Комбінація атезолізумаб + бевацизумаб: вражаючі результати при нерезектабельній гепатоцелюлярній карциномі

04.12.2019

Стаття у форматі PDF

Дані клінічних досліджень показали, що пацієнти з нерезектабельною гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК) отримують клінічно значиму відповідь та статистично значиме покращення виживаності без прогресування (ВБП) при лікуванні комбінацією атезолізумабу (Тецентрик®) і бевацизумабу (Авастин®) [1]. Дані були представлені наприкінці вересня у Барселоні (Іспанія) на конгресі Європейського товариства медичної онкології (ESMO); застосування комбінації атезолізумабу й бевацизумабу сприяє зменшенню ризику прогресування або смерті на 45% порівняно з монотерапією атезолізумабом [1, 2].


«В обох дослідженнях комбінація атезолізумабу й бевацизумабу загалом добре переносилася, і токсичність була керованою, – ​зазначив Майк Лі, професор з Лайнбергерівського онкологічного центру Університету Північної Кароліни (м. Чапел-Гілл, США). – ​Використання комбінації цих препаратів може стати перспективним варіантом лікування для пацієнтів із нерезектабельною ГЦК. Наразі ця комбінація вивчається у дослідженні ІІІ фази IMbrave150».


 


На думку професора Університету Ганновера (Німеччина) Арндта Фогеля, ці два невеликі дослідження продемонстрували вражаючу активність застосованої комбінації в популяції пацієнтів із ГЦК пізніх стадій. Отримані результати у сукупності надали чіткий сигнал для переходу до досліджень ІІІ фази, хоча, як зазначив А. Фогель, на певні питання ще не отримані відповіді.

«Не зрозуміло, чи є ефекти [атезолізумабу й бевацизумабу] синергічними, чи адитивними, – ​зауважив А. Фогель. – ​Крім того, чи може бевацизумаб справді перетворити «холодні» пухлини на «гарячі»? Які пацієнти потребують комбінованої терапії з погляду балансу користі та ризику?».


Інгібітори тирозинкінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGF), як-от бевацизумаб, є загальновизнаним стандартом 1-ї лінії терапії нерезектабельної та метастатичної ГЦК. Ці препарати забезпечують незначну перевагу щодо виживаності, хоча й ціною значної токсичності.

У пацієнтів із ГЦК бевацизумаб продемонстрував помірну активність при застосуванні в монотерапії. Інгібітори імунної контрольної точки PD‑1/L1 також чинять певний ефект, проте досі не вдалося показати їх переваги в рандомізованих дослідженнях при ГЦК пізніх стадій.

Комбінування інгібітора ангіогенезу й інгібітора PD‑L1 у лікуванні ГЦК є доцільним, оскільки багато таких пухлин характеризуються гіперваскулярністю й надмірною експресією VEGF та PD-L1.


«Інгібування VEGF може допомогти подолати VEGF-опосередковану імуносупресію та посилити протипухлинний імунітет, – ​наголосив М. Лі. – ​Подвійна блокада PD-L1 та VEGF вже продемонструвала клінічну користь при інших типах пухлин».


Вчені зі США, Японії, Південної Кореї і Тайваню провели два дослідження, присвячені застосуванню комбінації атезолізумаб + бевацизумаб у пацієнтів із нерезектабельною або метастатичною ГЦК. У першому дослідженні взяли участь 104 пацієнти, які раніше не отримували системної терапії. Усім хворим призначали атезолізумаб по 1200 мг через кожні 3 тижні та бевацизумаб 15 мг/кг маси тіла, так само через кожні 3 тижні. У другому дослідженні 119 пацієнтів із нелікованою ГЦК рандомізували на 2 групи для терапії зазначеною комбінацією або лише атезолізумабом.

У нерандомізованому дослідженні первинними кінцевими точками були безпека й об’єктивна відповідь, оцінені незалежним комітетом. Середній вік пацієнтів становив 62 роки, чоловіків було 81%, 57% хворих були з Азії (за винятком Японії). Етіологічним фактором ГЦК у 49% пацієнтів був гепатит В, у 30% – ​гепатит С, у решти 21% пухлина мала невірусну етіологію. Понад 50% хворих виконали трансартеріальну хіміоемболектомію (ТАХЕ), 19% пацієнтів провели променеву терапію.

Результати показали, що в 37 (36%) пацієнтів отримали підтверджену відповідь, зокрема у 12% – ​повну відповідь. Ще в 37 пацієнтів відзначалася стабілізація захворювання, отже, частота контролю хвороби перевищила 70%.


Доктор М. Лі. зазначив, що після досягнення медіани спостереження 12,4 міс зберігалися 28 із 37 відповідей. Тривалість відповіді становила від 1,6 до 31 міс, а медіана цього показника досі не досягнута. У 20 (54%) пацієнтів відповідь зберігалася упродовж 9 міс або довше, в 11 (30%) хворих – ​12 міс або довше.


Медіана ВБП у цьому дослідженні становила 7,3 міс. Через 6 міс лікування 54% пацієнтів залишалися живими й не мали ознак прогресування, через 12 міс таких хворих було 35%. Медіана загальної виживаності (ЗВ) дорівнювала 17,1 міс, при цьому 6- та 12-місячна ЗВ становила 82 та 63% відповідно.

