0 %

Инфекция Helicobacter pylori и негастроэнтерологические заболевания

06.01.2020

Helicobacter pylori считается ведущей причиной возникновения хронического гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномы и лимфомы желудка, развивающейся из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка.

На протяжении последних нескольких лет во многих журналах публикуются интересные сообщения о внежелудочных проявлениях инфекции H. pylori, в том числе гематологических, метаболических, кардиоваскулярных, нейродегенеративных, аллергических. Предлагаются различные патогенетические механизмы, объясняющие эти особенности, включая молекулярную мимикрию и индукцию воспалительной реакции низкой степени активности. Действительно, инфекция H. pylori является оптимальной моделью для изучения разнообразных взаимодействий между организмом хозяина и микроорганизмами. В данной статье мы анализируем результаты наиболее значимых исследований, описывающих внежелудочные проявления инфекции H. pylori.

Железодефицитная анемия

Взаимосвязь между железодефицитной анемией (ЖДА) и инфекцией H. pylori впервые описана в 1991 г. группой ученых Blecker и соавт., столкнувшихся с ЖДА у 15-летней девочки, которая проявилась обмороком, спровоцированным анемией, и H. pylori-индуцированным хроническим активным геморрагическим гастритом, скорректированным эрадикационной терапией без приема препаратов железа. Взаимосвязь между инфекцией H. pylori и необъяснимой ЖДА доказана во взрослой и педиатрической популяциях, хотя в некоторых работах данная зависимость не подтверждена. Недавно Qu и соавт. опубликовали метаанализ 15 исследований случай – ​контроль, изучавших связь между H. pylori и ЖДА. Инфекцию H. pylori диагностировали посредством эндоскопического и гистологического исследований в 5 работах, в которых не принимали участие больные пептической язвой и раком желудка. В других 10 исследованиях инфицированность H. pylori подтверждалась серологическим испытанием и уреазным дыхательным тестом. Полученные данные подтвердили увеличение риска ЖДА у лиц, инфицированных H. pylori (отношение шансов (ОШ) 2,2; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,5-3,2). В некоторых работах продемонстрировано нивелирование признаков ЖДА после успешной эрадикации H. pylori без дополнительного приема препаратов железа. Yuan и соавт. провели метаанализ 16 рандомизированных контролированных исследований (n=956), изучавших эффективность эрадикационной терапии при ЖДА. В восьми экспериментах, в которых не принимали участие больные пептической язвенной болезнью, H. pylori выявляли посредством быстрого уреазного теста или гистологического исследования; в других 8 трайлах инфицированность данным микроорганизмом подтверждали при помощи уреазного дыхательного теста. Длительность динамического наблюдения в этих испытаниях варьировала от 1 до 3 мес. Изменение таких показателей, как содержание гемоглобина, сывороточного железа, ферритина в динамике лечения, статически достоверно отличалось между больными, принимавшими антихеликобактерную терапию с препаратами железа и получавшими только препараты железа (различия: гемоглобин – ​1,48 г/дл; сывороточное железо – ​1,15 ммоль/л, сывороточный ферритин – ​1,84 нг/мл).

H. pylori провоцирует развитие ЖДА посредством различных механизмов. Во-первых, повышенная потеря железа может быть обусловлена геморрагическим гастритом, пептической язвенной болезнью и аденокарциномой желудка. Во-вторых, установлено, что белок CagA бактерии H. pylori способствует высвобождению железа из интерстициального голотрансферрина. Поглощение железа H. pylori усиливается во время роста бактерии. В‑третьих, H. pylori-ассоциированный гастрит может сопровождаться снижением секреции соляной кислоты вследствие атрофии желез и приводить к уменьшению всасывания железа из пищи.

