Аллергия на пенициллин

В 1928 г. сэр Александр Флеминг обнаружил, что активный компонент плесневого гриба пенициллина обладает способностью убивать бактерии в чашке Петри. Он назвал это вещество пенициллином. В 1945 г. А. Флемингу, Х.У. Флори и Э.Б. Чейну была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «За открытие пенициллина и его лечебный эффект при различной инфекционной патологии».

С начала 1950-х гг. пенициллин спас миллионы жизней, включая детей, беременных, больных сепсисом, менингитом, эндокардитом и другими жизнеугрожающими инфекционными заболеваниями. Пенициллин G остается единственным рекомендуемым методом профилактики трансмиссивной передачи сифилиса от матери к ребенку.

Первый случай анафилаксии, связанный с пенициллином, зарегистрирован в 1945 г.; в докладе Всемирной организации здравоохранения (1968) указано, что уровень смертности от анафилаксии составил 0,002%. Данные, свидетельствующие о возрастании частоты аллергических реакций на протяжении последних 60 лет, отсутствуют, однако имеются убедительные доказательства снижения сенсибилизации к пенициллину с течением времени. Анафилаксия, вызванная воздействием пенициллина, развивается при оральном, подкожном и внутривенном введении препарата. По данным национального американского исследования (1957), в котором приняли участие 827 больниц, в течение первых 10 лет клинического применения пенициллина зафиксировано 1000 пенициллин-ассоциированных смертей. Обзор клинических случаев (n=151), описывающих пенициллин-ассоциированные летальные исходы, отчеты о которых были опубликованы в медицинской литературе на протяжении 1951-1965 гг., продемонстрировал отсутствие гендерных отличий; возраст >50% погибших составил 25-65 лет, 44% имели инфекционные заболевания дыхательных путей, 28% – ранее диагностированную аллергию или бронхиальную астму, 69% ранее принимали пенициллин, у 36% их них развивались аллергические реакции на другие лекарственные средства. Средний интервал между приемом пенициллина и появлением симптомов составлял менее 15 мин в 85% случаях, большинство пациентов умерли в течение 1 ч после приема препарата.

Современная эпидемиология и географическая релевантность

Согласно медицинской документации, пенициллин является наиболее распространенным препаратом, вызывающим лекарственную аллергию; распространенность аллергии на пенициллин (АП) варьирует в пределах 6-25% в зависимости от географического региона и популяции больных. Доброкачественные кожные реакции, такие как крапивница и отсроченная макулопапулезная экзантема, являются самыми частыми. В 2007 г. в США зафиксировано 1,4% новых случаев АП у женщин и 1,1% у мужчин, согласно данным исследования, в котором анализировались данные электронных медицинских карт пациентов, получавших медицинскую помощь в больнице Kaiser Permanente (n=411 534). В исследовании (1966) встречаемость аллергических реакций составила 7,8%, при этом 22% подтвержденных случаев сопровождались положительными результатами кожных тестов; однако результаты одного одноцентрового американского исследования зафиксировали снижение доли положительных результатов кожных тестов на пенициллин с 15% в 1995 г. до 3% в 2007 г. и до 0,8% в 2013 г.

Пенициллины являются самой распространенной причиной лекарственно-индуцированных фатальных и нефатальных случаев анафилаксии в США и Великобритании. Минимальный уровень анафилаксии отмечен при применении пероральных пенициллинов; согласно одному сообщению из Великобритании, зафиксирован всего 1 случай фатальной анафилаксии при приеме перорального амоксициллина в течение 35 лет при назначении 100 млн курсов терапии этим препаратом. Аминопенициллины относятся к группе препаратов максимального риска, они вызывают появление отсроченной доброкачественной экзантемы, которая, как правило, развивается при острой вирусной инфекции Эпштейна-Барр. Аминопенициллины считаются наиболее частой причиной острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП). Пенициллины ассоциированы с другими тяжелыми кожными реакциями, такими как медикаментозно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (МИРЭСП), синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом (ССД-ТЭН).

