0 %

Рекомендації Європейського респіраторного товариства (ERS) з ведення затяжного бактеріального бронхіту в дітей

22.01.2020

Висновок ERS із проблеми затяжного бактеріального бронхіту (ЗББ) у дітей був сформульований цільовою групою експертів-клініцистів з Європи і Австралії. Результати систематичних оглядів, метааналізів та узагальнених даних окремих клінічних досліджень стали підґрунтям для прийняття відповідного консенсусу. У висновку представлені сучасні положення з менеджменту ЗББ, включаючи діагностичні критерії, мікробіологічні дані та патобіологію, результати бронхоальвеолярного лаважу й тактики лікування. Крім цього, були визначені напрями, які потребують подальшого вивчення для кращого розуміння механізмів розвитку захворювання й оптимізації лікування.

Вступ

Кашель – ​це найчастіша скарга в пацієнтів, які звертаються за первинною медичною допомогою. У цій великій когорті окрему групу представляють діти з хронічним (>4 тиж) кашлем. За різними даними, з них приблизно 80% зверталися за медичною допомогою ≥5 разів протягом останніх 12 міс, а 53% – ​не менше 10 разів за цей же період. Ймовірний діагноз у таких дітей – ​ЗББ.

ЗББ характеризується ізольованим вологим або продуктивним кашлем без явних причин і добре реагує на 2-тижневу пероральну антибіотикотерапію (АБТ). Хоча точна поширеність цього захворювання невідома, імовірно ЗББ діагностується в 11-41% дітей і є найбільш поширеною причиною хронічного кашлю.

Кілька десятків років тому ЗББ пов’язували з бронхоектатичною хворобою. Але трохи пізніше за даними бронхоскопії була визначена запальна складова цього захворювання з виділенням гемофільної палички, яка добре реагувала на пероральну АБТ. Тому дехто з авторів запропонував гіпотезу «порочного кола» хронічного запалення і бронхоектазів, що потенційно могло стати пребронхоектатичним станом у деяких дітей.

ЗББ часто помилково діагностується як астма, що призводить до необґрунтованого призначення високих доз інгаляційних кортикостероїдів. Зазначено, що загальні показники здоров’я в дітей із ЗББ схожі з такими при захворюваннях, асоційованих із хронічним кашлем (астма, бронхоектази), але нормалізуються після успішного лікування.

Таким чином, незважаючи на те що клінічні ознаки ЗББ доволі точно описані в літературі, а патофізіологічні особливості вивчені, відсутнє розуміння істинної епідеміології та його соціально-економічного значення через недостатність даних. Саме це й лягло в основу укладення ERS, де були представлені не лише сучасні уявлення клінічного профілю, діагностичні критерії та основи менеджменту таких дітей, а й питання, які потребують подальшого вивчення.

Ключові питання (включені діти <18 років)

1. Діти з хронічним вологим продуктивним кашлем (>4 тиж), не пов’язаним з основним захворюванням або без жодних явних причин кашлю.

а) Докази наявності ЗББ за даними клінічних досліджень і посібників?

б) Симптоми (включаючи тривалість кашлю) і ознаки, які використовуються для діагностики ЗББ?

2. Діти з хронічним продуктивним кашлем (>4 тиж) без жодних явних причин.

а) Можливі причини?

б) Які діагностичні тести мають бути проведені та коли?

в) Ризик розвитку ускладнень у разі відстроченої діагностиці та лікуванні?

3. Які бактерії культивуються з нижніх дихальних шляхів у дітей із хронічним вологим і продуктивним кашлем (>4 тиж), не пов’язаним з основним захворюванням або без будь-яких явних причин?

4. Що іще відомо про мікробіологію дихальних шляхів, крім класичної бактеріології (залученість вірусів, бактеріальні взаємодії)?

5. Що відомо про патобіологію ЗББ у дітей (фактори ризику, механізми розвитку, імунітет, порушення функції дихальних шляхів)?

6. У дітей із хронічним вологим продуктивним кашлем (>4 тиж), не пов’язаним з основним захворюванням або без жодних явних причин.

а) Наскільки ефективні антибіотики (АБ)?

б) Який антибіотик найкращий?

в) Як довго продовжувати АБТ?

г) Вплив дози й тривалості терапії на ризик рецидиву в найближчі 12 міс?