У рандомізованому дослідженні первинними кінцевими точками були безпека та ВБП за оцінкою незалежного комітету. Середній вік хворих був у межах 60-63 років, чоловіки становили 85%, 65% хворих були з Азії. Розподіл ГЦК за етіологією (вірусна vs невірусна) був схожим на такий у першому дослідженні, так само як і попереднє лікування (ТАХЕ та/або променева терапія).

Після досягнення медіани спостереження 6,6 міс було зафіксовано 35 (58% пацієнтів) випадків прогресування або смерті у групі комбінованої терапії порівняно з 39 (66% пацієнтів) такими випадками у групі монотерапії атезолізумабом. Ця різниця відповідає відносному ризику прогресування або смерті 0,55 на користь комбінації атезолізумаб + бевацизумаб (р=0,0108). 

Медіана ВБП у разі поєднаного застосування атезолізумабу й бевацизумабу становила 5,6 проти 3,4 міс у контрольній групі.


Як повідомив доктор  М. Лі., підтверджену відповідь отримали у 12 (20%) пацієнтів у групі комбінованої терапії та у 10 (17%) хворих у групі монотерапії, ще у 28 (47%) та 19 (32%) осіб було досягнуто стабілізації захворювання. Таким чином, частота контролю хвороби становила 67% за умови застосування двох препаратів проти 49% у разі призначення тільки атезолізумабу.


У пацієнтів, рандомізованих на комбіновану терапію, медіана тривалості лікування кожним препаратом становила приблизно 5 міс порівняно з 1,6 міс у хворих, які отримували атезолізумаб у монотерапії. Небажані події, пов’язані з лікуванням (будь-якого ступеня тяжкості) спостерігалися в 68 та 41% пацієнтів двох груп відповідно.

Небажані події 3-4 ступеня розвивалися в 37% пацієнтів групи комбінованого лікування порівняно з 14% хворих групи монотерапії. Ці події були розцінені як такі, що пов’язані з лікуванням, у 20 та 5% пацієнтів відповідно.

Тяжкі небажані події були відзначені у 25% пацієнтів, які отримували два препарати, та в 10% хворих з групи монотерапії; вони були пов’язані з лікуванням у 12 та 3% випадків відповідно. Через побічні ефекти терапію припинили 2-3% пацієнтів в обох групах.

Найчастішими небажаними подіями у групі комбінованої терапії були протеїнурія (23%; 5% – 3-4 ступеня), втома (20%), висип (20%), діарея, гіпертензія та біль у животі (по 15% кожна). У групі монотерапії атезолізумабом найчастіше спостерігали зниження апетиту (15%), діарею (12%), втому (10%) та висип (10%).

Література

  1. Atezolizumab Plus Bevacizumab Impresses in Unresectable HCC. Available at: https://www.onclive.com/conference-coverage/esmo‑2019/atezolizumab-bevacizumab-combo-impresses-in-unresectable-hcc.
  2. Lee M., Ryoo B.-Y., Hsu C.-H. et al. Randomised efficacy and safety results for atezolizumab (Atezo) + bevacizumab (Bev) in patients (pts) with previously untreated, unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). Presented at 2019 ESMO Congress; September 27 to October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA39.

Підготувала Марина Савченко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (59), 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

18.06.2020 Онкологія та гематологія Практичний підхід до ведення онкологічних хворих під час пандемії COVID-19

Виникнення хвороби, зумовленої коронавірусом 2019 (COVID‑19), спричинило глобальну надзвичайну ситуацію в системі охорони здоров’я. У грудні 2019 р. спалах респіраторного захворювання, спричинений новим коронавірусом, вперше був виявлений у Китаї і відтоді поширився на понад 150 країн [1]. Інфекція отримала назву тяжкого гострого респіраторного синдрому коронавірусу‑2 (SARS-CoV‑2). ...

18.06.2020 Онкологія та гематологія Середньо- та довгострокові результати ендоскопічної резекції при раку стравоходу типу pT1b-SM1 та pT1b-SM2

Рак стравоходу (РС) – ​одне з 10 найпоширеніших онкологічних захворювань у світі та шоста за частотою причина смерті від раку [1]. Ендоскопічна резекція слизової оболонки (ЕМR) та ендоскопічна підслизова дисекція (ESD) є ендоскопічними техніками лікування РС, що демонструють хороші результати [3]. ...

17.06.2020 Онкологія та гематологія Токсичні ускладнення імунотерапії

Клінічні настанови Європейського товариства медичної онкології щодо діагностики, лікування та подальшого спостереження пацієнтів....

17.06.2020 Онкологія та гематологія Ельтромбопаг при мієлодиспластичному синдромі чи гострому мієлоїдному лейкозі з тяжкою тромбоцитопенією

Мієлодиспластичний синдром (МДС) і гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) є гетерогенними групами клональних розладів кісткового мозку, що характеризуються неефективним гемопоезом і проліферацією бластів. Тромбоцитопенія часто асоційована зі значним ризиком розвитку ускладнень, в тому числі клінічно значимих кровотеч, які є предикторами ранньої смерті. Сучасні опції лікування тромбоцитопенії обмежені. Трансфузія тромбоцитів має короткотривалий терапевтичний ефект та супроводжується розвитком рефрактерності. ...