Пенициллин и β-лактамы

В отличие от других β-лактамов пенициллины имеют тиазолидиновое кольцо, а в отличие от цефалоспоринов и карбапенемов они лишены R2 или других дополнительных боковых цепей (рис. 1А). Боковые цепи пенициллинов и цефалоспоринов І поколения менее сложны, чем боковые цепи цефалоспоринов последних поколений; в первоначальных исследованиях зафиксировано >5% перекрестных реакций между пенициллинами и цефалоспоринами. Вероятным объяснением данного факта является контаминация ранних препаратов цефалоспоринов пенициллинами. В настоящее время не более 2% пациентов с положительными результатами кожных проб с многочисленными внутрикожными реагентами имеют аллергическую реакцию на цефалоспорины, за исключением лиц с аллергией на аминопенициллины, но не на бензилпенициллин, пенициллин VK, другие пенициллины. Такая селективная аллергия на аминопенициллины нечасто регистрируется в США, но, вероятно, имеет место в 1/3 случаев АП в Южной Европе, где 25-25% больных с селективной аллергией на аминопенициллин имеют перекрестную аллергию на аминоцефалоспорины. У 99% пациентов с отягощенным анамнезом в отношении АП кожные тесты и провокационная проба с карбапенемом ассоциируются с сопоставимым профилем побочных эффектов. По всей видимости, отсутствуют иммунологические или клинические перекрестные реакции между пенициллинами и монобактамом азтреонамом; однако зафиксированы реакции при приеме азтреонама у больных с аллергией на цефтазидим, что, вероятно, обусловлено наличием общей боковой цепи R1.

Рис. 1. Структура пенициллина и β-лактамов, главного и малых детерминантов пенициллина

Панель А демонстрирует, что пенициллин и β-лактамы имеют в структуре сходное β-лактамное кольцо (розовый цвет), отличаясь при этом соседними кольцами и боковыми цепями R-группы: цепью R1 (в положении C7 β-лактамного кольца) и R2 (в положении C3 β-лактамного кольца). Пенициллины из группы β-лактамов имеют только одну R1 группу. Боковая цепь R1, общая для некоторых пенициллинов и цефалоспоринов, является основной причиной перекрестной аллергии. Клавулановая кислота, β-лактам, также является ингибитором β-лактамазы; во многих странах она комбинируется с амоксициллином для расширения спектра действия последнего. Клавулановая кислота способна провоцировать селективные IgE-опосредованные реакции. Панель В демонстрирует, что препараты пенициллинового ряда спонтанно расщепляются, образуя главный аллергенный детерминант (пенициллоил) и несколько малых аллергенных эпитопов, наиболее важными из которых являются исходный пенициллин, пенициллоат и пениллоат.

Механизмы аллергии на пенициллин

Пенициллины представляют собой небольшие молекулы; установлено, что они ковалентно связываются с белками в плазме крови, образуя комплексы гаптена с носителем (рис. 1Б). β-Лактамное кольцо связывается с остатками лизина в сывороточных белках, а при соединении с матриксом полилизина образуется главный антигенный детерминант – пенициллоил полилизин (рис. 1Б). Гаптенизация из ковалентной связи с карбоксилом и тиоловыми группами приводит к созданию нескольких малых детерминантов (рис. 1Б). Гаптен-прогаптеновая модель объясняет немедленную, или антитело-опосредованную, гиперчувствительность к пенициллину (реакции Гелла-Кумбса I, II и III типа; рис. 2). В IgE‑опосредованных реакциях дендритные клетки связываются и поглощают пенициллин-связанные белки для презентации наивным CD4+ T‑клеткам (Т‑клетки хелперы типа 0). В присутствии интерлейкина (ИЛ) 4 наивные Т‑клетки превращаются в пенициллин-специфические Т‑хелперы 2 типа (Th2), которые затем продуцируют ИЛ‑4 и ИЛ‑13, индуцирующие дифференцировку B‑клеток в плазматические клетки, секретирующие пенициллин-специфические IgE, связывающиеся, в свою очередь, с Fc-эпсилон рецепторами на поверхности базофилов и тучных клеток. При стимуляции пенициллин, поливалентно перекрестно связанный с Fc-эпсилон рецепторами, связывается с IgE антителами, что индуцирует дегрануляцию тучных клеток и высвобождение растворимых медиаторов воспаления (триптазы, гистамина, простагландинов, лейкотриенов), обусловливающих клиническую манифестацию анафилаксии.