Таким образом, взаимосвязь между H. pylori и ЖДА убедительно доказана в многочисленных исследованиях. Действующие международные и национальные руководства советуют проводить эрадикацию H. pylori у пациентов с необъяснимой ЖДА.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура

В 1998 г. Gasbarrini и соавт. впервые описали случай инфекции H. pylori, ассоциированный с иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП). Обсервационное исследование, проведенное в Японии, подтвердило улучшение состояния больных ИТП после проведения антихеликобактерной терапии. Рандомизированное контролированное исследование, выполненное Brito и соавт., продемонстрировало, что эрадикация H. pylori способствует достоверному тромбоцитарному ответу у детей и подростков, больных ИТП. Роль инфекции H. pylori в развитии ИТП подтверждена и в других многочисленных испытаниях. Однако в некоторых работах, проведенных в странах с низкой распространенностью инфекции H. pylori, таких как Франция и США, не зафиксирована взаимосвязь между инфицированием данным микроорганизмом и развитием ИТП. Недавно Stasi и соавт. провели метаанализ 25 исследований, изучавших влияние антихеликобактерной терапии на течение ИТП. Время тромбоцитарного ответа варьировало от 1 до 6 мес. Установлено, что показатели полного (количество тромбоцитов ≥100×109/л) и общего ответа (количество тромбоцитов ≥30×109/л или по крайней мере удвоение их первоначального количества) после успешной эрадикации H. pylori составили 42,7 и 50,3% соответственно. Предикторами хорошего ответа на эрадикационную терапию оказались проживание в странах с высокой распространенностью инфекции H. pylori (Япония, Италия) и легкая степень тромбоцитопении. У многих больных ИТП, ответивших на антихеликобактерную терапию, длительность тромбоцитарного ответа составила >7 лет, что свидетельствует о благоприятном исходе заболевания. Другой метаанализ, выполненный Arnold и соавт. с целью определения влияния эрадикации H. pylori на течение ИТП, предполагал сравнение тромбоцитарного ответа у больных ИТП с/без сопутствующей инфекции H. pylori. Вероятность достижения тромбоцитарного ответа у больных, инфицированных H. pylori, после проведения эрадикационной терапии возрастала в 14,5 раза (95% ДИ 4,2-83,0) по сравнению с пациентами, не имевшими данного микроорганизма (частота ответа составляет 51,2 vs 8,8%). Полученные результаты подтверждают причинную взаимосвязь между инфекцией H. pylori и ИТП.

Предложены различные механизмы развития H. pylori-ассоциированной ИТП. Одна из рассматриваемых гипотез, получившая название молекулярной мимикрии, предполагает образование перекрестных антител, реагирующих как с компонентами H. pylori, так и антигенами, расположенными на поверхности тромбоцитов. В экспериментальном исследовании Takahashi и соавт. продемонстрировали, что отмытые тромбоциты, полученные у H. pylori-инфицированных больных ИТП, содержали белок CagA в иммуноблоте, тогда как у пациентов, инфицированных H. pylori, но не имевших ИТП, данный компонент не выявляли. Ученые Bai и соавт. сообщили, что моноклональные антитела, вырабатываемые против уреазы в бактерии H. pylori, реагируют с рецепторамм GP IIb/IIIa, экспрессируемыми на поверхности тромбоцитов. Несмотря на то что представленные результаты свидетельствуют о молекулярной мимикрии между компонентами H. pylori и поверхностными антигенами тромбоцитов, точная патогенетическая роль этих перекрестно-реактивных антител остается неясной. Другой вероятный механизм: предполагается, что бактерия H. pylori способна изменить баланс Fcγ-рецепторов (FcγR) моноцитов/макрофагов, провоцируя тем самым образование аутоантител. В недавнем исследовании продемонстрировано подавление экспрессии FcγR IIB на циркулирующих моноцитах у больных ИТП, инфицированных H. pylori. Следовательно, H. pylori способна изменять баланс рецепторов посредством подавления ингибирующего рецептора FcγR IIB. Таким образом, многие эксперименты подтверждают взаимосвязь между инфекцией H. pylori и ИТП. Действующие международные и национальные руководства советуют диагностировать и лечить H. pylori у больных ИТП.

Дефицит витамина В12

Взаимосвязь между дефицитом витамин В12 и инфекцией H. pylori впервые зафиксирована в 1984 г. O’Connor и соавт., которые обнаружили кампилобактер-подобные организмы у пациентов с гастритом типа А и пернициозной анемией. Исследования продемонстрировали связь между хронической инфекцией H. pylori и мальабсорбцией витамина В12. В ходе научной работы Sarari и соавт. выявили признаки дефицита витамина В12 у 67,4% пациентов, инфицированных H. pylori. Shuval-Sudai и соавт. зафиксировали высокую распространенность инфекции H. pylori у больных с сывороточным содержанием витамина В12, которое соответствовало нижней части нормативного диапазона. Тем не менее большинство исследований, анализирующих взаимосвязь между витамином В12 и H. pylori, фокусируются на установлении статуса H. pylori и определении уровня витамина В12 в сыворотке крови. В настоящее время отсутствуют адекватные международные исследования, доказавшие эффективность антихеликобактерной терапии в коррекции дефицита витамина В12.