7. У дітей із хронічним вологим продуктивним кашлем (>4 тиж), не пов’язаним з основним захворюванням або без будь-яких явних причин.

а) Роль профілактичного прийому АБ?

б) Ризик розвитку антибіотикорезистентності?

в) Тактика ведення при рецидивах?

Для відповіді на ці питання й формулювання висновку використовувалися гайдлайни [American College of Chest Physicians – ​ACCP] ACCP’s CHEST, окремі публікації, рандомізовані й когортні дослідження. На підставі аналізу представлених даних та після обговорення був прийнятий консенсус.

Визначення ЗББ

Виділено три діагностичні критерії, обов’язкові для встановлення діагнозу.

  1. Наявність хронічного вологого або продуктивного кашлю (>4 тиж).
  2. Відсутність симптомів або ознак, що вказують на інші причини подібного кашлю.
  3. Купірування кашлю на тлі 2-4-тижневого курсу АБТ.

Чотирьохтижневий діагностичний поріг для кашлю вказується практично в усіх національних посібниках за рідкісним винятком. Проте цей критерій може бути змінений, якщо з’являться нові дані проспективних спостережних досліджень, що також зазначено в рекомендаціях ACCP. Пов’язано це з тим, що, за результатами доступних сьогодні проспективних досліджень, тривалість кашлю варіює від 3 тиж до 6 міс, а за даними ретроспективних досліджень – ​від 10 тиж до 11 місяців.

Відповідь на АБТ у дітей із хронічним кашлем в якості діагностичного критерію ЗББ вказана у всіх національних посібниках і різних дослідженнях. Проте тривалість курсу значно варіює між дослідженнями: у проспективних – ​від 10 днів до 2 тиж, у ретроспективних – ​від 17 днів до 6-8 тижнів. Позитивна відповідь на АБТ при ЗББ підтверджується низкою інших описових досліджень, які, крім цього, вивчали мікробний склад, запальний профіль та імунні реакції при даному захворюванні.

Незважаючи на те що більшість гайдлайнів указує на ЗББ як на основну причину хронічного кашлю, є відмінності у визначеннях щодо клінічних і мікробіологічних даних або відповіді на АБТ, проте характеристика кашлю у всіх довідниках майже не відрізняється.

Профіль пацієнта

За даними проспективних досліджень, крім кашлю, не виявлялися інші симптоми й ознаки. Лише в окремих випадках батьки повідомляли про наявність хрипів, що не підтверджувалися аускультативно. Ретроспективні дослідження описують наявність хрипів і галасливого дихання. Середній вік пацієнтів із ЗББ становив від 10 міс до 4,8 року, хоча описані випадки і в дітей старше 12 років. У більшості з них були відсутні ознаки системних порушень, риніту або отиту. Велика частка дітей піддавалася дії тютюнового диму (пасивне куріння). Загальне самопочуття, зростання й розвиток відповідали віковій нормі, були відсутні ознаки, що вказують на гнійне запалення дихальних шляхів.

Поширеність ознак атипії при ЗББ не відрізнялася від такої у здорових дітей.

Рентгенологічні та спірометричні дані – ​у межах норми, лише в деяких випадках зазначалися перибронхіальні зміни. При виявленні в дітей значущих відхилень рекомендується більш розширене обстеження для діагностики інших захворювань дихальної системи.

Можливі додаткові причини хронічного вологого кашлю в дітей

Іншими причинами хронічного продуктивного кашлю можуть бути: коклюш, туберкульоз, аспіроване чужорідне тіло, бронхоектазія, муковісцидоз, уроджене ураження легень. Однак діагностичний пошук не має обмежуватися цими станами.

За результатами низки досліджень, дітей із хронічним кашлем необхідно додатково обстежити, якщо присутні явні ознаки іншої причини кашлю або відсутня позитивна відповідь на 4-тижневу АБТ. Неефективність АБ при хронічному кашлі з великою часткою ймовірності вказує на наявність бронхоектазів.

Мікробіологія

За даними мікробіологічного дослідження у дітей із ЗББ найчастіше виявлялися такі мікроорганізми: Haemophilus іnfluenzae (28-58% дітей), Streptococcus pneumoniae (13-58%) і Moraxella catarrhalis (17-59%). Проте повідомляється й про полімікробні асоціації. Частка різних бактерій та їхніх штамів відрізнялися в різних країнах, що пов’язано з наявністю або відсутністю вакцинації від пневмококової інфекції.