Рис. 2. Клинические проявления и механизмы развития побочных реакций при приеме пенициллинов

Пенициллин ингибирует синтез бактериальных клеток и специфических бактериальных мишеней; он воздействует на микробиом организма-хозяина и может спровоцировать избыточный бактериальный рост (C. difficile-ассоциированный колит, оральный кандидоз). Клинически значимые иммуноопосредованные реакции, ассоциированные с пенициллинами, являются, как правило, антитело- или Т-клеточно-опосредованными. Пенициллины представляют собой гаптены, ковалентно связывающиеся с лизином в сывороточных белках и белках клеточной стенки. К антитело-опосредованным реакциям на пенициллин относят немедленные, IgE-опосредованные реакции (Гелла-Кумбса I типа), для возникновения которых необходимы предварительное воздействие и сенсибилизация. Пенициллин-специфические IgE связываются с высокоаффинными IgE-рецепторами тучных клеток, перекрестно связанными с пенициллином, приводя к активации тучных клеток, высвобождению медиаторов (триптазы и гистамина), появлению клинических симптомов (крапивницы, бронхоспазма, гипотензии, анафилаксии). В реакциях II типа антитела / иммунные комплексы нацелены на структуры клеточных мембран эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов, что приводит к деструкции клеток / секвестрации и развитию гемолитической анемии / тромбоцитопении. При реакциях III типа антитела, образующиеся в течение 4-10 дней, реагируют с белком, переносящим пенициллин, формируя растворимые иммунные комплексы. Активация комплемента и осаждение его в малых сосудах обусловливают стимуляцию нейтрофилов через Fc-IgG рецептор, что способствует высвобождению протеолитических ферментов, повреждению тканей, местному сосудистому воспалению (васкулит мелких сосудов, сывороточная болезнь). Т-клеточно-опосредованные реакции развиваются спустя >6 ч после введения пенициллина или во время курса терапии, предусматривающего введение нескольких доз. Антиген-презентирующие клетки связываются с пептидами лекарственного средства и представляют их антиген-связывающему углублению на HLA для распознавания Т-клеточными рецепторами (TCR) CD4+ или CD8+ Т-клеток, что приводит к активации Т-клеток и высвобождению цитокинов, хемокинов. МИРЭСП, как правило, развивается спустя 2-8 нед после введения пенициллина и ассоциирована с лихорадкой, лимфаденопатией, эозинофилией, атипичным лимфоцитозом, инфильтрацией кожи и внутренних органов (печени, почек, легких, сердца) CD4+ и CD8+ Т-клетками и эозинофилами. Вовлечение одного органа, например лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП) и острый интерстициальный нефрит (ОИН), ассоциировано с приемом пенициллинов. ССД-ТЭН представляет собой тяжелое, чрезвычайно болезненное появление пузырей спустя 4-28 дней после приема препарата; заболевание является CD8+ T-клеточно-зависимым. ОГЭП развивается в течение 24-72 ч после приема аминопенициллинов, сопровождается лихорадкой, нейтрофильным лейкоцитозом, стерильными пустулами с локализацией последних на сгибательных поверхностях. Примечание. GM-CSF – гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор, MHC-II – главный комплекс гистосовместимости II класса.

Отсроченные реакции (рис. 2) часто объясняются моделями, предусматривающими нековалентное связывание, например моделью фармакологического взаимодействия/изменения специфичности пептида HLA. Общие фенотипы АП включают в себя реакции, развивающиеся в течение 1-6 ч после воздействия (крапивница, анафилаксия), и реакции, возникающие позже 6 ч от момента приема одной/нескольких доз препарата (макулопапулезная экзантема). К отсроченным Т‑клеточным опосредованным реакциям с системными проявлениями относят тяжелые кожные реакции: ОГЭП, МИРЭСП, ССД-ТЭН (рис. 2).