Метаболический синдром и сахарный диабет

Множественные эпидемиологические исследования подтверждают взаимосвязь между инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и инфекцией H. pylori. В частности, Chen и соавт. продемонстрировали, что лицам, инфицированным H. pylori, свойственна высокая распространенность метаболического синдрома по сравнению с пациентами, не имеющими H. pylori. Yang и соавт. зафиксировали достоверную взаимосвязь между инфекцией H. pylori и сахарным диабетом (СД). Подобные результаты получены и другими исследователями. Например, Horikawa и соавт. показали, что инфекция H. pylori затрудняет достижение контроля над гликемией у больных СД. Polyzos и соавт. представили систематический обзор, основанный на результатах 9 исследований, показавший тенденцию к наличию положительной взаимосвязи между инфицированностью H. pylori и инсулинорезистентностью. Однако в других исследованиях не подтверждена взаимосвязь между H. pylori и инсулинорезистентностью / метаболическим синдромом. Так, Naja и соавт. не смогли констатировать зависимость между инфицированием H. pylori и развитием метаболического синдрома в ливанской популяции. Метаанализ 18 исследований не зафиксировал наличие сильной корреляционной связи между H. pylori и содержанием общего холестерина, триглицеридов в сыворотке крови. Также Wada и соавт. установили, что успешная эрадикация H. pylori не улучшает гликемический контроль у японских пациентов, страдающих СД. Однако недавнее рандомизированное контролированное исследование (n=49), проведенное с участием H. pylori-инфицированных пациентов с предиабетом, продемонстрировало, что эрадикация H. pylori приводит к увеличению значений индекса НОМА-IR.

На основе некоторых экспериментов зафиксирована взаимосвязь между инфекцией H. pylori и ожирением. В исследовании случай – ​контроль, проведенном на Тайване, констатирована обратная зависимость между морбидным ожирением и наличием антител к H. pylori. Современное экологическое исследование также подтвердило обратную взаимосвязь между распространенностью H. pylori и наличием избыточной массы тела / степенью тяжести ожирения в экономически развитых странах. Однако результаты широкомасштабного китайского исследования случай – ​контроль (n=8820) продемонстрировали наличие достоверной положительной связи между индексом массы тела и инфицированностью H. pylori. В интервенционном испытании установлено, что сывороточная концентрация грелина обратно взаимосвязана со степенью тяжести H. pylori-ассоциированного гастрита у детей препубертатного периода. Эрадикация H. pylori сопровождалась значительным увеличением индекса массы тела, а также достоверным снижением уровня циркулирующего грелина и повышением концентрации лептина.

Следовательно, взаимосвязь между инфекцией H. pylori и метаболическим синдромом / СД остается противоречивой.

Неалкогольная жировая болезнь печени

Когортное исследование, выполненное Kim и соавт., доказало высокую распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) среди пациентов, инфицированных H. pylori, по сравнению с лицами, не имевшими данного микроорганизма (отношение рисков 1,21; 95% ДИ 1,1-1,3). Polyzos и соавт. показали, что больные НАЖБП имеют более высокие титры антител IgG к H. pylori, низкий уровень циркулирующего адипонектина и высокое содержание фактора некроза опухоли по сравнению с пациентами, не имеющими НАЖБП. Однако противоположные результаты, полученные в Корее и Японии, не подтвердили наличие взаимосвязи между H. pylori и НАЖБП. Механизм, лежащий в основе вероятной связи между инфекцией H. pylori и НАЖБП, остается точно не изученным; количество интервенционных исследований, доказывающих взаимосвязь между антихеликобактерной терапией и течением НАЖБП, достаточно ограничено.

В настоящее время связь между инфекцией H. pylori и НАЖБП является достаточно противоречивой.