Дані вірусологічного дослідження в дітей із хронічним кашлем наведені всього в одному дослідженні, яке вказує на наявність вірусної інфекції у 38% пацієнтів із ЗББ. Найбільш поширена з них – ​аденовірусна, і найчастіше вона поєднується з Haemophilus іnfluenzae.

Патобіологія

Фактори ризику

Серед факторів ризику ЗББ слід виділити структурні порушення дихальних шляхів, що тягнуть за собою каскад запальних та імунних реакцій. У деяких роботах зазначається, що ЗББ частіше діагностується в хлопчиків у віці від 10 до 4,8 року, а в одному з проспективних досліджень було показано, що неналежний догляд за дитиною був єдиним позитивним фактором ризику в 91% випадків серед дітей із ЗББ.

Запалення дихальних шляхів

Результати досліджень, включених у систематичний огляд, були подібними і вказували на інтенсивну нейтрофілію в дихальних шляхах, яка корелювала з вираженою продукцією медіаторів запалення. Підвищення рівня еозинофілів не виявлено, в одному з досліджень було описано підвищення кількості лімфоцитів.

Iмунітет

У дітей із ЗББ збережений системний адаптивний імунітет із нормальними рівнями сироваткових імуноглобулінів (IgA, IgM, IgG і IgE). Рівні субпопуляцій лімфоцитів знаходяться в межах норми, за винятком підвищеної кількості природних кілерів CD56 і CD16 вище вікової норми.

У кількох дослідженнях було виявлено підвищення кількості Toll-подібних рецепторів (асоційованих із бактеріальною інфекцією) і низки інших маркерів запалення, що вказує на збереження механізмів розпізнавання та елімінації патогенів.

Крім цього, одне з досліджень зразків бронхолегеневого секрету в дітей із ЗББ виявило знижений сфероцитоз (поглинання макрофагами загиблих нейтрофілів), що в поєднанні зі збільшеною продукцією прозапальних цитокінів може стати причиною хронічного нейтрофільного запалення дихальних шляхів.

Бронхоскопічні дані

Гнійні виділення та виражені структурні зміни дихальних шляхів є частими бронхоскопічними знахідками в дітей із ЗББ. Так, трахеобронхомаляція була виявлена у 74% дітей із ЗББ, за даними ретроспективного, і у 68% – ​за даними проспективного досліджень. Однак залишається відкритим питання, який із цих станів є первинним.

Терапія

У систематичний огляд було включено 13 досліджень: 1 Кокранівський огляд, 3 плацебо-контрольовані дослідження (ПКД) і 9 описових досліджень, з яких 4 проспективні та 5 ретроспективних.

Якість і дизайн цих досліджень низькі, оскільки для оцінки етіологічного фактора використовувалися змиви з носоглотки, АБ призначалися в меншій дозі або коротким курсом, у дослідженні брали участь також діти зі свідомо більш тяжкою патологією дихальної системи.

Жодне з досліджень не проводило довгострокових спостережень для оцінки ймовірності рецидивів, були відсутні порівняльні групи, що вказує на недостатність знань і даних у виборі антибіотика і тривалості лікування.

Достатня ефективність, але висока частка рецидивів на тлі прийому АБ, активних щодо найпоширеніших респіраторних інфекцій, була продемонстрована в цілій низці наглядових досліджень. А відсутність відповіді на 4-тижневу АБТ збільшувало ймовірність виявлення бронхоектазів.

До отримання нових даних автори останніх оглядів рекомендують призначати дітям із хронічним кашлем пероральну АБТ (протягом 2-4 тиж), спрямовану на найбільш поширені респіраторні патогени, асоційовані із ЗББ. Оскільки більшість дітей занадто малі і ще не вміють відкашлювати, щоби надати зразок мокротиння для дослідження, лікування призначається емпірично. Найбільш широко використовуваний антибіотик – ​це амоксицилін-клавуланат. Як альтернатива можуть бути застосовані пероральні цефалоспорини 2-го або 3-го покоління, триметоприм-сульфаметоксазол або макроліди в дітей з алергією на пеніциліни.