Диагноз IgE‑опосредованной АП

Спустя много лет широкого клинического применения антибиотиков пенициллинового ряда идентифицированы антигенные детерминанты пенициллина для определения популяции пациентов высокого риска развития аллергических реакций и анафилаксии. Первоначально в качестве диагностического средства использовался главный детерминант (пенициллоил полилизин), являющийся пенициллоилом, связанным с лизином для стабилизации; использование смеси малых детерминантов с этой целью началось в начале 1960-х гг. (рис. 1Б). В проспективном исследовании (1971) анализировали применение пенициллиновых кожных проб с пенициллоилом полизином и смесью малых детерминантов у непроизвольно отобранных стационарных больных, имевших показания для приема пенициллина. Идентифицировано 54 пациента с отягощенным анамнезом на гиперчувствительность к пенициллину, но с отрицательными кожными пробами; всем больным проводилась терапия пенициллином. Впоследствии только у 1 пациента развилась аллергическая реакция (крапивница и артралгии в течение 24 после введения препарата). На основании результатов этого и других исследований положительное прогностическое значение кожных проб с пенициллином с вышеуказанными реагентами составляет 50-75%, отрицательное прогностическое значение превышает 93%.

Пенициллиновые кожные пробы для IgE‑опосредованных реакций

Медикаментозная провокация с пенициллином считается эталонным тестом для оценки толерантности. Провокации могут проводиться посредством увеличения дозы препарата с течением времени (например, 1/10 дозы каждые 30 мин, через 1 ч – полная доза) или введением одной полной дозы с последующим наблюдением в течение 1 ч. В большинстве недавно опубликованных исследований, изучавших пенициллиновые кожные пробы, анализировали их отрицательное прогностическое значение. В настоящее время отрицательное прогностическое значение полного набора главного и малых детерминантов оценивается примерно в 98%, частота ложноотрицательных / легких кожных реакций после пенициллиновой провокации составляет 2-3%.

В Европе и Австралии селективная сенсибилизация к аминопенициллинам, клавулановой кислоте у пациентов с отрицательными результатами кожных проб с применением пенициллоила полизина и смеси малых детерминатов регистрируется несколько чаще (здесь все эти реагенты коммерчески доступны), чем в США. Реакции, обусловленные боковыми цепями, менее распространены в США. Однако при использовании панели малых детерминантов амоксициллина можно получить более достоверные результаты обследования пациентов высокого риска (рис. 1Б); набор для полного тестирования в настоящее время исследуется Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA). В отсутствие повсеместной доступности этих реагентов проведение провокационной пробы с амоксициллином после получения отрицательного результата кожной пробы с пенициллоилом полилизином и бензилпенициллином считается приемлемым методом изучения вероятности возникновения IgE‑опосредованной реакции на амоксициллин и другие пенициллины (пациенты с тяжелыми или недавними IgE‑опосредованными реакциями исключаются из тестирования).

Тестирование для обнаружения отсроченной АП

Кожные тесты для выявления отсроченных реакций на пенициллины включают проведение накожной пробы, отсроченной инъекции и внутрикожной пробы (рис. 3).

Рис. 3. Стратегия исключения АП и оценки риска безопасности препарата

Определение риска может облегчить обследование пациентов, в медицинских картах которых есть пометка «АП». Описаны нюансы ведения пациентов с низким (синий), средним (желтый) и высоким (красный) риском. Стратегия исключения АП у пациентов низкого и среднего риска: к пациентам низкого риска относят больных с отягощенным анамнезом по появлению изолированных жалоб после применения пенициллина (тошнота, понос, головная боль), а также больных с отдаленной реакцией / неуточненными анамнестическими данными в отношении АП. К пациентам низкого/среднего риска относят больных с изолированными симптомами (немедленная/отсроченная крапивница, легкая/среднетяжелая отсроченная экзантема). При получении отрицательных результатов кожных проб и пероральной провокационной пробы пометку об АП с медицинской карты можно удалить. Пациентов низкого риска с отрицательными кожными тестами и положительной пероральной провокационной пробой следует стратифицировать на основании результатов пероральной провокационной пробы. Стратегия безопасного приема лекарства у больных высокого риска с немедленными реакциями и множественными симптомами, которые свидетельствуют о тяжелой IgE-опосредованной реакции / анафилаксии (крапивница, ангионевротический отек, гиперемия, обструктивный синдром, гипотензия): к больным высокого риска относят пациентов с задокументированным повышением уровня триптазы и лиц, которым вводили эпинефрин. Если до формального завершения обследования на аллергию возникла необходимость использовать пенициллин или другой β-лактам как препарат выбора, следует провести десенсибилизацию. К отсроченным реакциям высокого риска относят тяжелые кожные реакции (МИРЭСП, ССД-ТЭН, ОГЭП) и реакции со стороны отдельных органов: ЛИПП, ОИН, гематологическую патологию (анемия/тромбоцитопения). В случае тяжелых лекарственно-индуцированных кожных реакций следует избегать применения всех β-лактамов, за исключением азтреонама. При изолированном поражении органов рекомендован персонифицированный подход, поскольку может иметь место селективная реакция на конкретный препарат или класс лекарственных средств (ЛИПП на флуклоксациллин, ОИН на полусинтетический пенициллин).