Ишемическая болезнь сердца

В 1994 г. Mendall и соавт. впервые продемонстрировали связь между H. pylori и ишемической болезнью сердца (ИБС). Различные исследования доказывают, что наличие CagA‑позитивных штаммов H. pylori ассоциируется с развитием атеросклероза. Al-Ghamdi и соавт. установили, что H. pylori играет важную роль в возникновении ИБС, изменяя липидный профиль и способствуя развитию хронического воспаления. Научная работа Figura и соавт. показала, что наличие CagA‑позитивных штаммов H. pylori ассоциируется с высокой сывороточной концентрацией интерлейкина‑6 и натрийуретического пептида В‑типа у больных ИБС. В национальном ретроспективном когортном исследовании зафиксировано возрастание риска острого коронарного синдрома при наличии инфекции H. pylori. Метаанализ 26 экспериментов (n=20 000) констатировал наличие достоверной взаимосвязи между H. pylori и риском инфаркта миокарда (ОШ 2,10; 95% ДИ 1,8-2,5). Однако некоторые испытания, проведенные в Индии и Германии, не подтвердили наличие связи между H. pylori и ИБС.

Существует несколько патогенетических механизмов, объясняющих возможную взаимосвязь между инфекцией H. pylori и ИБС. Бактерия H. pylori обнаружена в атеросклеротических бляшках человека. По данным Oshima и соавт., существует взаимосвязь между инфекцией H. pylori, системным воспалением и эндотелиальной дисфункцией у здоровых лиц мужского пола. Предполагается, что H. pylori способна провоцировать развитие атерогенеза посредством персистирования воспалительного процесса низкой степени активности. В качестве возможного патогенетического механизма предлагается также недавно описанная молекулярная мимикрия между CagA антигеном H. pylori и пептидами атеросклеротической бляшки.

Из чего можно заключить, что имеются противоположные сведения, связывающие H. pylori и ИБС. Не существует адекватных интервенционных исследований, демонстрирующих снижение уровня заболеваемости ИБС после проведения эрадикационной терапии.

Цереброваскулярная патология

В 1996 г. Wincup и соавт. впервые описали зависимость между инфицированием H. pylori и развитием инсульта (ОШ 1,57; 95% ДИ 0,95-2,60). В мексиканском исследовании показано, что в скорректированной модели прогнозировать вероятность инсульта можно посредством определения уровня антител к H. pylori (ОШ 1,58; 95% ДИ 1,1-2,3). Недавно Wang и соавт. опубликовали результаты метаанализа (n=4041), подтвердив взаимосвязь между H. pylori и некардиоэмболическим инсультом. Однако когортное исследование, проведенное в США (n=9895), продемонстрировало обратную зависимость между инфицированностью H. pylori и уровнем смертности от инсульта; данная связь была наиболее сильной для СagA‑положительных пациентов, инфицированных H. pylori. Отсюда следует, что в настоящее время имеются противоположные сведения о взаимосвязи инфекции H. pylori с цереброваскулярной патологией.

Другие заболевания

В некоторых научных работах описан механизм обратной связи между H. pylori и деменцией, болезнью Альцгеймера. В исследовании, проведенном в Греции Kountouras и соавт., зафиксирована высокая распространенность инфекции H. pylori у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой. Hung и соавт. описали взаимосвязь между H. pylori и неальцгеймеровской деменцией, используя данные тайваньского национального популяционного исследования, и обнаружили, что неальцгеймеровская деменция развивалась в 1,6 раза чаще у пациентов, инфицированных H. pylori, по сравнению с больными, не имевшими данного микроорганизма. Другое ретроспективное когортное тайваньское исследование подтвердило, что эрадикация H. pylori ассоциирована со снижением скорости прогрессирования деменции по сравнению с отсутствием антихеликобактерной терапии у пациентов с болезнью Альцгеймера с сопутствующими пептическими язвами. Однако с целью подтверждения полученных данных необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований.

Зафиксирована обратная взаимосвязь между инфекцией H. pylori и развитием аллергической астмы. В метаанализе Zhou и соавт. (2013) отмечена низкая распространенность инфекции H. pylori у больных с аллергической астмой.

