Нітрендипін – ​препарат для ефективної антигіпертензивної терапії та профілактики когнітивних розладів

26.02.2020

Стаття у форматі PDF

Артеріальна гіпертензія (АГ) – ​стійке зростання артеріального тиску (АТ) понад 140/90 мм рт. ст., – є нині одним із найпоширеніших хронічних захворювань, що значною мірою підвищує ризик розвитку атеросклеротичних серцево-судинних (СС) ускладнень, порушень мозкового кровообігу, хронічної церебральної ішемії, дисциркуляторної енцефалопатії та судинних катастроф. Також важливим медико-соціальним явищем у всьому світі стала деменція, яка негативно впливає на суспільство, оскільки домінує серед причин інвалідизації осіб літнього віку. Перспективним напрямом зниження частоти й тяжкості деменції може бути саме профілактичний підхід до подолання проблеми, який полягає у застосуванні антигіпертензивних препаратів, що додатково чинять церебропротективну дію.

Зростання АТ небезпечне ускладненнями – ​ураженнями органів-мішеней (головного мозку, серця, судин тощо), що починають розвиватися вже за АГ 2-го ступеня (підвищення АТ до 160‑179 та/чи 100‑109 мм рт. ст.). АГ може бути причиною гострих судинних катастроф, а за неадекватного контролю призводити до хронічної церебральної ішемії або дисциркуляторної енцефалопатії, що супроводжується підвищенням ризику інсульту, когнітивних порушень і деменції (White et al., 2000).

Медичні, соціальні та економічні аспекти деменції зумовлені масштабом цієї проблеми. Постаріння населення та зростання тривалості життя супроводжуються збільшенням частоти когнітивних порушень. У 2000 р. кількість пацієнтів із деменцією у світі становила приблизно 25 млн осіб (це 6,1% популяції людей віком від 65 років і 0,5% усього населення). За прогнозами, до 2030 р. кількість літніх осіб із деменцією зросте до 63 млн а до 2050 р. становитиме 114 млн (Wimo et al., 2003).

На жаль, ані в політиці охорони здоров’я, ані в галузі медичної освіти діагностиці деменції не приділяють належної уваги. Чи не найбільшою проблемою видається недостатнє діагностування цієї патології на первинній ланці медичної допомоги. Згідно з метааналізом A.J. Mitchell et al. (2011), лікарі загальної практики здатні розпізнати 74% випадків розвиненої деменції та лише 40% легких когнітивних розладів на початку її появи (Wimo et al., 2003). Оскільки можливості лікування цієї хвороби обмежені, ключовими факторами зниження частоти госпіталізацій та інвалідності мають бути профілактика, ранні виявлення та початок терапії (Novotny et al., 2018).

Зв’язок між АГ та порушенням когнітивної функції

Підвищений АТ пов’язаний із порушеннями пам’яті й уваги, сповільненням обробки інформації та сприйняття, зниженням абстрактного мислення. Результати досліджень, проведених у 90-х рр. минулого та на початку теперішнього сторіччя, показали, що АГ асоційована з погіршенням когнітивної функції, а зниження АТ – ​як систолічного (САТ), так і діастолічного (ДАТ), на 10 мм рт. ст. зменшує ризик перетворення незначного когнітивного дефекту на деменцію (Hanon, 2010; Sierra et al., 2012). Відповідно до однієї з гіпотез, послабення когнітивної функції зумовлене ураженням мікроциркуляторних судин, спричиненим підвищенням АТ (Dickstein et al., 2010).

Іншим значущим фактором ризику, що впливає на пошкодження кровоносних судин, є хронічна переривчаста гіпоксія внаслідок апное сну. Вона призводить до підвищення АТ, ендотеліальної дисфункції мозку та пригнічує збільшення притоку крові до мозку. Це, своєю чергою, призводить до нестачі енергетичних субстратів для активної мозкової тканини (Durgan, Bryan, 2012).

Ще один можливий механізм пов’язаний із кальцієвими каналами та потраплянням кальцію в нервові клітини. Його накопичення в нейронах збільшується з віком і може бути пусковим механізмом дегенеративних процесів у нервовій тканині. Крім того, є дані, що при деменції, спричиненій хворобою Альцгеймера (ХА), АГ може викликати накопичення та агрегацію β-амілоїдного пептиду (βА) в мозку, що призводить до амілоїдної ангіопатії та дисфункції гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ) (Rodrigue et al., 2013; Lever, Brennan, 1993).