Невдачі лікування

Причин хронічного кашлю в дітей безліч, і ЗББ лише одна з них, тому в разі неефективності пероральної АБТ важливо продовжити діагностичний пошук і в першу чергу підозрювати бронхоектазію або хронічне гнійне захворювання легень. Внутрішньовенна АБТ буде корисною в пацієнтів з ендобронхіальною інфекцією навіть за відсутності КТ-ознак бронхоектазів, оскільки раннє лікування з метою розриву порочного кола інфекції, запалення і порушення мукоциліарного кліренсу може запобігти розвитку бронхоектазів у майбутньому.

Рецидивуючий хронічний вологий кашель після успішного лікування АБ

Для того щоби виявити ризик рецидивів і їх частоту, необхідний тривалий період спостереження. Сучасні дані обмежені трьома ретроспективними дослідженнями, результати яких представили недостатньо доказів про роль профілактичного призначення АБ, ризики антибіотикорезистентності після лікування й питання тактики ведення рецидивів.

У першому дослідженні повідомлялося, що 13% дітей із ЗББ потребували ≥6 курсів АБ або постійний їх профілактичний прийом щонайменше одну зиму для контролю захворювання, а ще 5% вимагали періодичних курсів АБ і перебували під активним наглядом. Але варто зазначити, що в цьому дослідженні використовувалися інші критерії ЗББ, а участь у ньому брали також діти з бронхоектазами. У другому дослідженні, яке також використовувало інші критерії діагностики ЗББ, тільки 25% пацієнтів залишалися здоровими протягом 2-річного періоду після успішного 6-8-тижневого курсу АБТ (повне зникнення симптомів до 14-го дня терапії). У третьому дослідженні частота рецидивів ЗББ склала 70%, хоча всі учасники (61 особа), крім одного, мали позитивну відповідь на АБТ.

Необхідно зазначити, що були відсутні систематичний підхід до призначення профілактичного прийому АБ при рецидивах, дані про вибір препаратів, кількість повторних курсів і результати лікування. Мікробіологічні звіти неповні, дані щодо антибіотикорезистентності не представлені. Отже, наявні серйозні прогалини в тактиці ведення таких пацієнтів.

Лише в одному опублікованому довгостроковому проспективному дослідженні було виявлено кореляцію між частими рецидивами ЗББ (понад 3 на рік) та інфекцією нижніх дихальних шляхів (Haemophilus influenzae) і виявленням бронхоектазів протягом 2-річного періоду спостережень. Тому часті рецидиви ЗББ потребують розширення діагностичного пошуку.

Залишається незрозумілим, як впливає тривалість симптомів до лікування на його ефективність, оскільки визначення ЗББ включає наявність хронічного кашлю понад 4 тиж на момент звернення по медичну допомогу, не конкретизуючи, наскільки більше, а це можуть бути місяці або роки. Ймовірно, ризик рецидиву буде залежати від факторів, які важко оцінити (склад мікробіоти, стан дихального тракту і/або легкий імунодефіцит). Крім цього, невідомо, чи є ефективною 2-4-тижнева пероральна АБТ і як вона впливає на ризик розвитку рецидивів, оскільки ця тактика була розроблена як частина діагностичного, а не лікувального процесу. Немає чітких вказівок щодо тривалості такої терапії, тому частина лікарів скасують її при досягненні ремісії, а інші продовжать лікування ще протягом тривалого часу. Підставою до такої тривалої терапії є гіпотеза про захист дихальних шляхів від основних респіраторних патогенів, який дає час на відновлення цілісності і власних захисних механізмів. Однак така тактика поки не знайшла наукових і клінічних обґрунтувань. Крім цього, тривала АБТ руйнує власну мікробіоту, сприяючи адаптації патогенів у нижніх дихальних шляхах. І незважаючи на те що одноразовий щотижневий прийом азитроміцину вдвічі знижує частоту загострень у дітей із хронічними гнійними захворюваннями легень і бронхоектазів, роль азитроміцину в терапії ЗББ залишається невизначеною, що дуже важливо в умовах проблеми глобальної антибіотикорезистентності.

Таким чином, багато питань залишається без відповідей і потребує подальшого вивчення.