Пенициллин и его главный, малые антигенные детерминанты проникают в эпидермис (при проведении накожного теста, кожной инъекционной пробы) или дерму (внутрикожный тест) и взаимодействуют ковалентно/нековалентно с белками кожи, формируя антигенные конъюгаты, которые распознаются антиген-презентирующими клетками, представляющими основной комплекс гистосовместимости I или II типа. Впоследствии это приводит к пролиферации CD4+ Т‑клеток и/или CD8+ T-клеток, способствуя локальному высвобождению цитокинов и развитию воспалительной реакции.

В рамках проспективного 3-летнего многоцентрового исследования определяли чувствительность аппликационной кожной пробы в идентификации дефекта, вызвавшего тяжелые кожные лекарственно-индуцированные реакции; установлено, что чувствительность отсроченного внутрикожного теста может превосходить таковую аппликационной кожной пробы, особенно для макулопапулярной экзантемы, МИРЭСП, ОГЭП. Аппликационный тест имеет малую чувствительность для ССД-ТЭН (<40%), а отсроченное внутрикожное тестирование не рекомендовано в связи с наличием сообщений о развитии первоначальных аллергических реакций.

Изучение in vitro отсроченных реакций доступно только в научно-исследовательских или специализированных центрах, их чувствительность и специфичность зависят от использованного медикамента и выбранного теста. Данные исследования проводят, воздействуя исследуемым препаратом на лимфоциты пациента. К таким исследованиям относят тест трансформации лимфоцитов (в ходе которого измеряют пролиферацию Т‑клеток пациента в течение 5-7 дней), иммуносорбентный тест с иммобилизированными ферментами (ELISPOT; выявляют антиген-специфичные, цитокин-продуцирующие клетки после 24 ч инкубации с полиморфноядерными кровяными клетками). Оба теста проводятся в присутствии исследуемого препарата.

Оптимальная клиническая тактика для нивелирования АП

Различные методы использовались для преодоления АП как у стационарных, так и у амбулаторных больных (рис. 3). Они проводились с участием клинических фармацевтов, прошедших специальное обучение, и пациентов с отягощенным анамнезом в отношении АП и высокой вероятностью назначения антибиотиков, а также с применением специфических алгоритмов для обнаружения АП, пенициллиновых кожных тестов, телемедицинских консультаций (в связи с нехваткой аллергологов). Систематический обзор стационарного определения АП, в том числе в условиях отделений интенсивной терапии, подтвердил безопасность и эффективность данного подхода в преодолении АП; в 95% случаев получены отрицательные результаты кожных проб. Относительно недавно разработаны руководства для практикующих врачей (не аллергологов) по использованию антибиотиков у пациентов, в медицинских картах которых имеется пометка «АП». Эти рекомендации предусматривают оценку риска на основании данных клинического анамнеза, времени и фенотипа реакции, ассоциированных заболеваний.

Снятие маркировки «АП» проводится по результатам перорального/внутривенного введения тестовых доз, провокаций у пациентов низкого риска и по результатам кожных тестов у больных высокого риска. В когортном исследовании, сравнивавшем пенициллиновые кожные тесты, компьютеризованное ведение с обычной тактикой, показано, что использование обоих указанных подходов сопровождалось более частым применением цефалоспоринов III и IV поколения. Такие способы преодоления АП способствуют рационализации антибактериальной терапии, но не приводят к систематическому удалению пометки «АП».