Важливість контролю АТ для профілактики деменції

Вивченню зв’язку між АГ та деменцією була присвячена низка багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) із групою плацебо. У РКД HYVET-COG, яке включало 3366 хворих після 80 років, лікування індапамідом сприяло зниженню захворюваності на деменцію, проте ця тенденція не була статистично значущою (Peters et al., 2008).

Також у РКД MRC із залученням 4396 пацієнтів віком 65‑74 років комбінована терапія діуретиками та β-блокаторами сприяла незначущому зменшенню частоти деменції та порушень когнітивної функції. Проте за результатом лікування мало місце зниження АТ порівняно із групою плацебо на 10,6/5,5 мм рт. ст. (Lever, Brennan, 1993). РКД SCOPE за участю 4644 пацієнтів віком 70‑89 років було присвячене вивченню можливого профілактичного впливу терапії кандесартаном (+ гідрохлоротіазид) на когнітивне функціонування. Незважаючи на зниження АТ, кандесартан не мав ефекту на пізнавальну функцію порівняно із плацебо (Lithell et al., 2003). На додачу, позитивні результати були отримані у РКД PROGRESS, що включало 6 тис. учасників. За отриманими даними, терапія периндоприлом у поєднанні з індапамідом у пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою в анамнезі знижувала ризик деменції на 34% (Neal, MacMahon, 1996).

Найзначніший антигіпертензивний ефект у профілактиці деменції показали результати дослідження SYST-EUR за участю 4695 пацієнтів з ізольованою систолічною АГ віком від 60 років (Forette et al., 2002). 


Застосування блокатора кальцієвих каналів (БКК) нітрендипіну дозволило знизити частоту випадків деменції на 55% (рисунок).


Пацієнти були рандомізовані у групи лікування нітрендипіном по 10‑40 мг/добу (в середньому 28±12 мг/добу) або плацебо. Для досягнення цільового АТ (САТ <150 мм рт. ст.) в обох групах за потреби додавали еналаприл (5‑20 мг/добу) або гідрохлортіазид (12,5‑25 мг/добу). Як наслідок, комбіновану терапію отримували близько 43% хворих. Через два роки спостереження було відзначене достовірне зниження відносного ризику фатального і нефатального інсульту (на 42%) та всіх СС-ускладнень (на 31%). Середнє зниження АТ у групі активного лікування становило -23 мм рт. ст. для САТ і -7 мм рт. ст. для ДАТ; у групі плацебо: -7 і -2 мм рт. ст. відповідно.

Дослідження припинили достроково у зв’язку з явними перевагами терапії нітрендипіном (± еналаприл). Одним з аспектів SYST-EUR, що викликав найбільший інтерес, стала можливість запобігання розвитку деменції.

Ефект нітрендипіну щодо запобігання деменції та судинним катастрофам

Які можливі пояснення позитивних та профілактичних ефектів нітрендипіну в терапії деменції? Препарат належить до дигідропіридинових БКК, що є препаратами першого ряду для лікування АГ. Нітрендипін проникає через ГЕБ і блокує неконтрольований приплив кальцію в нейрони. Він переважно зв’язується з ділянками мозку, ураженими деменцією при ХА. Відомо, що βА, який накопичується у тканинах мозку літніх людей з деменцією при ХА, збільшує внутрішньонейронну концентрацію кальцію і може сенсибілізувати мозок до нейротоксину. Іншу не менш важливу роль, безумовно, відіграє здатність препарату до системного зниження АТ. Тож у вищезазначеному контексті дія нітрендипіну є надзвичайно сприятливою (Bachmeier et al., 2011; Paris et al., 2011).

Зростає кількість даних на користь того, що розчинна форма β (βA) відіграє вирішальну роль у патогенезі ХА. C. Bachmeier et al. (2011) вивчали вплив лікування дигідропіридиновими БКК на кліренс βA у мозку. Як показали результати, порядок ранжування цих сполук за зменшенням ефективності був таким: нітрендипін > нікардипін = цильнидипін = лерканідипін > німодипін > азенідипін = нільвадипін. На моделі ГЕБ in vitro був оцінений вплив БКК на трансцитоз βA людини. Нітрендипін показав найбільший ефект, сприяючи посиленню базолатерально-апікального трансцитозу міченого флуоресцеїном βA на 77% порівняно з контролем.