Пріоритети досліджень

  • Багатоцентрові міжнародні популяційні епідеміологічні дослідження для отримання даних про поточну захворюваність та поширеність хронічного кашлю в педіатричній практиці.
  • Проспективні довгострокові когортні дослідження в дітей із діагностованим ЗББ для вивчення анамнезу і виявлення дітей із наявністю бронхоектазів або ризиком їх розвитку.
  • Розуміння механізмів порушення саногенезу, які лежать в основі ЗББ, у тому числі факторів сприйнятливості організму господаря і того, чи впливають рецидиви на прогресування захворювання і склад мікробіоти дихальних шляхів. Це буде мати вирішальне значення для виявлення сприйнятливих дітей і немовлят, а також розробки нових методів лікування й профілактики.
  • Розширення діагностичного алгоритму для хворих з ізольованим хронічним вологим кашлем, щоб розділити дітей із наявністю основного захворювання і тих, у кого АБТ виявилася ефективною.
  • Проведення багатоцентрового ПКД у дітей із хронічним вологим кашлем для визначення класу АБ, дози й тривалості курсу з метою оптимізації лікування й зниження ймовірності рецидивів, зводячи до мінімуму антибіотикорезистентність.
  • Проведення багатоцентрового ПКД у дітей із рецидивуючим ЗББ (>3 епізодів) з метою визначення ефективності пролонгованого прийому антибіотику в цих пацієнтів і його впливу на віддалені результати. У разі позитивної відповіді слід визначити оптимальну тривалість АБТ та її вплив на мікробіом, а також виявити пацієнтів, які отримають максимальну користь від такої тактики.

У висновку зазначимо, що сьогодні поки невідомо, чому в одних дітей ЗББ розвивається, а в інших – ​ні. Хоча деякі фактори ризику виявлено, досі не встановлена причина рецидивів і те, чи знижується їх ризик на тлі пролонгованої АБТ.

Ahmad Kantar, Anne B. Chang, Mike D. Shields, Julie M. Marchant, Keith Grimwood, Jonathan Grigg, Kostas N. Priftis, Renato Cutrera, Fabio Midulla, Paul L.P. Brand, Mark L. Everard. ERS statement on protracted bacterial bronchitis in children // European Respiratory Journal 2017 50: 1602139.

Адаптований переклад з англ. Ірини Чумак

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (48), 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

17.02.2020 Пульмонологія та оториноларингологія Результаты рандомизированного контролируемого исследования эффективности сочетанного применения ирригации солевым раствором и фитопрепарата Синупрет® сироп в лечении острого вирусного риносинусита у детей в возрасте от 6 до 11 лет

Острый риносинусит (ОРС) – это самое частое инфекционное заболевание; помимо дискомфорта и снижения качества жизни пациента, оно имеет большое социальное и экономическое значение [1]. Понятие «риносинусит» введено в последние годы, поскольку было доказано, что воспалительный процесс развивается одновременно в полости носа и околоносовых пазухах....

14.02.2020 Кардіологія Пульмонологія та оториноларингологія Лікування артеріальної гіпертензії у хворих на бронхіальну астму

У світі понад 300 млн людей хворіють на бронхіальну астму (БА), близько 250 тис. щороку вмирають, а витрати, пов’язані з астмою, становлять 80 млрд доларів на рік. Артеріальна гіпертензія (АГ) – ​найпоширеніший у світі модифікований фактор ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) і смерті. ...

21.01.2020 Пульмонологія та оториноларингологія Левофлоксацин у терапії загострення хронічного обструктивного захворювання легень

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) – ​дуже поширена хвороба, яка характеризується стійкими респіраторними симптомами та обмеженням прохідності дихальних шляхів (ДШ) через патологічні зміни в них та/або альвеолах, спричинені впливом шкідливих часток і газів (Глобальна стратегія з діагностики, ведення та запобігання ХОЗЛ, GOLD). ...

21.01.2020 Пульмонологія та оториноларингологія Современные аспекты применения ОМ‑85* для лечения и профилактики респираторных инфекций

Слизистые оболочки организма, в частности дыхательных путей (ДП) и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), служат основными входными воротами для множества вирусных и бактериальных патогенов. Именно для защиты слизистых вследствие эволюции развились многочисленные физические, биохимические и иммунологические барьеры. ...