Обследование на АП в амбулаторных клиниках и использование предупредительных пометок в электронных медицинских записях облегчают предоперационную оценку АП. Проведение провокации амоксициллином без предварительного выполнения пенициллиновых кожных тестов ассоциировалось с низкой заболеваемостью в когорте морских пехотинцев с отягощенным анамнезом по селективной АП, а также у детей с анамнестически низким риском АП. Необходимо проведение более масштабных исследований для оценки безопасности этого подхода в других популяциях.

Десенсибилизация к пенициллину

Пациенты с IgE‑зависимой АП (в том числе с анафилаксией), нуждающиеся в приеме пенициллина как препарата первой линии терапии, являются кандидатами для проведения быстрой десенсибилизации (рис. 3, табл.).

Первая десенсибилизация к пенициллину (приписываемая О’Доновану и осуществленная во время Второй мировой войны) проведена посредством добавления возрастающего количества перорального пенициллина в молоко до достижения целевой дозы без возникновения побочных эффектов у солдата, ранее имевшего анафилактическую реакцию на внутримышечное введение пенициллина. С тех пор внутримышечную, внутривенную и пероральную десенсибилизацию успешно проводили многим пациентам. Механизмы быстрой десенсибилизации изучались в экспериментальных исследованиях (в линиях клеток, у лабораторных животных), что привело к разработке клинических протоколов. В 2009 г. Legere и соавт. успешно десенсибилизировали 15 пациентов с муковисцидозом с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду <1 л, включая пациента, перенесшего десенсибилизацию во время трансплантации легких, используя стандартный 12-ступенчатый 3-болюсный протокол, согласно которому концентрация вещества в каждом болюсе возрастает в 10 раз, а дозы удваиваются каждые 15 мин до достижения целевой дозы на протяжении 6 ч. Этот и другие протоколы использовались для внутривенной и пероральной десенсибилизации (табл.) со 100% успехом, позволяющим ввести целевую и поддерживающие дозы препарата. Десенсибилизация имеет временный эффект, который длится как минимум 2 интервала для введения лекарств, после чего необходимо снова проводить десенсибилизацию. Эмпирическая десенсибилизация при отсутствии положительных кожных тестов не дает ответа на вопрос, действительно ли у пациента имеет место АП, поэтому необходимо дальнейшее обследование для выявления АП, которое рекомендуется провести по окончании курса лечения пенициллином.

Выводы

Распространенность как IgE‑опосредованных, так и не-IgE‑опосредованных реакций не возросла на протяжении последних 50 лет, а маркировка «АП» имеет серьезные последствия как для пациента, так и для общественного здравоохранения. Несмотря на то что многие пациенты имеют пометку «АП» в медицинских картах, более 95% из них могут безопасно принимать пенициллин при условии проведения надлежащего и безопасного обследования. АП сохраняется с течением времени; использование чувствительных и специфических методик для выявления пациентов с истинной АП должно стать приоритетом для органов здравоохранения, который может быть реализован посредством специальных десенсибилизирующих алгоритмов и программ. Со временем можно ожидать, что удаление маркировки у пациентов, не имеющих больше АП, позволит контролировать использование альтернативных дорогостоящих антибиотиков и уменьшить ассоциированную заболеваемость, смертность, снизить рост микроорганизмов, резистентных к пенициллину и β-лактамам. Защита пациентов, действительно имеющих АП, при помощи точной диагностики, правильной маркировки и, при необходимости, десенсибилизации должна стать следующим шагом на пути к повышению безопасности персонифицированной медицины и качества медицинской помощи. Тщательно анализируя данные анамнеза и определяя степень риска с целью выявления больных без IgE‑опосредованной аллергии, пациентов низкого риска, лица, оказывающие медицинские услуги, могут сыграть ключевую роль в смягчении последствий огромного индивидуального и общественного бремени, ассоциированного с АП.

Статья печатается в сокращении.

Castells M., Khan D. A., Phillips E. J. Penicillin Allergy. N Engl J Med 2019;381:2338-51.

Перевела с англ. Татьяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (470), січень 2020 р.