонификации лечения ФГИР, основанного на «глубоком фенотипировании» пациентов. Сегодня после всестороннего обследования с помощью современных методов больных ФГИР уже не следует рассматривать как диагнозы исключения. Вместо этого после тщательного анамнеза пациенты должны проходить соответствующее тестирование в зависимости от профиля симптомов, что позволит установить вероятные подтипы ФГИР с по­следующим целевым лечением. Эти изменения в подходах ведения больных должны улучшить соблюдение режима терапии, снизить общие затраты на обследование и потенциально уменьшить разочарование от лечения как со стороны пациентов, так и со стороны врачей. Сегодня фармакогенетика уже имеет клиническое значение при использовании центральных нейромодуляторов и ИПП у пациентов без адекватного терапевтического ответа. Более глубокое понимание патофизио­логии этих расстройств и стандартизация клинически применяемых диагностических тестов должны обеспечить и более точную персонификацию диагностики и ведения пациентов с ФГИР. Поскольку этиология и патофизиология этих расстройств в значительной степени уже изучены, следует ожидать, что определенные симптомы будут классифицировать под соответствующими новыми диа­гнозами, а такое «зонтичное» понятие, как ФГИР, в конечном итоге заменят отдельными и специфическими заболеваниями. В частности, это уже показано на примерах запора из-за замедленного кишечного транзита или диссинергии тазового дна и диареи вследствие мальабсорбции желчных кислот или СИБР. Уже проведенные многочисленные исследования продемонстрировали клиническую значимость этих фенотипов для персонификации медицины и улучшения результатов лечения.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (466), листопад 2019 р.