Высокий уровень инфицированности H. pylori констатирован у больных циррозом печени с сопутствующей гепатоэнцефалопатией по сравнению с пациентами, не имевшими признаков данной патологии. Jaing и соавт. также продемонстрировали взаимосвязь между инфекцией H. pylori и повышением уровня аммиака в крови у больных циррозом.

В различных исследованиях доказано, что инфицированность H. pylori увеличивает риск развития аденомы и аденокарциномы толстого кишечника. Недавно описана связь между инфекцией H. pylori и хронической спонтанной крапивницей, но эти данные являются пока противоречивыми. Fukuda и соавт. констатировали достоверное уменьшение частоты обострений хронической спонтанной крапивницы после проведения антихеликобактерной терапии у японских пациентов. Эта работа согласуется с данными систематического обзора 10 исследований, выполненным Federman и соавт. Однако Moreira и соавт. не подтвердили наличие взаимосвязи между инфекцией H. pylori и хронической спонтанной крапивницей.

Таким образом, имеются спорные доказательства, связывающие H. pylori и вышеупомянутые заболевания. С целью уточнения описанных взаимосвязей необходимо проведение адекватных интервенционных исследований.

Выводы

Недавние клинические испытания показали, что H. pylori может взаимодействовать с различными биологическими процессами и определять или влиять на распространенность различных негастроэнтерологических заболеваний. В настоящее время доказана роль данного патогена в развитии ИТП и ЖДА. Последние эксперименты подтверждают, что H. pylori может способствовать возникновению дефицита витамина В12, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, СД и НАЖБП. Кроме того, она увеличивает риск развития острого коронарного синдрома, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний. Инфекция H. pylori является отличной моделью для изучения взаимодействий между организмом человека и бактериями. Необходимо проведение дальнейших исследований для уточнения патогенеза внежелудочных заболеваний, вызванных бактерией H. pylori.

Статья печатается в сокращении.

Feng-Woei Tsay, Ping-I Hsu. H. pylori infection and extra-gastroduodenal diseases. Journal of Biomedical Science, 2018; 25: 65.

Перевела с англ. Лада Матвеева

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (469), грудень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

Когнітивні порушення на тлі артеріальної гіпертензії: особливості та шляхи корекції 17.02.2020 Кардіологія Неврологія Когнітивні порушення на тлі артеріальної гіпертензії: особливості та шляхи корекції

Порушення когнітивної функції є однією з актуальних та невпинно зростаючих проблем сучасної медицини. За прогнозами науковців, до 2050 р. кількість пацієнтів із деменцією потроїться [1]. Як і в більшості поширених неінфекційних захворювань, розвиток когнітивних порушень і деменції зумовлений цілим переліком гетерогенних чинників. З одного боку, це генетична схильність (генотип алелі apoE-ε4 асоційований із вищим ризиком когнітивних порушень і деменції), з іншого – фактори серцево-судинного ризику (вік, артеріальна гіпертензія (АГ), діабет, дисліпідемія, ожиріння, низький рівень фізичної активності) та серцево-судинні захворювання (інсульт, тяжка кардіоваскулярна патологія)....

17.02.2020 Ендокринологія Реімбурсація препаратів інсуліну: версія 2.0

12 грудня 2019 р. в Києві відбувся експертний форум інсулінів, присвячений украй актуальному сьогодні питанню – практичній імплементації у 2020 р. Програми медичних гарантій, у тому числі такої її складової, як оновлена програма реімбурсації препаратів інсуліну. Захід був організований Міністерством охорони здоров’я (МОЗ) і Національною службою здоров’я України (НСЗУ). Нині в Україні більш ніж 200 тис. пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) потребують інсулінотерапії, від безперешкодного доступу до якої без перебільшення залежать їхні життя та здоров’я....

17.02.2020 Діагностика Ендокринологія Альтернативные гликированному гемоглобину маркеры контроля СД

Сахарный диабет (СД) – это хроническое метаболическое заболевание, вызванное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, нарушением чувствительности тканей к инсулину, что проявляется гипергликемией. В настоящее время заболеваемость СД приобрела характер эпидемии и является проблемой для здравоохранения во всем мире. На сегодня, согласно статистическим данным, 415 млн человек болеют СД. По прогнозу Международной федерации диабета (IDF), к 2040 г. количество больных составит 642 млн....