Такі засоби, як амлодипін, фелодипін, ізрадипін та ніфедипін не впливали на трансцитоз βA через ГЕБ. Тож, окрім впливу дигідропіридинових БКК на продукцію βA, було продемонстровано, що вони також полегшують виведення βA через ГЕБ, причому найефективнішим виявився нітрендипін. Подвійний механізм дії препарату може бути особливо ефективним для зменшення навантаження βA на мозок при ХА і покласти початок розвитку нового підходу до лікування цієї хвороби.

Застосування нітрендипіну для терапії АГ є виправданим завдяки доведеному позитивному впливу препарату на СС-захворюваність і смертність, навіть якщо не брати до уваги його сприятливий вплив на когнітивну функцію (Staessen et al., 2011). Нітрендипін ефективний для зниження ризику інсульту. 


За даними дослідження SYST-EUR, терапія препаратом зумовлювала зниження частоти захворюваності на інсульт на 42%, кінцевих кардіальних подій – ​на 26% і всіх СС-ускладнень – ​на 31%. 


Тобто при лікуванні нітрендипіном 1 тис. пацієнтів за п’ять років можна запобігти розвитку 29 інсультів і 53 СС-подій (Forette et al., 2005).

Завдяки хорошій переносимості та ефективності нітрендипін рекомендований для лікування осіб літнього віку з АГ та ізольованою систолічною АГ, пацієнтів зі стенозом сонних артерій, високим ризиком інсульту. Нітрендипін показаний при АГ та супутніх цереброваскулярних патологіях як засіб ефективної профілактики деменції різного ґенезу.

Висновки


Таким чином, нітрендипін є ефективним і безпечним антигіпертензивним засобом у монотерапії та в комбінації, що сприяє зниженню частоти СС-подій на основі даних доказової медицини. 


Застосування нітрендипіну показане не лише літнім пацієнтам із СС-подіями в анамнезі, але й особам продуктивного віку з метою профілактики розвитку когнітивних розладів. У дослідженні SYST-EUR було виявлено здатність нітрендипіну знижувати ризик деменції на 55%. Окрім того, показано потенційну здатність препарату запобігати накопиченню βA у клітинах мозку, за якою він перевершує інші БКК.

Підготувала Наталія Купко

Спецвипуск «Інсульт». Додаток до № 1 (52), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

29.05.2020 Неврологія Прегабалін для лікування невропатичного болю у дорослих пацієнтів

Лікування невропатичного болю (НБ) лишається серйозною проблемою, з якою стикаються лікарі при веденні пацієнтів із широким спектром захворювань. Відсутність чи неефективність терапії НБ може чинити значущий негативний вплив на фізичний та психологічний добробут хворих, зокрема, спричинити розвиток різних ускладнень. Фармакологічне лікування є основним методом для зменшення виразності НБ. D. Wang et al. виконали систематичний огляд рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), метою якого було оцінювання ефективності, безпеки та переносимості застосування прегабаліну при НБ. ...

28.05.2020 Неврологія Порівняння ефективності та профілю безпеки комплексу піроксикаму з β-циклодекстрином, піроксикаму й інших НПЗП щодо гастроінтестинальних порушень

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – ​група ліків, що забезпечують ефективний знеболювальний та протизапальний ефекти. Проте їхнє використання пов’язане з широким спектром побічних реакцій, найпоширеніші з яких – ​із боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Ризик серцево-судинних (СС) подій також зростає, що ще більше ускладнює завдання лікарів при виборі протизапальної терапії. Профілактичні стратегії вкрай важливі, особливо у пацієнтів похилого віку, що входять до групи підвищеного ризику розвитку несприятливих ефектів. ...

28.05.2020 Кардіологія Комбінована антигіпертензивна терапія: підходи до вибору

В Україні зареєстровано понад 12 млн хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) і щороку їх кількість зростає (навіть серед дітей). До 2025 року у світі прогнозується збільшення цього показника до 1,5 млрд, а до групи ризику належатиме 90% населення розвинених країн....

28.05.2020 Кардіологія Пандемия COVID-19 и визуализация сердца

Пандемия коронавирусной болезни – 2019 (COVID-19) создала новые и непредсказуемые проблемы для современной медицины и систем здравоохранения большинства стран. Согласно предварительным отчетам, пожилой возраст, предшествующие сердечно‑сосудистые заболевания, сахарный диабет и артериальная гипертензия являются факторами повышения риска смерти....